Et lipoprotein er en organisk forbindelse som består av et protein konjugert med en lipidkomponent . Lipider kan bindes til proteiner ved kovalent eller ikke-kovalent binding. Mange enzymer , cellemembranstrukturproteiner, antigener , adhesiner og toksiner er lipoproteiner, det samme er cytokromer i mitokondrier eller kloroplaster og bakterielle lipoproteiner . Lipider er en viktig del av lipoproteinet. For å isolere de transmembrane lipoproteinene fra membranene de er satt inn i, er bruk av vaskemidler nødvendig .
Plasmalipoproteiner er makromolekylære aggregater med høy molekylvekt som varierer i størrelse fra omtrent ti til flere hundre nanometer, som består av proteiner (apo-proteiner) og flere hundre hydrofobe og amfipatiske biomolekyler (organiske molekyler). Disse aggregatene har som funksjon å samle og transportere lipider i plasma , spesielt triglyserider , fritt kolesterol (ikke-forestret kolesterol) og forestret kolesterol , som er uløselige i vann. Lipoproteiner har en micellær struktur (se micelle ) dannet av: en amfipatisk ytre kappe sammensatt av apo-proteiner og et enkelt lag av fosfolipider og fritt kolesterol, som gjør at hele det makromolekylære komplekset er løselig i vann; en hydrofob indre kjerne som inneholder apolare lipider (forestret kolesterol og triglyserider). Plasmalipoproteiner er klassifisert i: chylomikroner , svært lavdensitetslipoproteiner (VLDL), middels tetthetslipoproteiner (IDL), lavdensitetslipoproteiner (LDL), høydensitetslipoproteiner (HDL), a lipoproteiner (Lpa).
Plasmalipoproteiner vises som sfæriske partikler som bare er synlige under elektronmikroskopet. Chylomikroner og VLDL-er er store nok til å reflektere innfallende lys, slik at de kan gjøre plasma og løsninger generelt uklare eller melkeaktige. Når det gjelder de andre mindre partiklene (LDL og HDL) som ikke reflekterer lys, er løsningen klar.
Diameteren til lipoproteinet er direkte avhengig av volumet av den indre kjernen ( kjernen ), sammensatt av de transporterte lipidene (triglyserider og forestret kolesterol), slik at partiklene som er rike på triglyserider (chylomikroner og VLDL) er de klart mest voluminøse og minst tett. Imidlertid har alle lipoproteiner en lavere tetthet (<1,21 g/ml) enn andre plasmaproteiner. Kjernen er fullstendig ikke-polar og samhandler med den indre ikke-polare overflaten av fosfolipidkonvolutten. Konvolutten er igjen sammensatt av tre hovedtyper av molekyler: en første av proteinkarakter, apolipoproteinene (forkortet til apo), og to av lipid opprinnelse, fosfolipidene og ikke-esterifisert kolesterol. Overflaten til plasmalipoproteiner er preget av å være hydrofil, derfor har den ikke problemer med interaksjon med det vandige miljøet som eksisterer i blodårer , lymfatiske organer og celler . Ioneladningene til overflaten betinger den elektroforetiske oppførselen til de forskjellige klassene av lipoproteinpartikler.
Apoliproteiner utfører den essensielle funksjonen til å definere skjebnen til individuelle partikler. Lipoproteinene som produseres i tynntarmen ( chylomikroner ) uttrykker apoprotein B48 (apoB48) som en spesifikk komponent, mens de som syntetiseres i leveren ( VLDL og metabolske derivater) har apoB100 som en spesifikk bestanddel; bare ett apoB-molekyl er tilstede i hvert lipoprotein. Både chylomikroner og plasma-VLDL-er og IDL-er inneholder også flere molekyler av apoE, som gjenkjennes av spesifikke levercellereseptorer (LDL-reseptorlignende protein: LRP) som fører til hepatisk fjerning av disse lipoproteinene. Klasse C apolipoproteiner med funksjoner relatert til metabolisering av triglyserider blir lagt til apoB og apoE: apoCII aktiverer lipoproteinlipase og apoCIII hemmer den. LDL inneholder kun apoB100, gjenkjent av reseptorene for LDL eller LDLR (allestedsnærværende i kjerneholdige celler) som tillater internalisering av kolesterol inn i cellene i alt vev. HDL , på den annen side, uttrykker apolipoproteiner av klasse apoA; spesielt apoAI favoriserer lagring av forestret kolesterol i partikkelen, som kofaktorer av enzymet lecitin : kolesterol acyltransferase ( LCAT ), katalysator for dannelsen av kolesterolestere . Lp (a) har en lignende sammensetning som LDL, men skiller seg fra den i nærvær av apolipoprotein (a), eller apo (a), syntetisert i leveren og knyttet til apoB100.
Lipoproteiner er vanligvis delbare i to makrogrupper:
På grunnlag av fraksjoneringen med ultrasentrifugen, som er basert på tettheten til partiklene, identifiseres noen generelle kategorier av lipoproteiner, listet opp i rekkefølge fra de største og minst tette (mer fett enn protein) til de minste og tetteste (flere protein og mindre fett):
Skillet gjøres på grunnlag av lipidogrammet .
På grunn av den lave tettheten flyter chylomikronene, etter inkubering i 12 timer ved 4 ° C (tilstand med dårlig termisk agitasjon), på overflaten og danner et kompakt fettlag, med et kremaktig utseende, mens den underliggende løsningen forblir klar. Dette skjer ikke for VLDL-er som på grunn av sin høyere tetthet ikke flyter, men forblir spredt i løsning, slik at løsningen forblir uklar selv etter en lang inkubering.
Det er også mulig å klassifisere lipoproteiner som "alfa" og "beta", avhengig av deres mobilitet i serum-elektroforesen på papir eller agarose, som er relatert til den negative ladningen til apo-proteinene. Forholdet mellom beta- og alfa-lipoproteiner er normalt 1,5-2,5. Papirelektroforese fremhever 4 hovedlipoproteinbånd; i økende rekkefølge av elektroforetisk hastighet, skilles følgende ut: chylomikroner, beta-lipoproteiner (LDL), pre-beta-lipoproteiner (inkludert VLDL og IDL) og alfa-lipoproteiner (HDL); [1] På grunn av sin store størrelse er chylomikroner de tregeste og stopper ved begynnelsen av elektroforetisk migrasjon. Denne terminologien, ofte brukt i det siste, brukes fortsatt for å beskrive noen arvelige lipidforstyrrelser, som familiær abetalipoproteinemi og familiær hypobetalipoproteinemi (med total eller delvis mangel på apoB-holdige lipoproteiner) og familiær dysbetalipoproteinemi (med overskudd av gjenværende partikler).
Lipoproteiner - Lp (a) , Kardiologisk diagnostisk test
Normal: <14mg/dL Høy risiko:> 19mg/dLAlle celler bruker og er avhengige av lipider både som en energikilde og som strukturelle bestanddeler, og i alle dyreceller er kolesterol essensielt for å modulere flyten av strukturen til fosfolipid-dobbeltlaget som utgjør cellemembranene .
Den grunnleggende oppgaven til plasmalipoproteiner er å transportere fett i plasma og utveksle dem med kroppens celler : ca. 95 % av plasmalipidene finnes i lipoproteiner. Tilstedeværelsen av hydrofile grupper på overflaten tillater solubilisering av plasmalipoproteiner i løsningen som utgjør blodet. Triglyserider og forestret kolesterol transporteres inne i lipoproteinpartiklene, separert fra det vandige miljøet av apoproteinene og fosfolipidmonolaget i mantelen. Lipoproteiner har også noen fettløselige vitaminer (vitamin A og vitamin E). [2] [3]
Kylomikronene, syntetisert i tarmen i løpet av den post-prandiale perioden, transporterer diettfettene som kommer fra intestinal absorpsjon, mens VLDL, syntetisert i leveren, bærer det endogene fettet som behandles av leveren under fasteperioden. Chylomikroner og VLDLs gjennomgår den hydrolytiske virkningen av lipoproteinlipaser, som bryter ned triglyseridene i kjernen til fettsyrer og glyserol, for å gi energisubstrater til vev, spesielt muskelceller (med energifunksjoner) og fettvev (hvor vil bli akkumulert som en reserve); fra virkningen av lipoproteinlipaser på lipoproteiner, dannes de gjenværende partikler av chylomikroner, IDL og LDL. HDL er ansvarlig for "omvendt transport" av kolesterol fra perifert vev til leveren, det eneste organet som er i stand til å eliminere kolesterol, takket være dets sekresjon i gallen . Alle apoB-holdige lipoproteiner, med unntak av chylomikroner og større VLDL-er, er i stand til å forårsake aterosklerose ; tvert imot spiller de som inneholder apoAI en beskyttende rolle. [4] HDL har også antioksidant, antiinflammatorisk og antitrombotisk aktivitet.
Metabolismen av plasmalipoproteiner er en kompleks prosess. Disse lipoproteinene metaboliseres av en rekke enzymer: hydrolytiske enzymer (lipase), endotellipoproteinlipase (LPL), endotellipase (EL) og hepatisk lipase (HL), lokalisert på overflaten av arterielle og kapillære endotelceller og på endotelets overflate. celler i leverens sinusoider , som fjerner triglyserider og fosfolipider fra plasmalipoproteiner, slik at de kan brukes av vevene (se Endotel - Lipoproteinmetabolisme); fettsyreoverføringsenzymer (lecitin-kolesterol-acyltransferase eller LCAT), fosfolipider (fosfolipidoverføringsprotein eller PLTP ) og kolesterol og triglyserider (kolesterolesteroverføringsprotein eller CETP).
De metabolske transformasjonene gjøres enda mer komplekse ved den kontinuerlige utvekslingen av proteinkomponenter som skjer spontant i sirkulasjonen mellom de ulike lipoproteinene, slik at hver klasse av plasmalipoproteiner faktisk er et dynamisk sett av lipoproteinaggregater i kontinuerlig transformasjon. Spesielt, på grunn av reduksjonen i volum av kjernen på grunn av hydrolysen av triglyserider, blir kappen av partikler rike på triglyserider (chylomikroner og VLDL) for mye, slik at apoproteiner og fosfolipider forlater disse partiklene og overføres til HDL. De eneste ikke-utskiftbare apoproteinene er apoB48 og apoB100, som aldri forlater partiklene som de har blitt utskilt med. Ikke-utskiftbare proteiner har høye pm og er fullstendig uløselige i vann, mens utskiftbare proteiner har lavere pm og er delvis vannløselige.
Katabolismen (nedbrytningen) av apoB-holdige lipoproteiner skjer ved endocytose av hele partikkelen etterfulgt av nedbrytning i hepatocyttene og, når det gjelder LDL, også i perifert vev, mens for apoA lipoproteinene (HDL) skjer katabolismen hovedsakelig gjennom selektiv fjerning av individuelle komponenter, spesielt i lever og nyrer.
Plasmalipoproteinmetabolisme blir rutinemessig behandlet didaktisk som en serie med delvis uavhengige metabolske veier:
For noen apolipoproteiner (f.eks. apoAII, apoCI-III og apoM) er kunnskapen fortsatt ufullstendig, spesielt når det gjelder modaliteter for sekresjon og eliminering. Det faktum at disse apoproteinene, i motsetning til apoBs, er lett utskiftbare mellom de forskjellige klassene av plasmalipoproteiner, bidrar til oppkomsten av disse vanskelighetene, noe som gjør det vanskelig å rekonstruere deres metabolske bane.
Chylomikroner (fra det greske chulos og micron : partikler av kilo) er tilstede i plasma først etter måltidet, da de produseres av tarmepitelet ved bruk av matbårent fett (eksogent fett). [5] Hos friske personer er katabolismen ekstremt rask: halveringstiden for triglyserider inneholdt i chylomikroner er bare 5 minutter, mens 80 % av apoB48 fjernes fra sirkulasjonen på 1 time, [6] med en gjennomsnittlig oppholdstid av apoB48 i plasma på 4,8 timer. [7] Hos normale forsøkspersoner er plasmakonsentrasjonen ubetydelig etter 12 timers faste.
Omtrent 95 % av diettfettene som innføres i kosten (normalt 70-150 g / dag) består av triglyserider (eller triacylglyceroler), som i fordøyelseskanalen hydrolyseres til fettsyrer (for det meste oljesyre, stearinsyre og palmitinsyre) og monoglyserider . Når de først er absorbert ved diffusjon eller forenklet transport av tarmepitelcellene ( enterocytter ) av villi , transporteres fettsyrene og monoglyseridene gjennom cytoplasmaet (ved hjelp av FABP eller fettsyrebindende proteiner ) til membranene i det glatte endoplasmatiske retikulumet hvor de reesterifiseres umiddelbart i triglyserider, for å unngå skaden (lipotoksisitet) som disse forbindelsene kan skape på cellemembraner , og destabiliserer strukturen til fosfolipid-dobbeltlaget. [8] Triglyserider samles som lipiddråper i lumen av det endoplasmatiske retikulum; disse dråpene stabiliseres av et skall av fosfolipider og proteiner, slik som perilipiner. [9] Syntesen av apoB48 av ribosomer finner sted i membranen til det grove endoplasmatiske retikulum. Genet som koder for apoB er lokalisert på kromosom 2: apoB48 representerer den avkortede formen (lik 48%) av apoB100.
Sammenstillingen av "nyende" chylomikroner skjer i to faser [5] som begge krever intervensjon av MTP-proteinet ( Microsomal triglyceride Transfer Protein ) [10] som overfører de nydannede triglyseridene, fosfolipidene og kolesterolet til apoB48 (lipidering av apoB) , som derfor utgjør stillaset som chylomikronene er satt sammen på. [11] [12] I den første fasen løsner apoB48-triglyseridkomplekset fra membranen for å danne små frie partikler (primordiale chylomikroner eller pre-chylomikroner) i lumen av det glatte endoplasmatiske retikulum; i den andre fasen, som i stor grad foregår i Golgi-apparatet , får partiklene gradvis en lipidkjerne av triglyserider ("nascent chylomikroner"), og får dem igjen gjennom MTP, spesielt fra de frie lipiddråpene i lumenet til endoplasmaet. retikulum. [13] [8] I tilfelle at overføringen av lipider til apoB48 operert av MTP er mangelfull, gjennomgår apolipoproteinet degradering. Dannelsen av en voluminøs lipidkjerne og inkorporering av apoAIV i mantelen bestemmer dannelsen av pre-chylomikroner; [14] [15] [16] modningen av partiklene skjer med oppkjøpet av apoAI i Golgi-apparatet. [17] Chylomikroner skilles deretter ut gjennom den basolaterale plasmamembranen inn i det intercellulære rommet. [8] [18] Selv om apoAI også skilles ut av tarmepitelet med chylomikroner, finnes over 80 % av apoAI som er tilstede i lymfen i thoraxkanalen i HDL (se nedenfor: HDL-metabolisme). [19] [20] Den daglige produksjonen av triglyserider i tarmen er normalt rundt 50-100 g/dag, selv om den viser betydelige variasjoner i henhold til kostholdet; den daglige produksjonen av apoB48 er ca. 1,3 mg per kg kroppsvekt. [21]
Når de er utskilt, krysser chylomikronene basalmembranen til epitelet, og gitt deres størrelse, i stedet for å gå inn i kapillærene, diffunderer de inn i lymfekarene i villi ( chyliferous kar ), [22] og når dermed thoraxkanalen , hvorfra de introduseres med lymfen i den systemiske venøse sirkulasjonen. Umiddelbart etter måltidet er konsentrasjonen av chylomikroner så høy at det gir lymfen et melkeaktig utseende. Så snart den systemiske sirkulasjonen er nådd, forlater apoAI-ene chylomikronene for å aggregere til HDL-ene. [23] Chylomikroner i sirkulasjon mottar apoCII og apoE fra HDL: førstnevnte er nødvendige for aktivering av lipoproteinlipasen (LPL) lokalisert på endotelet, mens sistnevnte er essensielle for leverfjerning av reseptoren for gjenværende partikler, LDL-reseptoren- relatert protein (LRP ). Forsinkelsen i binding av apoCII og apoE til chylomikroner gjør at disse lipoproteinene kan nå alt vev før deres katabolisme begynner. Chylomikroner inkorporerer også apoCIII med modaliteter som skal avklares. ApoCIII modulerer metabolismen av chylomikroner og VLDL: det hemmer LPL og hindrer bindingen av apoB lipoproteiner med deres reseptorer, med resultatet av å bremse katabolismen av triglyseridrike lipoproteiner (se nedenfor: VLDL metabolisme).
I kapillærene fjerner LPL 80 % triglyserider [23] fra kjernen ved å hydrolysere dem til langkjedede fettsyrer (> 14C) og monoglyserider, som absorberes av vevet, spesielt muskler og fett. 30 % av vitamin A som finnes i chylomikronene overføres til det perifere vevet etter lipolyse, mens resten vil bli tatt opp av leveren med endocytose av de gjenværende partiklene. [3] Når kjernen krymper , blir skallkomponentene, med unntak av apoB48, overflott og overføres til HDL. Apo C og ca. 25 % av apoAIV er inkorporert i HDL, resten av apoAIV forblir fri i plasmaet, hvor det fungerer som en metthetsfaktor. [24] Chylomikroner får kolesterolestere fra HDL som et resultat av virkningen av CETP-proteinet ( kolesterolesteroverføringsprotein ). CEPT er et HDL-bundet protein som tillater overføring av kolesterolestere i bytte mot triglyserider mellom HDL og apoB-lipoproteiner. [25] Lipolyse av LPL blir avbrutt etter dissosiasjonen av apoCII fra chylomikroner, og dette gjør at partiklene kan opprettholde et tilstrekkelig innhold av lipider som kan transporteres til leveren. Ved slutten av den lipolytiske prosessen når de gjenværende chylomikronene (relativt lavt i triglyserider og anriket med forestret kolesterol og apoE) leveren, hvor de gjennomgår ytterligere hydrolyse av leverlipasen (HL) som ikke krever tilstedeværelse av apoCII, [ 26] for til slutt å bli fjernet gjennom LRP-reseptorene som gjenkjenner apoE, da apoB48 ikke inneholder bindingsseter for reseptorene. [21] I tillegg til sin lipolytiske virkning, fungerer HL som en ligand som forankrer de gjenværende partiklene til celleoverflaten, og letter fjerning av dem.
Svært lavdensitetslipoproteiner (VLDL) produseres av leveren og bærer hepatisk syntesefett (endogent fett), spesielt i fastetimer, når chylomikroner er fraværende i plasma. Til tross for at de har et triglyseridinnhold lavere enn chylomikroner, er de også veldig rike på disse lipidene: i VLDL er triglyserid/kolesterolforholdet omtrent 5:1, mens det i chylomikroner er rundt 18:1. Når den først skilles ut av leveren, er den metabolske veien til VLDL veldig lik den for chylomikroner: Hovedforskjellen er at sluttproduktet av deres metabolisme, dvs. LDL, fjernes fra sirkulasjonen ikke bare av leveren, men også av alle andre stoffer. Halveringstiden til VLDL-er i blodet er mye lengre (ca. 4-5 timer) enn chylomikroner, antagelig på grunn av deres lille størrelse som gjør det mindre sannsynlig at de møter lipoproteinlipaser. [27]
Hvis chylomikroner inneholder matbåren fett, er lipidkildene som brukes av leveren til produksjon av VLDL mer varierte: gjenværende chylomikroner, frie fettsyrer (ikke-forestrede fettsyrer, NEFA) fra matkilder, men absorbert direkte i sirkulasjonsportalen, frie fettsyrer frigjort fra fettvev, lipider syntetisert av leveren.
VLDLs syntetiseres i det endoplasmatiske retikulumet , der sammenstillingen av apoB100 med lipider finner sted, på grunn av den avgjørende intervensjonen av MTP-proteinet; som i tilfellet med chylomikroner, skjer dannelsen av moden VLDL i to stadier. I den første fasen genereres "primordiale" eller pre-VLDL VLDL-er i tykkelsen av den grove endoplasmatiske retikulummembranen. Lipideringen av apolipoproteiner er avgjørende for deres stabilitet, så mye at i tilfelle utilstrekkelig lipidoverføring, brytes apoB-ene ned av ubiquitin-proteasomsystemet for å forhindre at et overskudd av ustabile apoB-er samler seg i cellen, hvis utfelling ville forårsake celleskade. Denne nedbrytningen begynner mens apoB-ene er forankret i den endoplasmatiske retikulummembranen. [28] [29] Den andre fasen finner sted i lumen av det glatte endoplasmatiske retikulum og involverer dannelsen av lipidkjernen, hvoretter partikkelen går inn i Golgi-apparatet for å bli utskilt. [30] Hver VLDL-partikkel har bare ett apoB100-molekyl (som IDL og LDL).
Leverutskilte VLDL-er inneholder også apoE og apoCIII: [31] 90 % av utskilte VLDL-er inneholder apoCIII og omtrent 40 % både apoCIII og apoE. [32] Leveren er den eneste kilden til apoC og hovedkilden til apoE; en liten prosentandel av apoE produseres også av makrofager og nerveceller (astrocytter og mikroglia) (se nedenfor: HDL-metabolisme). [33] ApoE ser ut til å favorisere leverproduksjonen av VLDL og en del av apoE syntetisert av leveren er assosiert med VLDL i det endoplasmatiske retikulumet eller Golgi og skilles ut i modne partikler. [34] ApoCIII deltar i tilblivelsen av VLDL-lipidkjernen i det endoplasmatiske retikulumet og tillater samling av større partikler med høyere triglyseridinnhold. [35] [36] På samme måte deltar en gruppe stabiliserende proteiner ( chaperones ) i stabiliseringen av VLDL under synteseprosessen. [37]
Som med chylomikroner, mottar VLDL-er apoCII og andre apoE-er fra HDL i sirkulasjon: apoC-er modulerer den enzymatiske delipideringen av VLDL-er, mens apoE og apoB100 betinger at de fjernes fra plasma. Hver VLDL (og chylomikron) partikkel inneholder omtrent 20 apoCII-molekyler. [23] I kapillærlagene av vev blir VLDL-substrater av LPL som, aktivert av apoCII, hydrolyserer triglyseridene i kjernen , og transformerer VLDL til lipoproteiner med middels tetthet (IDL). Når størrelsen på VLDL avtar, forlater apoCII-ene partikkelen, og bremser gradvis ned lipolysen. Når dette stopper, har VLDL-er mistet omtrent 50 % av triglyseridene sine [23] og blir funnet omdannet til IDL-er. IDL inneholder apoB100 og apoE, men er fri for apoCII. Triglyserider overføres også, i bytte med kolesterolestere, fra VLDL og IDL til HDL på grunn av intervensjonen av CETP-proteinet. På denne måten mister VLDL og IDL triglyserider, men blir beriket med kolesterolestere. I motsetning til partikler som er rike på triglyserider, er den lille størrelsen på IDL-ene slik at de tillater passasje av endotelet i områdene med hyperpermeabilitet: det er fremfor alt de som medierer den aterogene risikoen representert av plasmatriglyserider (se Pathbiology of aterosclerosis ). [38]
ApoCIII finnes i 30-70 % av plasma-VLDL, i en lavere prosentandel av IDL og i 5-15 % av LDL; VLDL-er med apoCIII har i gjennomsnitt 50-100 kopier av dette apoliproteinet per partikkel. På dette grunnlaget ble hypotesen om eksistensen av to underpopulasjoner av VLDL med eller uten apoCIII formulert. [39] ApoCIII in vitro hemmer både hepatisk lipoproteinlipase og hepatisk lipase, og bindingen av apoE til lever LRP-reseptorer, og bremser derved katabolismen av VLDL og IDL. [40]
IDL-ene penetrerer, gjennom endotelcellene i leversinusoidene , inn i rommet til Disse og kommer i kontakt med hepatocyttene. En del av IDL fjernes fra sirkulasjonen direkte av hepatocyttene via LDL-reseptoren (LDLR), som apoE har høy affinitet for. En større del hydrolyseres videre av hepatisk lipase (HL), som ikke trenger å aktiveres av apoCII, for å generere LDL, sluttproduktet av VLDL-katabolisme. Under hepatisk hydrolyse forlater apoE-ene IDL-ene. Omtrent halvparten av IDL fjernes direkte fra leveren, mens de resterende 50 % omdannes til LDL. [41] LDL sirkulerer i flere dager og når nesten alt vev, hvor det tas fra celler av LDL-reseptormediert endocytose (LDLR). I motsetning til hva man vanligvis tror, stammer ikke en del av LDL fra lipolysen av VLDL, men skilles ut direkte av leveren: i Zhengs studie tilsvarer denne delen omtrent 30 %. [32] [42]
In vivo Metabolismen av VLDL er kompleks og avhengig av forholdet mellom de ulike klassene av utskiftbare apolipoproteiner (dvs. andre apolipoproteiner enn apoB) som finnes på partikkelen: apoE, apoCIII og apoCII. ApoCIII har antagonistisk aktivitet med hensyn til apoCII og apoE. [43] [42] [44] ApoCII og spesielt apoE favoriserer fjerning av apoB-lipoproteiner, mens apoCIII hindrer den, og dermed forlenger dens varighet i sirkulasjonen og favoriserer omdannelsen til LDL rik på apo CIII. ApoCIII er derfor assosiert med hypertriglyseridemi og med høyere kardiovaskulær risiko. [45] [46] ApoE-mangel svekker fjerningen fra plasma av gjenværende chylomikroner og IDLer: mus med absolutt apoE-genmangel (apoE - / apoE - ) viser hypertriglyseridemi, hyperkolesterolemi og tidlig aterosklerose; [47] hyperproduksjon av apoE er også ledsaget av hypertriglyseridemi som en konsekvens av stimulering av hepatisk syntese av VLDL.
HDL utgjør en bemerkelsesverdig heterogen klasse av plasmalipoproteiner. [48] [49] Partiklene som tilhører denne klassen er faktisk forskjellige i tetthet (1,063-1,21 g / ml), størrelse (7-13 nm), form (sfærisk eller diskoid) og elektroforetisk mobilitet. På grunnlag av disse parameterne er det identifisert ulike underpopulasjoner. [50] Ved bruk av ultrasentrifugen gjenkjennes to underpopulasjoner med forskjellig tetthet: den mindre tette HDL 2 (1,063-1,125 g / ml) og den tettere HDL 3 (1,125-1,21 g / ml); med gelelektroforese skilles 5 underpopulasjoner med synkende volum ut: HDL 2b (10,6 nm), HDL 2a (9,2 nm), HDL 3a (8,4 nm), HDL 3b (8,0 nm), HDL 3c (7,6 nm); med todimensjonal elektroforese identifiseres pre-β-1, pre-β-2, pre-β-3, α-4, α-3, α-2 og α-1: pre-β HDL er diskoide, mens de med α-mobilitet har et sfærisk aspekt; pre-β HDL utgjør 5-15 % av totale HDL. [51]
Sammenlignet med de andre klassene av lipoproteiner, er proteinkomponenten i HDL klart utbredt (i gjennomsnitt ca. 50 % av massen) og er representert med 70 % av ApoAI og 15-20 % av apoAII. [52] ApoAIV, apoCI-III og apoE er tilstede i mindre enn 10 % av HDL. I tillegg til apolipoproteiner er HDL-partikler fra tid til annen assosiert med en rekke andre proteiner (omtrent hundre) og mikroRNA: [53] enzymer og overføringsproteiner involvert i lipidmetabolisme (CEPT, LCAT og PLTP eller fosfolipidoverføringsprotein ), paroxonase 1 -3 (PON1-3), blodplateaktiverende faktor acetylhydrolase (PAF-AH), glutation-peroksidase 1 (GPx1), etc. [54] [55] Ved å anvende immunkromatografiteknikken differensieres to subpopulasjoner av HDL på grunnlag av apoAI-innholdet: LpAI + AII (75%) og LpAI (25%). [56] Den første underpopulasjonen ser ut til å ha en større antioksidantvirkning. En fullstendig minoritetssubpopulasjon er den av HDL LpE, HDL som utelukkende inneholder ApoE.
ApoE skilles ut av leveren hovedsakelig i forbindelse med VLDL og overføres deretter til HDL. [57] Under fysiologiske forhold finnes ca. 70 % av plasma ApoE i HDL, mens den resterende prosentandelen finnes i ApoB lipoproteiner: VLDL skilles ut av leveren forsynt med en del av apoE, mens den andre delen mottas av HDL; chylomikroner får sirkulerende apoE fra HDL (tarm-epitelceller syntetiserer ikke ApoE). [58]
ApoAIs produseres både av tarmen (30 %) og av leveren (70 %) og skilles ut i en fettfattig eller helt lipidfri form. Når det først er utskilt i det ekstracellulære miljøet som et fritt apoAI-monomolekyl, binder det seg til membranproteinet ABCA1 ( ATP-bindende kassetttransportør A1 ), [59] takket være hvilket det henter fritt kolesterol og fosfolipider fra omkringliggende celler for å danne små "nyende HDLer. "(eller diskoid HDL eller prebeta-HDL): en beholder for fremtidige kolesterolestere. [60] [61] begynnende HDL-er er små (<8 nm) og lavt lipidinnhold (30%) og inneholder 2-4 apoAI-molekyler per partikkel.
De sirkulerende HDL LpEs genereres på samme måte. [57] ApoE, syntetisert de novo av hepatocytter eller makrofager og utskilt i en delipidert form, mottar kolesterol og fosfolipider fra cellemembraner for intervensjon av ABCA1. [62] [63] De begynnende HDL LpE-ene oppstår også etter endocytosen til IDL-ene og gjenutskillelsen av ApoE-ene inneholdt deri. HDL LpE-ene som produseres i sentralnervesystemet har ikke tilgang til sirkulasjonen, og funksjonen deres forblir lokalisert i nervesystemet: ApoE er det apolipoproteinet som finnes mest i hjernen. [64]
ApoAII syntetiseres og skilles ut av hepatocytter som allerede delvis lipiderte homodimerer i form av begynnende HDL LpAII. [57] [65] [66] HDL LpAII er normalt ikke detekterbare i plasma da de raskt smelter sammen med HDL LpAI ved effekten av enzymet LCAT (Lecithin : Cholesterol Acyl Transferase ). [67] [68]
LCAT overfører fettsyrer fra fosfatidylkolin-fosfolipidet ( lecithin ) til det frie HDL-kolesterolet og lar det lagres som en kolesterolester i kjernen av HDL-partikkelen. [69] LCAT syntetiseres av leveren og kan være tilstede i sirkulasjonen som enten et fritt molekyl eller assosiert med lipoproteiner. Hovedaktivatoren til LCAT er apoAI. På grunn av kolesterolforestring, synker konsentrasjonen av fritt kolesterol i HDL, slik at de kan fortsette å akseptere fritt kolesterol fra cellene.
De begynnende HDL-ene anrikes gradvis med kolesterol, fosfolipider og triglyserider som de mottar både fra chylomikroner og VLDL-er (spesielt under deres lipolyse), og fra vevsceller av ABCA1, ABCG1 / G4 ( ATP-bindende kassett G1 / G4) og av SR-B1-reseptor ( scavenger-reseptor B1 ); den spontane passasjen av membranfritt kolesterol til løsning bidrar også til HDL-lipidering. ABCG1 / G4 og SR-B1 samhandler kun med "modne" eller sfæriske HDL-er. [70] [71] CETP-proteinet, utskilt av leveren og fettvevet, sirkulerer i forbindelse med HDL. CETP overfører triglyserider fra VLDL og LDL til HDL og kolesterolestere i motsatt retning, fra HDL til VLDL og LDL. [72] I denne overføringsprosessen trenger CETP inn i HDL med den ene enden og VLDL/LDL med den andre, og danner en kanal/bro som lipider beveger seg langs. [73] Siden triglyserider er mye mer voluminøse enn kolesterolestere, øker HDL-er i størrelse. PLTP ( phospholipid transfer protein ) sirkulerer i forbindelse med HDL og medierer overføring av fosfilipider til HDL, spesielt under lipolyse av triglyseridrike lipoproteiner. [74] Den progressive oppsamlingen av kolesterol, fosfolipider og triglyserider bestemmer modningen av diskoidal HDL til HDL 3 (liten og tett sfærisk HDL) og deretter til HDL 2 (større og mindre tett sfærisk HDL). [75] HDL-er mottar apoA-II, apoA-IV, apoC og apoE fra de andre lipoproteinene.
Modne HDL-er gjennomgår en prosess med delipidering som resulterer i reduksjon av volumet av partiklene og fjerning fra overflaten av deler av apoAI-ene, som dissosieres som frie apoAI-er. Mest ansvarlige for delipideringen er endotellipase (EL), hepatisk lipase (HL) og SR-B1-reseptoren. [76] [77] EL er den eneste lipasen som syntetiseres av endotelceller (LPL uttrykkes på endotelceller, men syntetiseres ikke av disse) og hydrolyserer fosfolipidene til HDL (tvert imot, substratet til LPL er hovedsakelig triglyserider ). HL syntetiseres av hepatocytter og uttrykkes både på hepatocytter og endotelceller i de hepatiske sinusoidene og hydrolyserer fosfolipider og spesielt triglyserider. [78] Fjerning av triglyserider fra HDL av HL er primært ansvarlig for å redusere volumet og frigjøre apoAIer. SR-B1-reseptoren kommer hovedsakelig til uttrykk i leveren, tarmen, steroidogene endokrine kjertler, makrofager og endotelceller. SR-B1 fjerner selektivt kolesterolestere fra modne HDL-er ved å kanalisere dem til leveren og steroidogent vev (binyrene og gonader). Aktiviteten til SR-B1 er derfor todelt: på den ene siden tillater den modning av HDL-er, på den andre siden fortsetter den med fjerning av kolesterolestere fra modne HDL-er. Leveren, som konkluderer med omvendt transport av kolesterol, eliminerer kolesterol fra perifert vev og makrofager / skumceller med galle eller bruker det til syntese av VLDL.
Dissosiasjonen av apoAIer fra HDL kan oppstå, så vel som på grunn av delipidering, som en konsekvens av remodellering og eventuell fusjon av partiklene av CETP og PLTP: en prosess referert til som HDL-konvertering. [79] Frie apoAIer kan re-akseptere lipider og konvertere tilbake til diskoid HDL, initiere en ny metabolsk syklus, eller de kan elimineres av nyrene. [80] Cubilinproteinet som finnes i nyretubuliceller resorberer noe av det frie apoAI og apoAII som filtreres av nyrene.
Som en konsekvens av delipideringsprosessene oppstår HDL-katabolisme i "atskilte deler", dvs. de ulike komponentene i partikkelen (kolesterol og apoproteiner) fjernes separat: de viktigste stedene for HDL-katabolisme er lever og nyrer. Det er imidlertid mulig å fjerne hele HDL-partikkelen fra sirkulasjonen gjennom en prosess med reseptormediert endocytose i leveren og steroidogent vev: det er usikkerhet om hvilke reseptorer som kan være involvert (SR-B1, SR-B2, CD36, ecto -F1 - ATPase-P2Y13 ) . [81] Når de er endocytert, kan HDL gjennomgå intracellulær nedbrytning i lysosomene eller utskilles igjen eksternt beriket med kolesterol (retroendocytose). [82] [83] HDL retroendocytose har blitt påvist in vitro i lever-, binyre-, makrofag- og fibroblastceller. [81] [84]
Ballantyne CM Klinisk lipidologi. Saunders-Elsevier. Philadelphia. 2009.
Gardener DG, Shoback D. Greenspans grunnleggende og kliniske endokrinologi. 9 utg. McGraw-Hill. 2011.
Jameson JL Harrisons endokrinologi. 2 utg. McGraw-Hill. 2010.
Kronenberg HM et al. Williams lærebok i endokrinologi. 12 utg. Saunders. Philadelphia. 2011.
Kwiterovich PO Jr. Johns Hopkins lærebok om dyslipidemi. Lippincott Williams og Wilkins. Philadelphia. 2010.
Torelli J. Beyond Cholesterol. 2005. ISBN 0-312-34863-0 s. 91
Komoda T. HDL-håndbok. 2 utg. Akademisk presse-Elsevier. 2014. ISBN 978-0-12-407867-3 .