NPC1L1

NPC1L1 ( akronym for Niemann-Pick C1-Like 1 ) er et gen assosiert med NPC1, hvis mutasjon resulterer i Niemann-Pick type C sykdom (NPC), karakterisert ved akkumulering av kolesterol og lipider i lysosomer . [1] NPC1L1 koder for Niemann-Pick-C1-Like 1 protein 1 som finnes på epitelceller i mage-tarmkanalen [2] og i hepatocytter [3] og som spiller en kritisk rolle i kolesterolabsorpsjon .

Legemidlet ezetimib blokkerer NPC1L1 og forårsaker en reduksjon i kolesterolabsorpsjon, med en reduksjon i blodet mellom 15-20%. Polymorfe endringer i NPC1L1-genet kan være assosiert med manglende respons på behandling med ezetimib . [4]

Det er vist at NPC1L1 er en reseptor for hepatitt C-virusets inntreden i celler, og derfor er det antatt at ezetimib kan brukes som terapi i denne patologien. [5]

Struktur

NPC1L1 - proteinet er sammensatt av 1332 aminosyrer og har 42% identitet med NPC1. Det er et polytopisk transmembranprotein og er lokalisert i den apikale plasmamembranen til enterocytter og i den kanalikulære membranen til hepatocytter . Den gjenkjenner flere domener: N-terminal ende , 13 transmembrane domener, 6 ekstracellulære løkker eller løkker (hvorav to er veldig store) og en kort cytoplasmatisk C-terminal ende . [6] Bindingssekvensen for kolesterol er lokalisert ved N-terminalen. [7] Transmembrane domener 3-7 inneholder et sterol sensing domene (SSD) som lar proteinet oppdage og reagere på plasmamembran kolesterolkonsentrasjon. [8]

Funksjoner

NPC1L1 er ansvarlig for omtrent 70 % av intestinal kolesterolabsorpsjon. [9] Kolesterol absorberes i enterocytter via clathrin - avhengig endocytose av NPC1L1-kolesterolkomplekset. Etter bindingen til kolesterol skjer det en endring i konformasjonen av proteinet som fremmer endocytose og den påfølgende transporten av kolesterol mot cytoplasmatisk vesikkelrom ( ERC ). På slutten av prosessen blir NPC1L1 igjen overført til cellemembranen.

Spesielt har det blitt foreslått at NPC1L1 i den apikale plasmamembranen til enterocytter fremmer dannelsen av NPC1L1-kolesterol-flotillin-anrikede mikrodomener som deretter internaliseres: disse mikrodomenene beriker gradvis kolesterol og fungerer som kolesterolbærere . [10] Endocytose av mikrodomener skjer takket være intervensjonen av clathrin-adapterproteinet AP2-komplekset. Mot denne rådende hypotesen har imidlertid en studie observert at absorpsjonen av kolesterol mediert av NPC1L1 også kan skje uavhengig av endocytose, også når denne prosessen er hemmet. [9] Følgelig venter de nøyaktige molekylære mekanismene som tillater kolesterolabsorpsjon en endelig avklaring.

Hos mennesker, men ikke hos mus, finnes NPC1L1 også i den kanalikulære membranen til hepatocytter , hvor det medierer reabsorpsjon av gallekolesterol. Begge disse funksjonene hemmes av det kolesterolsenkende stoffet ezetimib . Legemidlet blokkerer endocytosen til NPC1L, [8] og forhindrer muligens interaksjonen mellom NPC1L1 og flotillin.

Merknader

  1. ^ HJ Kwon, Structure of N-terminal Domain of NPC1 avslører distinkte underdomener for binding og overføring av kolesterol , i Cell , vol. 137, 2009, s. 1213-1224., PMID  19563754 .
  2. ^ Garcia - Calvo M et al. Målet for ezetimib er Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) , i Proc Natl Acad Sci USA , vol. 102, n. 23, 2005, s. 8132–7, DOI : 10.1073 / pnas.0500269102 , PMC  1149415 , PMID  15928087 .
  3. ^ Temel RE, Hepatic Niemann-Pick C1-like 1 regulerer biliær kolesterolkonsentrasjon og er et mål for ezetimibe , i The Journal of Clinical Investigation , vol. 117, n. 7, 2007, s. 1968–78, DOI : 10.1172 / JCI30060 , PMC 1888567 , PMID 17571164 .  
  4. ^ Niemann-Pick C1-lignende protein 1 forløper - Homo sapiens ( menneske ) , på uniprot.org . Hentet 17. juni 2018 .
  5. ^ Bruno Sainz, Identifikasjon av Niemann-Pick C1 - som 1 kolesterolabsorpsjonsreseptor som en ny hepatitt C-virusinngangsfaktor , i Nature Medicine , vol. 18, nei. 2, 8. januar 2012, s. 281–285, DOI : 10.1038 / nm . 2581 , PMC 3530957 , PMID 22231557 .  
  6. ^ JL Betters, NPC1L1 and Cholesterol Transport , i FEBS Lett. , Vol. 584, 2010, s. 2740-2747, PMID 20307540 . 
  7. ^ JH Zhang, Det N-terminale domenet til NPC1L1-protein binder kolesterol og spiller viktige roller i kolesterolopptak , i J. Biol. Chem. , vol. 286, 2011, s. 25088-25097, PMID 21602275 . 
  8. ^ a b ( EN ) L. Ge, Kolesterolabsorpsjonshemmeren ezetimib virker ved å blokkere den sterol-induserte internaliseringen av NPC1L1 , i Cell Metab. , vol. 7, 2008, s. 508-519, PMID  18522832 .
  9. ^ a b TA Johnson, Ezetimibe - sensitivt kolesterolopptak av NPC1L1-protein krever ikke endocytose , i Mol. Biol. Cell. , vol. 27, 2016, s. 1845–1852, PMID  27075173 .
  10. ^ L. Ge, Flotilliner spiller en viktig rolle i Niemann-Pick C1-lignende 1-mediert kolesterolopptak , i Proc. Natl. Acad. Sci. USA , vol. 108, 2011, s. 551–556, PMID  21187433 .

Andre prosjekter