Kolesterol | ||
---|---|---|
IUPAC navn | ||
10R,13R- dimetyl - 17R- (6-metyleptan- 2R - yl ) -2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17 -dodekahydro- 1H -cyclopenta [a] phenanthren-3 S -olo | ||
Alternative navn | ||
(3β)-kolest-5-en-3-ol (3β)-hydroksykolest-5-en (3β)-hydroksy-5-kolesten | ||
Generelle funksjoner | ||
Molekylær eller rå formel | C27H46O _ _ _ _ | |
Molekylmasse ( u ) | 386,65 g/mol | |
Utseende | solid hvit | |
CAS-nummer | ||
EINECS-nummer | 200-353-2 | |
PubChem | 5997 | |
DrugBank | DB04540 | |
SMIL | CC(C)CCCC(C)C1CCC2C1(CCC3C2CC=C4C3(CCC(C4)O)C)C | |
Fysisk-kjemiske egenskaper | ||
Tetthet (g/cm 3 , i cs ) | 1.052 | |
Løselighet i vann | uløselig [1] | |
Smeltepunkt | 147 °C (420,15 K) | |
Koketemperatur | ~ 360 ° C (~ 633,15 K) med dekomponering | |
Sikkerhetsinformasjon | ||
Flammepunkt | 250 °C (523,15 K) | |
S-setninger | 22-24 / 25 | |
Kolesterol er et organisk molekyl som tilhører klassen lipider [2] og mer spesifikt steroler . Det spiller en spesielt viktig rolle i fysiologien til dyr . Kolesterolmolekylet har en stiv struktur med fire ringer og er en uerstattelig bestanddel av dyrecellemembraner , i tillegg til å være en forløper for steroidhormoner , vitamin D og gallesyrer . I patologi bidrar det til dannelsen av gallestein og ateromer .
Konsentrasjonen av dette stoffet i blodet kalles kolesterol ; siden kolesterol finnes i plasmalipoproteiner i blodet , brukes det mer presist for å referere til totalt plasmakolesterol , LDL -kolesterol, HDL - kolesterol eller ikke-HDL-kolesterol (som inkluderer kolesterol transportert av alle plasmalipoproteiner med unntak av HDL). Kolesterolverdiene kan være normale, lave ( hypokolesterolemi ) eller høye ( hyperkolesterolemi ), sistnevnte tilstander potensielt farlige for menneskers helse . [3]
Høye nivåer av plasmalipoproteiner rike på kolesterol (spesielt LDL) regnes som blant de viktigste kardiovaskulære risikofaktorene og kan forårsake svært alvorlige sykdommer som åreforkalkning , ettersom de samler seg i arteriene og setter i gang en betennelsesreaksjon som fører til dannelse av ateromer . , hvis kjerne er rik på kolesterol. Aterosklerotiske plakk kan forårsake okklusjon av karene og muligens død hvis vitale distrikter ( koronar- og cerebrale arterier ) påvirkes.
Begrepet "kolesterol" stammer fra det gamle greske , χολή (" galle ") og στερεός ("fast", fordi det kan krystalliseres ) kombinert med suffikset olo relatert til alkoholer .
I følge rapporter av Antoine-François de Fourcroy (1789), [4] ble dens tilstedeværelse, i form av skjell, funnet i galleblæresteiner av François Poulletier de La Salle (rundt 1770) [5] og av Benjamin Gottlob Fridericus Conradi ( 1775). [6] [7]
I 1815 kalte Michel Eugène Chevreul dette stoffet "kolesterin". [7] Begrepet "kolesterol" ble i stedet brukt for første gang i 1894, etter at Marcellin Berthelot (1859) hadde oppdaget dets alkoholiske natur .
Julius Vogel isolerte i 1843 kolesterol fra ateromer og i 1910 oppdaget den russiske patologen Nikolaj Aničkov kolesterolets ledende rolle i utviklingen av eksperimentell aterosklerose. [8]
Den lærde Friedrich Reinitzer (1888) definerte den empiriske formelen (C 27 H 46 O) og Adolf Otto Reinhold Windaus (1919) den for struktur , senere korrigert i 1932. [7] I 1975 klargjorde nobelprisvinneren John Cornforth den stereokjemi og konfigurasjon av stereosentre etablert .
Kolesterol er en alifatisk polysyklisk alkohol , bestående av peri-hydro-1,2- cyklopentan - fenantren - kjernen (tetrasyklisk kjerne typisk for steroider ), med en dobbeltbinding i C5 og en isoptyl- sidekjede i C17. Endelsen -olo stammer fra det faktum at hydroksylgruppen -OH er tilstede på C3 i den første ringen av karbonatomer (ring A) . Dens råformel er C 27 H 46 O. Dens dimensjoner er 5,2 × 6,2 × 18,9 Å . [1] 1 mmol kolesterol veier 386,67 mg . De fire ringene som utgjør molekylet er indikert med bokstavene i alfabetet (A, B, C, D), de har alle en stolkonformasjon og en transstereokjemisk konfigurasjon . Hydroksylgruppen i C3, de kantete metylgruppene i C18 og C19 og sidekjeden er i cis -konfigurasjon (β-posisjon).
Kolesterol fremstår som et fast stoff , ikke- brennbart , nesten luktfritt, hvitt i fargen, med en konsistens som ligner på voks , med en krystallinsk struktur . Spesielt finnes det i to krystallinske former: nållignende krystaller og polyedriske krystaller (flak). Praktisk talt uløselig i vann, det er beskjedent løselig i alkohol og svært løselig i organiske løsemidler (for eksempel kloroform og benzen ), i fett og oljer . Maksimal løselighet av kolesterol i vandig løsning er bare 1,8 µg / ml eller 4,7 µmol /100mL.
Kolesterolmolekylet er amfifilt (eller amfipatisk), ettersom det er utstyrt med en hydrofil, polar ende , bestående av hydroksylgruppen , og en voluminøs hydrofob, ikke-polar del, representert av den stive tetrasykliske kjernen og den fleksible sidekjeden. På grunn av sin natur gir kolesterol opphav, i vann, til en micellær løsning ( kritisk micellær konsentrasjon , eller CMC, på 2,5 ÷ 4 10 -8 M ved 25 ° C ) og har en flytende-krystallinsk fase ved 124 ° C smektisk type . [1] [9] [10]
Hydroksylgruppen kan danne estere med fettsyrer som omdannes til forestret kolesterol , mens dobbeltbindingen mellom C5 og C6 tillater addisjonsreaksjoner .
I menneskekroppen er kolesterol tilstede både som ikke-forestret alkohol (også kalt "fritt kolesterol"), og i dette tilfellet er det et amfipatisk molekyl, og som forestret kolesterol, eller som en ester av kolesterol ( kolesterolester ) dannet av reaksjonen av hydroksylgruppen med en karboksylsyre , i hvilket tilfelle den resulterende esteren er et fullstendig apolart molekyl. På grunn av dets uløselighet i vann, sirkulerer kolesterol i blodet bare i forbindelse med plasmalipoproteiner .
Kolesterol er avgjørende for dyrelivet . Det kan representere 5% av virveldyrlipider , mens det er en mindre bestanddel i lipidfraksjonen til planter . [11] Det har blitt påvist i planter, spesielt blant overflatelipider, bare ved relativt lave konsentrasjoner sammenlignet med andre steroler. [12] Kolesterol er tilstede i planter som et mellomprodukt i sekundær metabolisme. [13] Planter kan inneholde strukturelt like lipidstoffer (fytosteriner eller fytosteroler ), som skiller seg fra kolesterol for sidekjedene, spesielt de i C24: campesterol , β-sitosterol , lanosterol , isofukosterol. [14] På grunn av tilstedeværelsen av sidekjeder kan ikke funksjonene til kolesterol i dyreceller erstattes av fytosteroler. [15] [16] Virveldyr er i stand til både å syntetisere kolesterol de novo , og å bruke det som finnes i kosten; tvert imot er virvelløse dyr ikke i stand til endogen syntese, men er i stand til å omdanne fytosteroler til kolesterol gjennom fjerning (de - alkylering ) av C24-kjeden. [17] De viktigste funksjonene som utføres av kolesterol er: [18]
Hos dyr er kolesterol en viktig komponent i:
Kolesterol er den grunnleggende forbindelsen i synteseprosessene av:
Kolesterolinnholdet i den menneskelige organismen er omtrent 150 g; hjernen alene inneholder 30 g [26] og plasmaet ca. 8 g. Mennesket produserer ved autonom biosyntese mesteparten av nødvendig kolesterol ( endogent basseng ), bare en liten del, i gjennomsnitt 0,1 ÷ 0,3 g (maksimalt 0,5 g), tas daglig med mat ( pool eksogent ). Begge bassengene er underlagt reguleringsmekanismer, slik at mengden av syntetisert kolesterol pluss det som absorberes av mat under likevektsforhold tilsvarer kolesterolet som elimineres med galle som fritt kolesterol (hos voksne ca. 800 ÷ 1400 mg/dag) [27] og som gallesyrer (ca. 500 mg / dag). [28] Hos voksne er den daglige endogene syntesen av kolesterol derfor mellom 1 og 2 g. [29] Spesielt i nærvær av en diett som inneholder 450 mg / dag kolesterol, er den endogene syntesen hos mennesker rundt 11 ÷ 13 mg / kg / dag. [30]
Alle cellene i organismen er i stand til å syntetisere kolesterol med utgangspunkt i acetyl-koenzym A , men det sentrale organet i kolesterolmetabolismen er leveren .
Leveren når det eksogene kolesterolet som kommer fra tarmabsorpsjon , båret av de gjenværende partiklene i chylomikronene ; til det legges det endogene kolesterolet fra hepatisk syntese, som stammer fra opptak av IDL ( mellom tetthet lipoproteiner ) og LDL ( lav tetthet lipoproteiner ) og det av retur fra perifert vev gjennom HDL ( høy tetthet lipoproteiner ).
Produksjonen av endogent kolesterol reguleres av komponentene i dietten , slik at syntesen av det hemmes av diettkolesterol; transumettede fettsyrer stimulerer den endogene syntesen av kolesterol, [31] de mettede laurinsyre (C12:0), myristin (C14:0) og palmitin (C16:0) fettsyrer , mens de øker kolesterol, har ingen effekt på syntese av kolesterol [32] [33] [34] (se Kolesterolemi - Kolesterol og ernæring). I hepatocytter blir kolesterol deretter satt sammen til VLDL ( lipoproteiner med svært lav tetthet ), slik at det kan transporteres gjennom hele kroppen. Hepatisk kolesterol brukes også til utskillelse av gallesalter og fritt (ikke-esterifisert) kolesterol i gallen : leveren er dermed hovedorganet som er i stand til å eliminere kolesterol fra kroppen.
På perifert vevsnivå stammer den intracellulære kolesterolpoolen delvis fra plasma og delvis fra endogen syntese. Den første består av kolesterol transportert av LDL som endocyteres takket være intervensjon av spesifikke LDLR -reseptorer . Når den intracellulære tilgjengeligheten av kolesterol er høy, hemmes både den endogene syntesen av kolesterol og uttrykket av LDLR-reseptorer, for å unngå et overskudd av fritt kolesterol i membranene og dets akkumulering i cytoplasmaet i form av forestret kolesterol. Fritt kolesterol kan fjernes fra plasmamembranen av HDL-ene som fører det tilbake til leveren.
Siden LDL ikke kan krysse blod-hjerne-barrieren , må hjernen produsere kolesterolet den trenger av seg selv. [35] [36] Omtrent 70 % av hjernekolesterolet produseres av oligodendrocytter og finnes i myelinskjeden til aksoner . [37]
Kolesterol fjernes fra kroppen gjennom den metabolske prosessen referert til som omvendt kolesteroltransport (RTC ). I denne prosessen overføres det overskytende kolesterolet først fra det perifere vevet til HDL; en del av kolesterolet som samles inn fra HDL, overføres til LDL av kolesterolesteroverføringsproteinet ( CETP ). Deretter når kolesterol, gjennom HDL og LDL, de eneste to organene som er i stand til definitivt å eliminere kolesterol: leveren og tarmen . Leveren, som allerede sett, eliminerer overflødig kolesterol mottatt fra HDL og LDL i gallen, mens tarmen er i stand til å drive ut kolesterolet mottatt fra LDL direkte inn i tarmens lumen, takket være tilstedeværelsen av et transportsystem i børstekanten til enterocytter , et system som består av ABCG5- og ABCG8-proteiner ( ATP-bindende kassetttransportører G5/8). Tarmfasen av omvendt kolesteroltransport er kjent som TICE ( transintestinal kolesterolutskillelse ). [38] [39] I motsetning til hva som skjer i leveren, er det i tilfelle av TICE ingen deltakelse av HDL. [40]
Mer - Øker egg kolesterolet ? |
---|
Det er populær oppfatning at egg er kontraindisert i kostholdet til diabetikere og hyperkolesterolemiske pasienter . Tallrike undersøkelser har vist unøyaktigheten i denne uttalelsen. En studie publisert i mai 2018 i American Journal of Clinical Nutrition viste at forsøkspersoner med prediabetes som brukte en kontrollert diett (med spesiell oppmerksomhet på erstatning av mettet fett med enumettet og flerumettet fett ) og som tok 12 egg/uke i 6 måneder, de viste ingen endringer i kolesterolnivået sammenlignet med de som fulgte en diett med lavt egg, 2/uke. |
I tillegg til 300 ÷ 450 mg / dag kolesterol [27] inneholder det vestlige kostholdet i gjennomsnitt ca. 70 ÷ 80 g / dag triglyserider , 5 g / dag fosfolipider og 400 mg / dag plantesteroler ( fytosteroler ), for mer sitosterol og campesterol (frukt, mandler , valnøtter , cashewnøtter , frø, etc.); [41] ett egg inneholder omtrent 200 mg kolesterol. I det amerikanske kostholdet er kolesterolbidraget i gjennomsnitt som følger: 45 ÷ 50 % kjøtt og fisk, 30 ÷ 35 % egg, 12 ÷ 15 % meieriprodukter og 4 ÷ 6 % fettkrydder. [42]
I tarmens lumen tilsettes 800-1400 mg / dag av endogent kolesterol fra gallen til kolesterolet i kosten , totalt 1000-1800 mg / dag: 1/3 mat (eksogent kolesterol) og 2/3 biliært. (endogent kolesterol); til disse bassengene bør legges det som kommer fra TICE (se ovenfor) og en uspesifisert mengde kolesterol som stammer fra eksfoliering av tarmepitelet , hvorav en betydelig prosentandel imidlertid ikke er vesentlig tilstede i tarmkanalen som er ansvarlig for absorpsjon ( duodenum og , i mindre grad, fastende ).
Prosentandelen av luminalt kolesterol absorbert av tarmslimhinnen, med samme diettinnhold, viser en svært bemerkelsesverdig individuell variasjon som svinger mellom 25 % og 75 %, i gjennomsnitt rundt 50 %. [43] [44] Absorpsjonen av fytosteroler er i stedet 5 % -15 %. [45] Prosentandelen som absorberes er også omvendt korrelert med mengden kolesterol som er tilstede i tarmens lumen, både ved akutt inntak (respons på en enkelt administrering), [46] og ved kronisk inntak (respons etter langvarig administrering ) i dager); [47] prosentandelen av absorpsjon reduseres til 25 ÷ 30 % når kolesterolbelastningen er stor: et eksepsjonelt kostinntak på 3 g kolesterol fører til en absorpsjon på ca. 1 g. [48] Et helt uvanlig tilfelle var et individ over 80 år som vanligvis konsumerte 25 egg per dag (ca. 5 g / dag kolesterol) i minst 15 år: absorpsjonen av kolesterol var 18%. [49]
Mengden av diettkolesterol i forestret form (10 ÷ 15%) hydrolyseres først til fritt kolesterol av bukspyttkjertelkolesterol-esterase-enzymet . På grunn av effekten av gallesyrer og amfipatiske lipidmolekyler ( monoglyserider , fosfolipider , fettsyrer ), trenger fritt kolesterol inn i micellene i tarmens lumen, som gjør at det kan løses opp. [50] I motsetning til diettkolesterol, som først finnes i form av en emulsjon og deretter i nærvær av gallesyrer i micellene, når endogent kolesterol tolvfingertarmen allerede i raskt absorberbare miceller. I den micellære formen kommer kolesterol i kontakt med børstekanten til tarmepitelet, hvorfra det absorberes, for å bli inkorporert i chylomikronene , hvormed det frigjøres til sirkulasjonen (70 ÷ 80 % i forestret form) gjennom lymfe . [42]
Hastigheten på tarmpassasjen og mengden plantesteroler (da disse konkurrerer både om inkorporering i miceller og om transport inn i enterocytter ) og kostfibre påvirker også kolesterolabsorpsjonen . Mucin , som fletter den luminale overflaten til enterocytter, kan binde kolesterol og lette absorpsjonen, siden MUC1 -/- mus (med mucinmangel) har en 50 % reduksjon i kolesterolabsorpsjon. [51]
Absorpsjon i enterocytterAbsorpsjon av kolesterol i enterocytter skjer ved tilrettelagt (energiuavhengig) transport, der en rekke membranproteiner er involvert, hvis relative betydning ennå ikke er avklart. Foreløpig ser det ut til at " scavenger-reseptorene " SR-B1 og CD36 er involvert i transporten av kolesterol fra micellene til membranmikrodomenene rike på kolesterol (kalt flåter ), men den grunnleggende rollen tilskrives Niemann-Pick C1-lignende protein 1 (NPC1L1) [52] [53] (målet for stoffet ezetimib ).
I følge den mest akkrediterte hypotesen rekrutterer NPC1L1 kolesterol i den apikale membranen, fremmer dannelsen av kolesterolrike mikrodomener og bestemmer til slutt deres clathrin-avhengige endocytose mot endoplasmatisk retikulum , der kolesterol forestres av acyl-CoA-kolesterolet. acyltransferase 2 ( ACAT 2). [54] [55] NPC1L1-proteinet inneholder sekvenser som binder kolesterol (SSD, sterol-sensing domener ): aktiveringen av disse sekvensene tillater interaksjon av NPC1L1 med clathrin-protein AP2-komplekset, som er ansvarlig for endocytose av flåter . [56] [57] [58] Når transporten er fullført, overføres NPC1L1 tilbake til plasmamembranen for å starte en ny syklus. Når den intracellulære konsentrasjonen av kolesterol er høy, forblir NPC1L1 begrenset til det endoplasmatiske retikulum, syklusen avbrytes og absorpsjonen av kolesterol stopper. Takket være denne kontrollmekanismen ( negativ tilbakemelding ) er kroppen i stand til å modulere prosentandelen av kolesterol i kosten som absorberes.
Selektiviteten til transportsystemene sikrer en høyere absorpsjon av kolesterol sammenlignet med fytosteroler, som er svært dårlig absorbert. Videre er to proteiner i den luminale membranen til enterocytter ansvarlige for å eliminere overskuddet av absorberte steroler (både kolesterol og spesielt sitosteroler): ABCG5 og ABCG8; deres mutasjon er årsaken til β- sitosterolemi . [50] Det følger at plasmakonsentrasjonen av fytosteroler er svært lav (<1 mg/dL). [41] Siden fytosteroler ikke syntetiseres i menneskekroppen, brukes nivåene av campesterol i klinisk forskning som en markør for intestinal sterolabsorpsjon (om enn med noen forbehold). [59] [60]
Kolesterol dannes av acetyl-CoA . I det innledende stadiet kondenseres tre molekyler av acetyl-CoA for å danne mevalonsyre som omdannes til en isoprenoidenhet, isopentenylpyrofosfat . Isoprenoider er en familie av forbindelser hvis strukturer består av enheter av isopren . I prosessen med biosyntese finner deretter en serie kondensasjoner sted som gir opphav til progressivt lengre isoprenoidkjeder: geranylpyrofosfat , farnesylpyrofosfat , geranylgeranylpyrofosfat og til slutt squalen . I de siste stadiene cykliserer squalen for å danne lanosterol , som deretter omdannes til kolesterol. Biosyntesen av et kolesterolmolekyl krever energi (18 ATP ), 27 NADPH og 11 O 2 ; av denne grunn drar kroppen fordel av absorpsjonen av kolesterol i kosten. [17]
Studiet av kolesterolbiosyntese kan enkelt gjøres ved å undersøke monocytter . [61] De komplekse biosyntetiske trinnene følger den metabolske veien til mevalonsyre og er som følger: [62] [63]
Nøkkelenzymet (regulatorisk enzym) for kolesterolsyntese er 3-hydroksy-3-metylglutaryl-CoA-reduktase ( HMG-CoA-reduktase ), tilstede i membranen til det endoplasmatiske retikulum .
Biosyntesen av kolesterol reguleres av den intracellulære konsentrasjonen av isoprenoider, lanosterol, kolesterol, oksysteroler og av noen hormoner , først og fremst insulin og glukagon . En høy intracellulær konsentrasjon av isoprenoider (farnesyl-pyrofosfat) og steroler (kolesterol og fremfor alt lanosterol) hemmer HMG-CoA-reduktase-enzymet, og blokkerer biosyntesen av nytt kolesterol. Ved kolesterolmangel er halveringstiden for HMGCoA-reduktase over 12 timer, mens i motsatt tilfelle er halveringstiden mindre enn ca. 1 time. [64] Artisjokk og hvitløk blokkerer også syntesen av kolesterol ved å hemme HMG-CoA-reduktase ; hvitløk hemmer også lanosterol-14alpha-demethylase. [65] Insulin stimulerer den endogene syntesen av kolesterol, mens glukagon hemmer det. [66] [67] [68]
Disse kontrollfaktorene skaper en negativ tilbakemeldingsmekanisme mellom intestinal absorpsjon og endogen syntese av kolesterol: på denne måten er mengden av syntetisert kolesterol omvendt proporsjonal med mengden kolesterol som tas med kosten. Effektiviteten til tilbakemeldingsmekanismen varierer imidlertid mye mellom individer. For eksempel, i McNamaras arbeid, som grafen overfor viser til, i møte med en økning i kolesterolinnholdet i kostholdet, viste de såkalte kompenserende individene en reduksjon i syntese på 26 %, mens for de ikke-kompenserende individene reduksjonen var 12 %; i denne studien var ikke-kompensatorer omtrent 30 % av befolkningen som ble undersøkt. [47]
Basert på sterolabsorpsjonsmarkører (sitosterol, campesterol og kolestanol) og kolesterolsyntesemarkører ( lanosterolderivater , som latosterol og desmosterol), ble det foreslått en klassifisering av individer i "høye absorbere / lav synthesizers" og "low synthesizers". absorbere / høy synthesizere ». [69] [70] Hoenig (2006) foreslo at kolestanol/kolesterol-forholdet skulle brukes til å klassifisere individer i 3 fenotyper: absorbere (høyt forhold), synthesizere (lavt forhold) og blandet fenotype. [71] Den praktiske nytten av denne klassifiseringen, spesielt i lys av en mulig veiledning for kolesterolsenkende terapi (ezetimib vs statiner), har ikke blitt demonstrert.
Det vanligste genetiske syndromet med defekt i kolesterolbiosynteseprosesser er Smith-Lemli-Opitz syndrom (SLOS), et sjeldent syndrom (1 av 20 000 ÷ 50 000 fødsler) på grunn av mangel på enzymet 7-dehydrokolesterolreduktase . [72] [25]
Siden kolesterol, som alt fett , ikke er løselig i blodet , må det for blodtransport "pakkes" i aggregerte, sfæriske eller diskale transportkomplekser ( plasmalipoproteiner ). Disse aggregatene består i hovedsak av:
Plasmalipoproteiner klassifiseres i henhold til deres spesifikke vekt , som varierer fra <0,98 til 1,17 g/cm 3 og som avhenger av deres lipidsammensetning (jo høyere lipidinnhold, jo lavere spesifikk vekt). I henhold til den spesifikke vekten skilles følgende klasser av plasmalipoproteiner ut: chylomikroner , VLDL ( lipoproteiner med svært lav tetthet ), IDL ( lipoproteiner med middels tetthet ), LDL ( lipoproteiner med lav tetthet ), HDL2 og HDL3 ( lipoproteiner med høy tetthet ).
Chylomikroner produseres av tarmepitelet under måltidsfasen: Kolesterol og andre absorberte lipider "settes sammen", sammen med de nysyntetiserte lipidene, med apolipoproteiner og skilles ut i form av chylomikroner. Disse, etter hydrolysen av lipoprotein-lipasen som er tilstede på overflaten av endotelcellene , frigjør triglyserider (i form av fettsyrer og glyserol ) til det perifere vevet og, som "gjenværende chylomikroner" rike på kolesterol, bringer disse innholdet til leveren.
I leveren , spesielt under faste , blir lipider inkorporert i VLDL, som frigjøres i blodet. I mikrosirkulasjonen blir VLDL-er hydrolysert av endotellipoproteinlipase, og frigjør mye av triglyseridinnholdet (som diffunderer inn i vevet) og blir til IDL eller gjenværende partikler. IDL-ene blir deretter hydrolysert i leveren (hepatisk lipase) og omdannet til LDL, som er rik på kolesterol.
I sirkulasjonen skjer det en utveksling av både lipid- og proteinkomponenter mellom de forskjellige klassene av lipoproteiner. Spesielt er det en overføring av triglyserider fra apoB-lipoproteiner (VLDL, IDL, LDL) til HDL og av kolesterol forestret i motsatt retning av kolesterolesteroverføringsproteinet eller CETP ( kolesterylesteroverføringsprotein ).
Ved kapillærene unnslipper LDL-ene fra sirkulasjonen og, etter å ha passert gjennom bindevevets fundamentale matrise, når de parenkymcellene , til hvis overflate de binder seg gjennom interaksjonen med LDL-reseptoren, og transporteres inne i cellene , og gir dermed avkall på deres kolesterolbelastning. For å forhindre at celler overbelastes med kolesterol, er LDLR-reseptorer underlagt en negativ tilbakemeldingskontrollmekanisme , dvs. når det frie kolesterolinnholdet i cellemembranene blir overflod, undertrykkes reseptorsyntesen.
Siden overflødig kolesterol ikke kan brytes ned i cellene, kan det lagres i cytoplasmaet som dråper av forestret kolesterol eller det kan transporteres som fritt kolesterol i plasmamembranen, hvorfra det overføres til HDL takket være inngrepet av en viss transport proteiner, membran (ABCA1, ABCG1 / G4) og SR-B1 reseptoren ( scavenger reseptor B1 ). På denne måten samler HDL-er overflødig fritt kolesterol fra perifert vev, lagrer det i form av forestret kolesterol (takket være LCAT-enzymet, Phosphatidylcholine-sterol O-acyltransferase ) og transporterer det til leveren (såkalt "omvendt kolesteroltransport" ), slik at det kan elimineres med gallen . [73] .
Når vi i medisin snakker om "kolesterol", mener vi ikke kolesterol som et kjemisk stoff (det er en forenklet tvetydighet), men vi snakker om plasmalipoproteinene som sirkulerer i blodet under faste: den relative konsentrasjonen kalles kolesterolemi . Kolesterolemi deles inn i total, LDL, ikke-HDL (totalkolesterol – HDL) og HDL-kolesterol: høye nivåer av de tre første parameterne anses som helseskadelige, mens HDL-kolesterol tilskrives en beskyttende rolle. Ikke-HDL-kolesterol inkluderer VLDL, LDL og LDL; generelt tilsvarer plasmanivåene av ikke-HDL-kolesterol verdien av LDL + 30 mg / dL . [74]
Kolesterolverdiene avhenger av:
Takket være epidemiologiske studier var det mulig å bekrefte eksistensen av en positiv sammenheng mellom upassende verdier (for høye verdier sammenlignet med den totale kardiovaskulære risikoen ) av totalkolesterol og LDL-kolesterol og kardiovaskulære (CV) sykdommer på iskemisk basis . De eksperimentelle undersøkelsene har klarlagt at egenskapen mellom kolesterolemi og iskemiske CV-sykdommer består av akkumulering av plasmalipoproteiner i arterieveggen : dette fenomenet utløser rekken av reaksjoner som fører til aterosklerose og dannelsen av aterosklerotiske plakk. ( ateromer ). ) i arteriene . Plakkene, på grunn av de inflammatoriske fenomenene , kan ulcerere og dermed favorisere dannelsen av en trombe som kan blokkere, mer eller mindre fullstendig, arterien.
Basert på anbefalingene fra Verdens helseorganisasjon (WHO), er de anbefalte kolesterolverdiene i befolkningen generelt: [75] [76]
Tallrike epidemiologiske studier (MRFIT, CARDIA, CHH, Progetto CUORE) har faktisk vist at i den generelle befolkningen er den laveste total- og kardiovaskulær dødelighet registrert hos individer med totalkolesterol <200 mg/dl, blodtrykk <120/80, indeks kroppsmasse (BMI) <25 kg /m 2 , ikke - røykere og ikke - diabetikere . [78]
Delingen mellom LDL- og HDL-kolesterolfraksjoner er også grunnleggende: jo mer forholdet er gunstig til førstnevnte, jo høyere er risikoen for CV-sykdommer. Det optimale totalkolesterol/HDL-forholdet er ikke høyere enn 5 for menn og 4,5 for kvinner. Kombinasjonen av de to parameterne (LDL-kolesterol og totalkolesterol / HDL-forhold) gir en bedre prediktivitet for CV-dødelighetsrisiko. [75]
Hyperkolesterolemi er en dyslipidemi karakterisert ved en høy plasmakonsentrasjon av total- og LDL-kolesterol. Selv om det er konvensjonelt å vurdere høye verdier som overstiger 95. persentilen av de av befolkningen som undersøkes, er i dette tilfellet terskelen for å diagnostisere hyperkolesterolemi satt til 240 mg / dL faste i 12 timer. [78] Imidlertid, som nevnt ovenfor, endres de ønskelige kolesterolverdiene avhengig av den totale CV-risikoen.
Hyperkolesterolemi kan forekomme i primær form, som familiær hyperkolesterolemi (forårsaket av LDL-reseptormutasjoner), som andre familiære monogene former (f.eks. mutasjoner av apolipoprotein apoB-100) eller i den mer vanlige polygene formen (på grunn av kombinasjonen av kostholdsfaktorer og genetiske faktorer). ); [79] hyperkolesterolemi er ofte sekundær, assosiert med andre endokrine og metabolske sykdommer, slik som type 2 diabetes mellitus, metabolsk syndrom eller skjoldbrusk sykdom . Som andre sykdommer i lipidmetabolismen , medfører hyperkolesterolemi en høy risiko for åreforkalkning .
De karakteristiske metabolske parametrene for hyperkolesterolemi er:
Klinisk viser familiær hyperkolesterolemi (FH) seg med svært høy total hyperkolesterolemi (300 ÷ 1 000 mg/dL) og høye nivåer av LDL, xanthomas , tendinosis , xanthelasma og arcus lipoides corneae (halo rundt pupillen ).
Hypokolesterolemi identifiseres ved en total plasmakolesterolkonsentrasjon under 5. persentilen av referansepopulasjonen. Kolesterolnivåene som definerer hypokolesterolemi varierer, avhengig av populasjonen som er undersøkt, mellom <120 mg/dL og <160 mg/dL. [80]
På grunnlag av et etiologisk kriterium skilles primære former (familiære og ikke-familiære) på genetisk basis og sekundære former forårsaket av: samtidige sykdommer, som intestinal malabsorpsjon , hypertyreose , alvorlig leversvikt , ondartede neoplasmer , akutte eller kroniske infeksjonssykdommer ( sepsis , tuberkulose ), noen kroniske anemier ; underernæring ; kritiske medisinske og kirurgiske tilstander (polytraumepasienter, større operasjoner). Utbruddet og progressiv forverring av hypokolesterolemi hos kritisk syke pasienter har en ugunstig prognostisk betydning. [80]
Med tanke på det som er illustrert i avsnittet om kolesterolmetabolisme, kan hypokolesterolemiske legemidler grupperes i klasser på grunnlag av det viktigste metabolske trinnmålet for deres virkning. En mulig klassifisering, inspirert med noen modifikasjoner til den som ble foreslått av Rzman og Monostory i 2010 [81] , kan være følgende.
Ezetimib tilhører den . Ezetimib hemmer absorpsjonen av kolesterol i tynntarmens lumen med mer enn 50 % ved å binde seg til NPC1L1- proteinet og hemme transporten av steroler (kolesterol og fytosteroler) til enterocytter . Dette resulterer i redusert inkorporering av kolesterol i chylomikronene og derfor et lavere kolesterolinntak til leveren i form av rester av chylomikroner . Dette lavere kolesterolinntaket induserer ekspresjonen av hepatiske gener som regulerer både den endogene syntesen av kolesterol, og fremfor alt den av LDL-reseptorer. Sistnevnte effekt fremmer hepatisk opptak av plasma LDL. Som et resultat, i monoterapi (10 mg / dag), reduserer ezetimib plasmakonsentrasjonen av LDL-kolesterol (LDL-C) med 15 ÷ 20 % og konsentrasjonene av campesterol og sitosterol med mer enn 40 % . [82] [83]
Det inkluderer statiner som har vist seg å være de mest effektive legemidlene i behandlingen av hyperkolesterolemi, både når det gjelder å redusere kolesterolemi og redusere kardiovaskulære hendelser, enten dødelige eller på annen måte: de er førstevalgsmedisiner for behandling av hyperkolesterolemi. [84] Gruppen inkluderer også andre medikamenter som hemmer kolesterolsyntesen ved å virke, sammenlignet med statiner, mer oppstrøms (ACL-hemmere, ATP- citratlyase som bempedosyre ) [85] eller lenger nedstrøms (for eksempel squalen-syntetaseinhibitorer, fortsatt under studie) [81] [86] [87] i kolesterolbiosynteseveien.
Statiner er konkurrerende hemmere av enzymet HMG-CoA-reduktase , som ikke bare syntesen av kolesterol er avhengig av, men også syntesen av isoprenoider , dolichol (en polyisoprenoid) og ubiquinon (eller koenzym Q10). Det viktigste virkestedet til statiner er leveren. Statiner tillater en reduksjon av LDL-C med opptil 50 %. [88] Den terapeutiske virkningen til statiner kan hovedsakelig tilskrives reduksjon av intra- og ekstracellulært kolesterol og isoprenoidene farnesylpyrofosfat og geranylgeranylpyrofosfat . De toksiske effektene av statiner skyldes sannsynligvis redusert syntese av ubikinon og dolichol, isopentenylpyrofosfat og isoprenoider. [89] [90] Den kolesterolsenkende effekten av statiner skyldes hemming av den endogene syntesen av kolesterol. Den resulterende reduksjonen i intracellulært kolesterol aktiverer genene til LDL-reseptorene og dette fører til et større cellulært opptak av plasma LDL: resultatet er en reduksjon i kolesterolemi. Effekten av å redusere intracellulært kolesterol er avhengig av aktiveringen av gentranskripsjonsfaktoren , SREBP-2, som kontrolleres av den cellulære konsentrasjonen av kolesterol. SREBP-2 aktiverer genene til LDL-reseptorer og noen liposyntetiske enzymer ( primært HMG-CoA-reduktase ); [88] den første effekten er tydelig hos mennesker, mens den andre er større hos mus: kompenserende induksjon av HMG-CoA-reduktase hos rotter resulterer i en økning i kolesterolsyntese, som svekker den kolesterolsenkende effekten av statiner.
De inkluderer nye medisiner som påvirker lipoproteinsammensetningsfasen. [91] Mipomersen (Kynamro) er et antisense - oligonukleotid (AON ) for ApoB100: et messenger-RNA-fragment som forstyrrer normal syntese av B100-apoproteiner. Mipomersen reduserer produksjonen av ApoB100-lipoproteiner, uten å fullstendig blokkere samlingen av VLDL i leveren; LDL-C reduseres med 25 ÷ 28 %. [92] Lomitapid ( Juxtapid og Lojuxta) hemmer det mikrosomale triglyseridoverføringsproteinet (MTP ), som tillater samling av lipoproteiner i det endoplasmatiske retikulumet til hepatocytter og enterocytter. Hemming av produksjonen av VLDL gjør det mulig å senke nivåene av LDL som stammer fra dem. [93] [94] Lojuxta reduserer både LDL-kolesterol og triglyserider med omtrent 40 %. [95] Begge legemidlene er assosiert med en mulig risiko for leversteatose fra akkumulering av triglyserider i hepatocytter, som følge av manglende inkorporering og sekresjon med VLDL, men denne faren er mindre for mipomersen. [96]
De inkluderer kolesterolsenkende legemidler som påvirker plasmametabolismen av lipoproteiner. De viktigste representantene for denne gruppen er CETP-hemmere ( kolesterylesteroverføringsprotein ) og PCSK9 -hemmere ( Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 ). Førstnevnte blokkerer overføringen av kolesterolestere fra HDL til andre plasmalipoproteiner og har effekten av å redusere LDL-C og øke HDL-C. Tre av disse medikamentene ( torcetrapib , evacetrapib og dalcetrapib) ga skuffende resultater, en fjerdedel (anacetrapib) viste lovende i en stor studie, reduserte LDL-C med 40 %, økte HDL-C med ca. 100 % og redusert forekomst av koronare hendelser ( -9 %). [97] [98] Sistnevnte består av monoklonale antistoffer som blokkerer aktiviteten til PCSK9, et protein som fungerer som en chaperone , hovedsakelig tilstede i leveren (men også i tarmen og nyrene ). Under fysiologiske forhold binder PCSK9, når det først er frigitt i aktiv form i det ekstracellulære miljøet, til LDL-reseptoren og fremmer dens nedbrytning i lysosomene : følgelig forhindres hepatisk fjerning av LDL fra plasmaet. Hemming av PCSK9 av evolocumab , alirocumab og bococizumab reduserer LDL-C med omtrent 60 %. [99] [100]
Siden 2020 har inclisiran , et siRNA som forhindrer eukaryotisk oversettelse av PCSK9 , også blitt godkjent [101] .
Gallesyrebindende legemidler er representert : kolestyramin , kolestipol og kolesevelam . [102] [103] Dette er anionbytterharpikser som ikke absorberes av tarmen, men som binder gallesalter i det enteriske lumen, og forhindrer deres reabsorpsjon i den terminale trakten av ileum . Disse forbindelsene fremstår som klumpete polymerer som utveksler anionene deres , spesielt klorid (Cl- ) , med gallesyrer. Tapet av sistnevnte i avføringen stimulerer omdannelsen av kolesterol til gallesyrer i leveren; den påfølgende intracellulære kolesterolutarmingen induserer en større ekspresjon av LDL-reseptorene, med et resultat av å senke plasmanivåene av LDL-C med omtrent 10 ÷ 20 %. Ionebytterharpikser binder også fettløselige vitaminer ( vitamin A , D , E og K ), som kan forårsake vitaminmangel.
Blant de kolesterolsenkende medikamentene er niacin (eller nikotinsyre) det mest effektive stoffet for å øke HDL-nivået. [104] Niacin og dets derivater ( acipimox ) hemmer leverproduksjonen av VLDL og øker HDL-nivåene. [105] Effekten på VLDL er relatert til hemming av triglyseridsyntese i leveren gjennom to hovedmekanismer: hemming av lipolyse i fettvev , som forårsaker et lavere inntak av fettsyrer til leveren, og direkte blokkering av enzymet i lever DGAT-2 ( diacylglycerol acyltransferase 2), et enzym som regulerer syntesen av triglyserider. Mangelen på triglyserider i hepatocyttenes endoplasmatiske retikulum forårsaker nedbrytning av apoproteiner B100, slik at dannelsen av VLDL hindres. Økningen i HDL-kolesterolkonsentrasjon bestemmes hovedsakelig av lavere overføring av kolesterolestere fra HDL til VLDL og LDL. Høye doser niacin (2 g) senker LDL-C med 10 ÷ 25 % og triglyserider med 20 ÷ 50 %, øker HDL med 15 ÷ 35 % og reduserer risikoen for koronare hendelser. [106] [107]