NPC1L1 ( akronym for Niemann-Pick C1-Like 1 ) er et gen assosiert med NPC1, hvis mutasjon resulterer i Niemann-Pick type C sykdom (NPC), karakterisert ved akkumulering av kolesterol og lipider i lysosomer . [1] NPC1L1 koder for Niemann-Pick-C1-Like 1 protein 1 som finnes på epitelceller i mage-tarmkanalen [2] og i hepatocytter [3] og som spiller en kritisk rolle i kolesterolabsorpsjon .
Legemidlet ezetimib blokkerer NPC1L1 og forårsaker en reduksjon i kolesterolabsorpsjon, med en reduksjon i blodet mellom 15-20%. Polymorfe endringer i NPC1L1-genet kan være assosiert med manglende respons på behandling med ezetimib . [4]
Det er vist at NPC1L1 er en reseptor for hepatitt C-virusets inntreden i celler, og derfor er det antatt at ezetimib kan brukes som terapi i denne patologien. [5]
NPC1L1 - proteinet er sammensatt av 1332 aminosyrer og har 42% identitet med NPC1. Det er et polytopisk transmembranprotein og er lokalisert i den apikale plasmamembranen til enterocytter og i den kanalikulære membranen til hepatocytter . Den gjenkjenner flere domener: N-terminal ende , 13 transmembrane domener, 6 ekstracellulære løkker eller løkker (hvorav to er veldig store) og en kort cytoplasmatisk C-terminal ende . [6] Bindingssekvensen for kolesterol er lokalisert ved N-terminalen. [7] Transmembrane domener 3-7 inneholder et sterol sensing domene (SSD) som lar proteinet oppdage og reagere på plasmamembran kolesterolkonsentrasjon. [8]
NPC1L1 er ansvarlig for omtrent 70 % av intestinal kolesterolabsorpsjon. [9] Kolesterol absorberes i enterocytter via clathrin - avhengig endocytose av NPC1L1-kolesterolkomplekset. Etter bindingen til kolesterol skjer det en endring i konformasjonen av proteinet som fremmer endocytose og den påfølgende transporten av kolesterol mot cytoplasmatisk vesikkelrom ( ERC ). På slutten av prosessen blir NPC1L1 igjen overført til cellemembranen.
Spesielt har det blitt foreslått at NPC1L1 i den apikale plasmamembranen til enterocytter fremmer dannelsen av NPC1L1-kolesterol-flotillin-anrikede mikrodomener som deretter internaliseres: disse mikrodomenene beriker gradvis kolesterol og fungerer som kolesterolbærere . [10] Endocytose av mikrodomener skjer takket være intervensjonen av clathrin-adapterproteinet AP2-komplekset. Mot denne rådende hypotesen har imidlertid en studie observert at absorpsjonen av kolesterol mediert av NPC1L1 også kan skje uavhengig av endocytose, også når denne prosessen er hemmet. [9] Følgelig venter de nøyaktige molekylære mekanismene som tillater kolesterolabsorpsjon en endelig avklaring.
Hos mennesker, men ikke hos mus, finnes NPC1L1 også i den kanalikulære membranen til hepatocytter , hvor det medierer reabsorpsjon av gallekolesterol. Begge disse funksjonene hemmes av det kolesterolsenkende stoffet ezetimib . Legemidlet blokkerer endocytosen til NPC1L, [8] og forhindrer muligens interaksjonen mellom NPC1L1 og flotillin.