Aterosklerose

Aterosklerose
Progresjon av aterosklerose
Spesialitetkardiologi
Klassifisering og eksterne ressurser
MeSHD050197
MedlinePlus000171
emedisin1950759

Aterosklerose eller aterose er en kronisk og progressiv vaskulær sykdom som vanligvis oppstår i voksen alder eller høy alder, klinisk forårsaker kardiovaskulære patologier : koronar hjertesykdom ( hjerteinfarkt ), aneurisme , cerebrovaskulære ulykker ( cerebral iskemi ), perifere vaskulære lidelser . [1]

Aterosklerose er en form for åreforkalkning karakterisert ved kronisk betennelse i det indre laget av store og mellomstore arterier ; betennelse som er fundamentalt, men ikke begrenset til, akkumulering og oksidasjon av lipoproteiner i arterieveggen [2] ( kronisk lipiddrevet inflammatorisk sykdom ) [3] og som produserer et dynamisk sett med multifokale lesjoner, hvorav den mest typiske er aterosklerotisk plakk .

Aterosklerose er forårsaket av kombinasjonen av flere faktorer ( multifaktoriell etiologi ), kardiovaskulære risikofaktorer ( CV ) [2] : genetiske faktorer ( kjentskap ), røyking , hyperkolesterolemi , metabolsk syndrom , diabetes mellitus , hypertensjon , fedme , hyperhomocysteinemi livsstil , hyperhomocysteinemi livsstil . Til disse kommer andre faktorer som ofte er mindre strenge bevis for: alkohol , smittestoffer (først og fremst Chlamydophila pneumoniae ), periodontitt , noen kroniske inflammatoriske sykdommer som kronisk obstruktiv lungesykdom , revmatoid artritt , kroniske nyresykdommer . [4] [5] [6] . Mangfoldet av mulige etiologiske midler og den flere tiår lange utviklingen av lesjonene gjenspeiles i den ekstreme kompleksiteten til patologidannelsesprosessen ( patogenesen ).

Siden det er utenkelig å gjenopprette integriteten til karveggene til hele arterielle systemet, må den terapeutiske intervensjonen primært være rettet mot primær forebygging (forebygging av utbruddet av aterosklerotisk sykdom) gjennom kontroll av CV - risikofaktorer , med atferdstiltak ( kosthold , trenings- og livsstilsvaner) og farmakologiske (f.eks. antidyslipidemier , antihypertensiva , hypoglykemiske midler, omega-3- fettsyrer , acetylsalisylsyre ). Farmakologisk terapi er avgjørende for sekundær forebygging (forebygging av CV -hendelser ved symptomatisk aterosklerose): antiblodplatemedisiner er avgjørende for å forhindre trombedannelse ; virkningene til statiner og ACE-hemmere går langt utover deres effekt på kolesterolemi og blodtrykk. Den maksimale effekten av de ulike medikamentbehandlingene i kliniske studier overstiger imidlertid ikke 30-40 % reduksjon i CV -hendelser . [7] Alvorlig arteriell stenose kan behandles kirurgisk (f.eks. endarterektomi, stent , bypass ). [8]

Intens forskning har som mål å studere autoimmune fenomener [9] ved åreforkalkning og fremstilling av vaksiner [10] som forhåpentligvis kan begrense skaden på karveggen. Et annet felt for ny utforskning er søket etter effektive lesjonsmålrettede terapier : medisiner som selektivt kan leveres til lesjonsområder. [11] [12]

Etymologi

Begrepet atheroma [13] (fra gresk athere , "pappa") ble brukt av den sveitsiske fysiologen Albrecht von Haller i 1755 i Opuscula Pathologica for å indikere poltaceous materiale som finnes i plakkene, for å understreke likhetene med cystiske "svulster" , tidligere klassifisert i steatoma med sebaceous innhold, atheroma med poltaceous innhold og melicerid [14] med et innhold som ligner på honning. I 1829 introduserte franskmannen Jean Lobstein i sin Traité d'Anatomie Pathologique begrepet arteriosclerosis for å beskrive fortykningen og økt konsistens av arteriene. Begrepet aterosklerose ble i stedet foreslått av Marchand i 1904 for å indikere samtidig tilstedeværelse av aterom og herding av arterieveggen. I de senere årene har betegnelsen aterotrombose blitt brukt for å markere den nære sammenhengen mellom aterosklerose og trombose; [15] Willerson snakker om aterotrombosklerose. [16] .

Beskrivelse

Den typiske lesjonen av aterosklerose er aterom eller aterosklerotisk plakk, som er en fortykning av den intime tunikaen hovedsakelig på grunn av akkumulering av lipid (fett) materiale og spredning av bindevev , som danner en fibrøs (arr) hette over kjernen lipid. [17]

Lesjonene har alltid som spesifikke egenskaper lokaliseringen i intima og den mer eller mindre rikelige lipidkomponenten. Deres oppførsel er dynamisk, det vil si at lesjonene utvikler seg over tid: de begynner i barndommen som lipidstriae (reversible) og i løpet av noen tiår har de en tendens til å bli aterosklerotiske plakk, spesielt hos personer som er disponerte og dårlig oppmerksomme på inneslutning av risikofaktorer. .

Klinisk kan åreforkalkning være asymptomatisk eller den kan manifestere seg, vanligvis fra 40-50 år, med akutte eller kroniske iskemiske fenomener som hovedsakelig påvirker hjertet , hjernen , underekstremitetene og tarmene . Disse iskemiske fenomenene er konsekvensen av total eller delvis obstruksjon av arteriene påvirket av den aterosklerotiske prosessen. Blodplater spiller en overveiende rolle i oppkomsten av arteriell obstruksjon , fester seg til skadede vaskulære områder, og utløser dannelsen av okklusive eller ikke-okklusive tromber som bidrar til plakkvekst .

Takket være bruken av ikke-invasive metoder, spesielt ultrasonografi , er det mulig å formulere diagnosen aterosklerose og evaluere alvorlighetsgraden selv hos asymptomatiske individer.

Epidemiologi

Epidemiologiske data om aterosklerose gjelder hovedsakelig dødelighet av hjerte- og karsykdommer (CVD eller kardiovaskulære sykdommer ), dødelighet av koronar aterosklerotisk sykdom (CAD eller koronar aterosklerotisk sykdom ; også kalt CHD eller koronar hjertesykdom ) og forekomsten av anatomopatologiske lesjoner . [18] The Global Burden of Disease (GBD) er et " system " for helsemåling , omtalt som et helseemne på Verdens helseorganisasjons side . [19] [20] GBD-studien fra 2010 ga data om CVD-dødelighet for 187 land , gruppert i 7 makroområder. CVD-dødsraten var: 35,8 % i høyinntekt ( Asia-Stillehavsområdet , Vest-Europa , Australasia , Nord-Amerika , Sør-Latin -Amerika ); 58,2 % i Øst-Europa - Sentral-Asia ( Sentral- Europa , Øst-Europa , Sentral-Asia ); 35,7 % i det asiatiske stillehavsområdet ( Sørøst- Asia , Øst-Asia , Oseania ); 20,4 % i Sør-Asia ; 28,8 % i Latin-Amerika/Karibien (tropisk Latin-Amerika, Sentral-Latin-Amerika, Andinsk Latin-Amerika, Karibia ); 42,3 % i Nord-Afrika - Midtøsten ; 8,8 % i Afrika sør for Sahara . [21]

I vestlige land er CVD den ledende dødsårsaken hos begge kjønn, etterfulgt, i rekkefølge etter frekvens, av neoplasmer , utilsiktede dødsfall, kroniske lungesykdommer og diabetes .

I USA i 2013 [22] forårsaket kardiovaskulær sykdom mer enn 30 % av alle dødsfall, CAD med ca. 20 % og hjerneslag ( slag ) med ca. 10-12 %. [23] Siden åreforkalkning er årsaken til 90 % av koronare hendelser og 60 % av hjerneslag , [2] er det den viktigste dødsårsaken. Aterosklerose er også ansvarlig for de fleste tilfeller av hjertesvikt og perifer arteriell sykdom [24] og 30 % av demenstilfellene . [2]

Trenden i CVD -dødelighet i USA har vist en viktig og kontinuerlig nedgang siden 1960-tallet, en nedgang som har blitt aksentuert i løpet av 2000-tallet: i 2002 sank den med omtrent 50 % sammenlignet med 1980 og i 2013 var reduksjonen 29 % sammenlignet med til 2003. Det antas at dette fenomenet i nesten like stor grad skyldes intervensjoner på risikofaktorer (spesielt røyking , hypertensjon og hyperkolesterolemi ) og medisinske og kirurgiske terapier . [2] [23]

I Europa (WHO-data 2014) [23] er hjerte- og karsykdommer ansvarlige for nesten halvparten (46 %) av alle dødsfall (30 % hos individer <65 år og 37 % i de <75 år); også her synker CVD-dødeligheten. For første gang i 10 vestlige land falt CVD-dødeligheten hos menn til andreplass etter kreft : Belgia , Danmark , Nederland , Frankrike , Luxembourg , San Marino , Spania , Portugal , Slovenia og Israel ; i Danmark tok hjerte- og karsykdommer også andreplassen blant dødsårsakene hos kvinner . [23] Den høyeste CVD-dødeligheten er registrert i republikkene i det tidligere Sovjetunionen: 915/100 000 for menn i Russland og 662/100 000 for kvinner i Usbekistan .

Trenden i CAD -dødelighet i de industrialiserte landene i Vesten har også opplevd en uavbrutt nedgang siden 1970-tallet.

I Italia i 2010 var CVD-dødeligheten hos menn 196 dødsfall per 100 000 innbyggere og 131/100 000 hos kvinner, med en nedgang på 33 % de siste ti årene; dødeligheten fra CAD var henholdsvis 77/100 000 og 37/100 000, med en reduksjon på 27 % og 28 %. [23] I 2014 var CAD og cerebrovaskulær sykdom henholdsvis den første (11,6 %) og den andre (9,6) dødsårsaken. [25]

Epidemiologiske data om aterosklerotiske lesjoner er basert på en serie systematiske obduksjonsstudier som har blitt utført på barn og voksne siden 1950. Av dem fremgår det at: i alle populasjonene som ble studert, har 100 % av 3-åringene lipidstriae aorta ; i vestlige land begynner aorta fibrøse plakk å dukke opp i det andre tiåret, og etter 30 kan de påvises hos 90 % av individene, selv om deres omfang er svært varierende avhengig av alder, rase og eksponering for risikofaktorer; i koronararterielesjoner vises noen år senere enn i aorta.

Bildediagnostikk gjorde det mulig å studere aterosklerotiske lesjoner in vivo . Den prospektive PESA- studien ( Progression of Early Subclinical Atherosclerosis ) ble utført på 4 066 ansatte ved Banco Santander i Madrid : Personene som ble rekruttert var i alderen 40 til 54 år og var asymptomatiske, resultatene om prevalensen av aterosklerose er rapportert i tabellen.

I 2008 ble resultatene av den amerikanske Olmsted County Study [26] publisert, som samlet inn data fra koronar obduksjon utført mellom 1981 og 2004 av 425 individer i alderen 16 til 64, bosatt i Olmsted County ( Minnesota ), som døde av tilfeldige årsaker. Lesjonene ble klassifisert i 5 stadier i henhold til graden av stenose av karene (fra 0 til 100%). Koronare aterosklerotiske lesjoner var til stede hos over 80 % av pasientene (i 8 % av tilfellene oversteg stenosen 76 % av lumen). Selv om det var en nedgang i forekomsten av lesjoner i løpet av studiens 24-årsperiode, i samsvar med nedgangen i CAD-dødelighet, tatt i betraktning kun data fra ikke-eldre personer, har nedgangen i mer alvorlige lesjoner stoppet opp. i 1995 og siden 2000 har det vært en stigende trend. Trenden ble bekreftet i forlengelsen av studien publisert i 2015 (data fra 2005-2009). [27] Selv om dette er begrensede observasjoner, vekker disse dataene bekymring for at det i de kommende årene kan være en økning i dødelighet fra CAD.

Etiologi

Aterosklerose er forårsaket av kombinasjonen av en rekke faktorer som kan grupperes i to klasser: systemiske faktorer og lokale faktorer. [2] [17]

Systemiske faktorer

Systemiske faktorer er representert av kardiovaskulære (CV) risikofaktorer: faktorer som er nært beslektet, men ikke nødvendigvis av et årsak-og-virkning-forhold, med aterosklerotisk sykdom. Identifikasjonen deres krevde lange epidemiologiske studier; blant de mest kjente: Framingham Heart Study , Multiple Risk Factors Intervention Trial (MRFIT), Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth Study (PDAY) og Atherosclerosis Risk in Communities Study (ARIC). CV- risikofaktorer inkluderer ikke-modifiserbare faktorer (alder, kjønn og genetiske egenskaper ) og modifiserbare faktorer ( røyking , total- og LDL - hyperkolesterolemi , lave HDL -kolesterolnivåer , hypertensjon , fedme , diabetes , hyperhomocysteinemi , stillesittende livsstil, etc.). Samtidig tilstedeværelse av flere risikofaktorer hos samme individ har en kumulativ effekt. [28] Betydningen av "historiske" CV-risikofaktorer som dukker opp fra epidemiologiske studier har blitt bekreftet av eksperimentelle og kliniske studier og av kliniske terapeutiske intervensjonsstudier.

Konseptet risikofaktor er forskjellig fra begrepet årsaksfaktor ( etiologisk agens ). Alle risikofaktorer lar oss forutsi utseendet til fremtidige CV-hendelser, men ikke alle er sanne årsaksfaktorer. Det vil si at det er mulig at en risikofaktor i seg selv ikke utøver en patogen virkning , men at den har betydning da den er nært knyttet til en annen faktor (kjent eller ikke) som direkte kan forårsake skade. For eksempel er totalkolesterolverdier i plasma absolutt en av de viktigste CV-risikofaktorene, men siden kolesterol transporteres i blodet av lipoproteiner , når det refereres til kolesterolemi, er det egentlig ikke bare kolesterol, men snarere kolesterol. lipoproteiner: årsaken består av LDL , VLDL og IDL .

Kardiovaskulære risikofaktorer
Redigerbar
Ikke redigerbar
Mindre eller ikke kvantifiserbare
Kosthold

Forholdet mellom diettfett og åreforkalkning er et kontroversielt felt. United States Department of Agriculture anbefaler en diett med lavt fettinnhold , hovedsakelig basert på troen på at de er aterogene. American Heart Association , American Diabetes Association og National Cholesterol Education Program (alle amerikanske helsebyråer) gir lignende anbefalinger. Tvert imot, prof. Walter Willett ( Harvard School of Public Health ) anbefaler mye høyere nivåer, spesielt enumettet og flerumettet fett . [47] Gary Taubes, i en artikkel publisert i Science , kommer med politiske vurderinger og anbefalinger til offentlige organer. [48] ​​Disse forskjellige synspunktene er enige mot inntak av transfettsyrer .

Jodmangel i kostholdet og hypotyreose , som forårsaker økt kolesterol i blodet og økt lipidperoksidasjon , kan spille en viktig rolle i utviklingen av aterosklerose: faktisk kan radiojod (I-131) påvises i autoradiografer av de elastiske arterieveggene (som lettest utvikles aterosklerose) opptil mer enn 14 dager etter subkutan injeksjon, noe som tyder på en spesifikk beskyttelsesmekanisme, sannsynligvis antioksidant , [49] i arterieveggene. [50] [51] [52] Allerede Theodor Kocher hadde observert at arteriosklerose, en sykdom som nå i stor grad er anerkjent for å være forårsaket av frie oksygenradikaler som forårsaker lipidperoksidasjon, ofte utviklet hos pasienter som gjennomgår tyreoidektomi og hadde antydet at hypotyreose var kausal assosiert med aterosklerose [34] . Derfor brukte europeiske klinikere empirisk mye orale og parenterale jodider (i årene 1930-1960) hos pasienter som led av arteriosklerose og kardiovaskulære sykdommer. Turner rapporterte effekten av jodider og tørkede skjoldbruskkjertelekstrakter i forebygging av aterosklerose hos laboratoriekaniner [35] . Antioksidantvirkningen til orale jodider er også beskrevet i forebygging og terapi av noen kroniske menneskelige sykdommer så vel som ved arteriosklerose [36] [37] [38] .

Jods rolle i saltvannsfisk (rik på jod) og ferskvannsfisk (jodmangel) er ikke fullt ut forstått, men ferskvannsfisk er rapportert å være mer utsatt for smittsomme, neoplastiske og arteriosklerotiske sykdommer enn sjøfisk [38] [ 53] . En diett rik på kolesterol i atlantisk laks oppdrettet i ferskvann (mangel på jod) øker plasmakolesterol og LDL og forårsaker alvorlige aterosklerotiske lesjoner i dem, spesielt i kranspulsårene [54] .

På grunn av mangfoldet av risikofaktorer ble det utviklet tabeller for beregning av den samlede individuelle risikoen for CV-hendelser i de følgende ti årene: [55] [56] European SCORE , Framingham Score Assessment , PROCAM Risk Score . Disse tabellene tar hensyn til seks hovedrisikofaktorer (kjønn, alder, diabetes, røykevaner, blodtrykk og kolesterolemi) og lar oss begrense avvikene som ofte oppstår når man relaterer CV-hendelser til kun én eller to faktorer. Et eksempel på behovet for å ta hensyn til den globale risikoen kommer fra funnet at omtrent 40 % av koronardødsfallene skjer hos ikke-røykere med under gjennomsnittlig kolesterol. [57] Tabellene for beregning av risiko er ikke anvendelige utover 69 år, heller ikke ved systolisk blodtrykk > 200 mmHg eller <90 mmHg, og heller ikke ved totalkolesterolemi > 320 mg/dL eller <130 mg /dL.

Kunnskapen om CV-risikofaktorer har gjort det mulig å implementere primær forebygging av aterosklerotisk sykdom, som tar sikte på å begrense eksponeringen for dem og, hvis eksponeringen nå er stabilisert, for behandlingen av dem . Tiltakene som skal tas for primær forebygging inkluderer: røykekontroll, overdreven psyko-fysisk stress og overvekt ; Riktig næring; fysisk aktivitet på minst 30 minutter om dagen 5 ganger i uken; blodtrykk innenfor 140/90 mmHg; totalt serumkolesterolnivå innenfor 190 mg / dL; glykemi innen 100 mg / dL fastende og 140 mg / dL etter et måltid.

CV-risikofaktorer inkluderer ennå ikke offisielt hvilepuls ( RHR ), selv om en stor mengde epidemiologiske og kliniske data indikerer at RHR er assosiert med høyere CV og total dødelighet både hos både menn og kvinner, med eller uten kardiovaskulær sykdom. [58] I 2005 ble imidlertid RHR inkludert i Cooper Clinic risikoindeks for total dødelighet. [59] En forhøyet RHR ser ut til å favorisere endotelial dysfunksjon og plakkruptur.

Tabellene for beregning av koronarrisiko tar hensyn til tiårsrisiko, men en analyse av Framingham (2006) data undersøkte langsiktig CV-dødelighet (ved 95 år eller ved død) blant forsøkspersoner av begge kjønn som var 50 år gamle kl. baseline og var fri for CV-sykdom. Blant de ca. 8000 individene som ble inkludert i undersøkelsen, hadde de med høy risiko høy sannsynlighet for død av CV-årsaker (68 % hos menn og ca. 50 % hos kvinner) med en estimert overlevelse på henholdsvis 28 og 31 år; de respektive verdiene for individer med lav risiko var 5 % og 8 %, med en estimert overlevelse på over 39 år. [60]

Lokale faktorer

Selv om det eksisterer noen motstridende data, [61] er viktigheten av lokale hemodynamiske faktorer demonstrert av det faktum at selv om systemiske faktorer virker på hele det vaskulære systemet, er aterosklerotiske lesjoner multifokale og utvikler seg typisk på noen steder med forkjærlighet ( aterosklerose utsatte områder eller områder utsatt for aterosklerose). Denne egenskapen har vært relatert til den ujevne fordelingen av mekaniske spenninger, hvis intensitet varierer i henhold til størrelsen og geometrien til fartøyet. [62] [63] Lesjonene påvirker hovedsakelig de kanalene som er mest utsatt for variasjoner i hemodynamiske krefter: [64] krumninger (konkave vegg av kurven), bifurkasjoner (vegg motsatt arteriens bifurkasjonsvinkel) og ostia av opprinnelse av arterielle grener.

I områder som er utsatt for åreforkalkning, endres blodstrømmen ( forstyrret strømning ), da den er utsatt for lokale retningsendringer både i tid (strøm uten rådende retning, oscillerende mellom antegrad og retrograd retning), og i rommet (separasjon av strømmer). av flyt og virvler). Med aldring forverres den hemodynamiske situasjonen, ettersom arteriene blir mindre elastiske og pulsatiliteten til strømmen fremheves (forskjellen mellom det systoliske og diastoliske arterielle trykket øker) og strekker seg mot periferien. [65]

Patogenese

Fra ideen til Albrecht von Haller (1755) om at aterom og forkalkning skyldtes avsetning i arterieveggen til en juice med evne til å forbene ("beinjuice"), gikk vi videre til de første kjemiske analysene av ateromatøs konkresjoner som viste seg å være sammensatt av 65% kalsiumfosfat og 35% "animalsk materiale", som rapportert i George Hodgsons "Treatise on Diseases of the Arteries and Veins". [66]

To hendelser har gitt en radikal endring i forståelsen av patologien . Den første er oppdagelsen av fett og kolesterol (kolesterol) [67] av Michel Eugène Chevreul (1811-1816); den andre er utviklingen, på midten av det nittende århundre, av mikroskopi , med relative metoder for fiksering og farging. I 1843 anerkjente George Gulliver [68] takket være den kombinerte bruken av mikroskopisk observasjon og kjemisk analyse den fete naturen til ateromatøs materie og snakket eksplisitt om fettdegenerasjon av arteriene. Betydningen gitt til fettkomponenten i lesjonene har siden tatt stadig større hensyn og bekreftes av studier på dyr, fra identifisering av lipoproteiner , først i plasma og deretter i lesjoner, til slutt i store epidemiologiske og kliniske studier (f.eks. familiær hyperkolesterolemi ) ) og viktige kliniske studier med lipidsenkende terapier .

Hvis aterosklerose i lang tid ble ansett som en degenerativ sykdom i arteriene , har mer enn et århundre med studier ført til konklusjonen at aterosklerotiske lesjoner er et produkt av kronisk betennelse i det intime laget . [3] Den uendelige rekken av undersøkelser gjorde det mulig å identifisere de to nøkkelelementene i aterogenese (prosessen med ateromdannelse): lipoproteiner og betennelse begrenset til intima. Det patofysiologiske terrenget der disse to elementene samhandler, utgjøres av den adaptive fortykkelsen av intima som representerer en foreløpig betingelse for utvikling av menneskelig aterosklerose.

Hovedcellene som deltar i aterogenesen er: endotel , glatte muskelceller , monocytter / makrofager og lymfocytter (som er cellene som karakteriserer all kronisk betennelse ) og blodplater , sammen med koagulasjonsfaktorer .

De første hendelsene av aterogenese er identifisert i skaden av endotelet og i akkumulering og modifikasjon (aggregering, oksidasjon og/eller glykosylering ) av lavdensitetslipoproteiner (LDL) i intima av arteriene, to hendelser som oppstår tidlig og at de forsterke hverandre. Akkumuleringen av LDL skyldes delvis økningen i permeabiliteten til det skadede endotelet (funksjonelt eller anatomisk), men hovedsakelig på grunn av deres binding til komponentene i den ekstracellulære matrisen til intima, en kobling som forlenger oppholdstiden deres in situ : adaptiv fortykkelse av intima feller LDL og øker sannsynligheten for at de vil bli modifisert både av frie radikaler , produsert av det dysfunksjonelle endotelet og leukocytter, og av de hydrolytiske enzymene som skilles ut av makrofager og glatte muskelceller ( sekretorisk fosfolipase A 2 , sfingomyelinase og protease ). Endotelaktivering / dysfunksjon involverer også uttrykk på endoteloverflaten av adhesive molekyler ( selektiv , VCAM-1 , ICAM-1 ) og produksjon av kjemotaktiske signaler [69] som induserer adhesjon og migrering av monocytter og T-lymfocytter i intima, setter i gang betennelsesreaksjonen. De glatte muskelcellene som er lokalisert i intimal adaptive fortykkelser eksponerer også klebende molekyler på overflaten (ICAM-1 og VCAM-1) og hjelper til med å holde makrofager i lesjonene. [70] [71] Lipoproteiner med svært lav tetthet ( VLDL ) deltar også i aterogenesen. [72]

Penetrert inn i tarmen, oppsluker makrofager de modifiserte lipoproteinene, og på grunn av umuligheten av å metabolisere kolesterolet i dem, forvandles de til de skummende (eller skummende) cellene som er karakteristiske for fettstreker . Produksjonen av cytokiner og vekstfaktorer skaper et proinflammatorisk miljø som er gunstig for å opprettholde rekrutteringen av leukocytter og induserer migrering av glatte muskelceller fra media til intima, hvor de prolifererer, differensierer i den "syntetiske" fenotypen og produserer ekstracellulær matrise. , bestemme transformasjonen av fettstreker til avanserte lesjoner. Den aterogene prosessens avhengighet av intervensjon av makrofager kommer tydelig frem fra eksperimentelle studier på mus som er genetisk disponert for aterosklerose: ved å krysse mus med forstyrrelser i lipoproteinmetabolismen (apoE - / apoE - eller Ldr - / Ldr - mus) med osteopetrotiske mus ( op. / op), med makrofagmangel, ble nesten total forebygging av lesjoner oppnådd (-97%). [73]

Vedheftingen av blodplater og dannelsen av intramurale tromber , som følge av erosjon/ulcerasjon av ateromer, bidrar til veksten av lesjonene. Det er også et stort rom i patogenesen av aterosklerose for immunologiske og autoimmune mekanismer , som ville bli utløst av endotelskade. Endotelceller stresset av CV-risikofaktorer og hemodynamiske krefter uttrykker intracellulære proteiner HSP60 (varmesjokkproteiner )overflaten som oppfører seg som antigener gjenkjent av autoantistoffer og autoreaktive T-lymfocytter. Tapet av toleranse overfor disse autoantigener vil være en konsekvens av deres frigjøring i det ekstracellulære miljøet etter cellenekrose og/eller av deres kryssreaktivitet med bakteriell HSP-60 . [74]

Mens makrofager og T-lymfocytter er de klart mest utbredte immuncellene, representerer mastceller en minoritetspopulasjon, men viktig for ustabiliteten til ateromatøs plakk. Mastceller behandler mediatorer som øker permeabiliteten ( histamin , prostaglandiner og leukotriener ), cytokiner (Il-6, TNF-a), b-FGF ( basisk fibroblastvekstfaktor eller grunnleggende angiogen faktor) og utskiller heparinproteoglykaner og nøytrale proteaser ( tryptase og kymaser) . ) som aktiverer metalloproteaser . Metalloproteaser ( kollagenase , stromelysin-1, gelatinase B) produseres som inaktive enzymer ( proenzymer ) av endotelceller, glatte muskelceller, makrofager og T-lymfocytter, og når de er aktivert av nøytrale proteaser, bryter de ned den ekstracellulære matrisen, og svekker det fibrøse laget.

Betydningen av betennelse i opprinnelsen til aterosklerose er klinisk demonstrert av Cantos-studien ( Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcome Study ), en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie, der effekten av canakinumab ble evaluert ( monoklonalt antistoff ) spesifikt for interleukin β), på et primært endepunkt inkludert ikke-fatalt hjerteinfarkt, hjerneslag og CV-dødelighet. [75] Studien viste at, hos pasienter med et tidligere hjerteinfarkt, er antiinflammatorisk behandling med canakinumab i stand til å redusere de kardiovaskulære hendelsene som er inkludert i det primære endepunktet (14 % versus 15 % av placebo, P = 0,02074).

Patofysiologi

Kliniske manifestasjoner av aterosklerose opptrer vanligvis etter 40-50 års alder og skyldes iskemi (utilstrekkelig blodgjennomstrømning) i karsengen avhengig av den skadede arterien.

Kroniske manifestasjoner er forårsaket av stabil innsnevring av den berørte arterien, noe som gjør blodstrømmen relativt fast, dvs. ikke kan øke tilstrekkelig ved behov. Følgelig har symptomene, spesielt smerte, en tendens til å være fraværende i hvile og oppstår under fysisk trening, for å forsvinne etter noen minutters hvile. Typiske kroniske syndromer er: stabil angina pectoris , claudicatio intermittens , TIA , forbigående amaurose .

De akutte manifestasjonene er i stedet et resultat av det plutselige fallet i blodstrømmen forårsaket av total eller delvis okklusjon av arteriell lumen på grunn av dannelsen av en trombe eller et blodplateaggregat eller på grunn av stoppet av en emboli (til blodplateaggregering, leukocytter og mastceller vasokonstriksjon er også nødvendig for frigjøring av vasoaktive mediatorer: tromboksan A2 , serotonin og blodplateaktiverende faktor ). Tromben dannes i samsvar med en erosjon (tap av endotelet) eller en ruptur (fissurering) av den fibrøse hetten. [16] De er akutte iskemiske syndromer: ustabil angina pectoris , akutt hjerteinfarkt , plutselig hjertedød , tarminfarkt , iskemisk hjerneslag og arteriell tromboemboli i lemmene.

Ved akutte koronare syndromer skyldes tromber i 60-75 % av tilfellene plakkruptur, i 35-45 % erosjon og i 2-7 % forkalket knute. [76] Andre årsaker til akutte koronare syndromer er dynamisk okklusjon på grunn av vasokonstriksjon (vasal spasme), blødning av vasa vasorum (kapillærer som forsyner arterieveggen) intraplate, [77] den plutselige økningen i vevs metabolske behov (f.eks. takykardi ) eller redusert oksygentilførsel (f.eks. blødning); sjelden kan bare den vaskulære spasmen på nivå med en hovedgren av kranspulsårene være involvert ( Prinzmetals angina ). [3]

For at en arteriell stenose skal føre til en betydelig reduksjon i flow, er det nødvendig med en reduksjon i lumendiameteren på minst 50 %, som tilsvarer en 75 % reduksjon i lumenområdet. [16] Spesielt følsom for hypoksi er den sub-endokardiale muskulaturen , hvis sirkulasjon hindres av kompresjonen av de intramyokardiale karene på grunn av det høye intraventrikulære trykket under systole .

Plakkustabilitet

I sårbare plakk dominerer makrofager, mastceller og lymfocytter, mens glatte muskelceller er relativt få. Faktorene som er ansvarlige for fissurering av aterom er mange, men to fenomener synes av spesiell betydning: betennelse i plakket og tilstedeværelsen av en rikelig lipidkomponent assosiert med et tynt fibrøst lag. Disse faktorene gjør plakket mindre motstandsdyktig mot påvirkningen av blodstrømmen. [76] Inflammatoriske celler produserer hydrolytiske enzymer ( metalloproteaser ) som er i stand til å lysere kollagenet i panseret, som dermed blir sårbare for hemodynamiske påkjenninger. Tettheten av nydannede kar anses som en faktor for plakkprogresjon, da det gir en tilstrømning av monocytter/makrofager inn i lesjonene. [78] Blødning i plakket, som stammer fra ruptur av nydannede kar, kan også bidra til å gjøre plakket ustabilt. [2]

Faktorene som utløser rupturen er hovedsakelig av hemodynamisk karakter og deres intermitterende og varierende karakter (spesielt som en funksjon av sympatiske påvirkningerhjertefrekvens og blodtrykk : fysisk aktivitet , sterke følelser) utgjør en forverrende faktor sammenlignet med konstant mekanisk stress . Skjærspenning , omkretsspenning, kompresjon, omkrets- og langsgående deformasjon av platen er alle faktorer som kan utløse brudd på en skjør hette . Grenseflaten mellom forkalkede områder og omkringliggende myk substans utgjør sannsynligvis et punkt med minst motstand mot mekanisk fornærmelse. Plakkruptur ser ut til å være hyppigere i nærvær av systemiske inflammatoriske prosesser , som akutte og kroniske infeksjoner , kronisk gingivitt , revmatoid artritt [2] .

Patologisk anatomi

Makroskopisk anatomi

I sin avhandling Die Cellularpathologie fra 1859 [79] skilte Rudolf Virchow to typer arterielle lipidlesjoner: en lesjon begrenset til det mest overfladiske laget av arterieveggen, flekken, og en dypere lesjon, ateromen: de ble ansett som uavhengige. manifestasjoner av fettdegenerasjon av arteriene.

På begynnelsen av 1900 ble forholdet mellom lipidstriae og fibrøse plakk anerkjent, som ble innrammet i samme patologi . [80] Karl Aschoff i 1924 betraktet lipidstriae som typiske lesjoner hos barn og betraktet dem som det innledende stadiet som han kalte aterose eller ateromatose. Hos spedbarn opptrådte aterose makroskopisk som gulaktige flekker, mens den mot puberteten antok utseendet av gulaktige striper. Den andre typen lesjon dukket opp hos voksne og ble tolket som et avansert stadium, som Aschoff ga navnet aterosklerose.

I 1958 vedtok Verdens helseorganisasjon (WHO) den makroskopiske klassifiseringen av aterosklerose etterfulgt av Holman, Strong, Mc Gill og Geer i deres banebrytende (1952-1957) forskning på sykdommens naturhistorie. Tre typer grunnleggende lesjoner er vurdert som representerer de evolusjonære stadiene av sykdommen: [17]

  1. lipid stria
  2. fibrøst plakk
  3. komplisert skade

1) Fete striper er 1–2 mm langstrakte flekker eller striper, men når noen ganger 1 cm eller mer; gulaktig i fargen og skarpe kanter, de skiller seg ut på den hvitaktige fargen på intima. De er vanligvis flate og har en jevn, sammenhengende overflate som vises i aorta i løpet av det første tiåret av alder, i kranspulsårene i det andre tiåret og i hjernekarene i det tredje. Dette er lesjoner som kan gå tilbake, men i nærvær av CV-risikofaktorer har de en tendens til å utvikle seg til avanserte lesjoner.

2) Den fibrøse plakk består av en avgrenset fortykkelse, som stikker ut fra intima, av en perlehvit eller lett gulaktig farge, av forskjellige størrelser, fra noen få millimeter til flere centimeter, som kan komme til å mer eller mindre fullstendig omfavne omkretsen av fartøy. Ved seksjonen kan utseendet være homogent eller variert på grunn av tilstedeværelsen av et avgjort gult senter ( lipidrik kjerne ), myk, fet og avtagbar (den såkalte ateromatøse pappaen), dekket mot intima av et fibrøst lag, kalt hette, hard og hvitaktig, foret med endotel . Den fibrøse hetten isolerer kjernematerialet som har en sterk trombogen kraft på grunn av sin rikdom på lipider og vevsfaktor. Aorta- og koronarplakk begynner å vises i det andre tiåret av alder og har en tendens til å øke gradvis.

3) Kompliserte lesjoner ( ulcerasjon , blødning , trombose , omfattende forkalkning ) representerer det mest avanserte stadiet. Ved fissurering (ulcerasjon) av plakket, blir bindevevet og det nekrotisk-lipidmaterialet i kjernen utsatt for blodstrømmen og utløser dannelsen av en trombe. Ikke-dødelig trombe kan være innebygd i plakk og dekket med endotel (trombeorganisasjon), noe som bidrar til lesjonsvekst. Når subversjonen av arterieveggstrukturen er ekstrem, er resultatet dannelsen av en aneurisme (omskrevet utvidelse av arterien med sterkt endrede vegger).

Som attestert av Michael E. DeBakey -studien av nesten 14 000 kirurgiske pasienter, [81] er områdene som er mest berørt av aterosklerose, i synkende rekkefølge: den dorsal-laterale overflaten av den distale delen av abdominal aorta , opp til bifurkasjonen av iliaca arterier ; kranspulsårer , spesielt venstre koronar og de proksimale kanalene til hovedgrenene (første 6 cm); popliteale og femorale arterier ; thorax aorta , spesielt rundt ostia av interkostale arterier; indre carotider (lateral vegg av pæren og proksimale kanalen); sirkel av Willis , ( vertebral arterie , basilar arterie , indre halspulsåre ) og midtre cerebral arterie . I stedet blir karene i de øvre ekstremiteter og mesenterial- og nyrearteriene (med unntak av ostia) vanligvis skånet. [82] Alvorlighetsgraden av aortalesjoner er generelt større enn for koronararteriene.

Mikroskopisk anatomi

Under det mikroskopiske aspektet er de fire konstitutive elementene i lesjonene: intra- og ekstracellulære lipidavleiringer, det mononukleære inflammatoriske infiltratet ( makrofager og lymfocytter ), spredning av glatte muskelceller og avsetning av ny ekstracellulær matrise (fibrøs bindemiddel). Egenskapen gjenkjennes i nærvær av lipid- og kolesterolkomponenten. Den første forskeren som identifiserte kolesterol i lesjoner var Adolf Otto Reinhold Windaus , i 1910.

Komiteen for vaskulære lesjoner fra Council on Arteriosclerosis i American Heart Association (1992-1995) foreslo en mikroskopisk klassifisering som inkluderer seks typer lesjoner, indikert med romertall fra I til VI: initiale lesjoner, lipidstriae, intermediære lesjoner, aterom , fibroaterom, kompliserte lesjoner. [83] [84] De tre første typene vises makroskopisk som lipidstriae, selv om type I vanligvis bare observeres under mikroskop; Type IV (atheroma) og V (fibroateroma) vises makroskopisk som fibrøse plakk, med en voluminøs nekrotisk- lipidkjerne i type IV.

I tidlige lesjoner (type I og II) [84] akkumuleres lipider i cytoplasmatiske dråper og vakuoler i intimacellene, som dermed omdannes til skumceller . Disse cellene stammer fra makrofager og glatte muskelceller som erverver lipider ved reseptoravhengig endocytose , ved pinocytose (endocytose i væskefase) og ved patocytose. Hvis i type I og II lipidene ikke akkumuleres vesentlig i det ekstracellulære rommet av intima, i type III (pre-atheroma) begynner lipidene å samle seg også i det ekstracellulære området , men i motsetning til avanserte lesjoner, ingen subversjon av strukturen til intimaen.

Avanserte lesjoner [85] (type IV og V) er preget av den fibrøse (cicatricial) reaksjonen og av overfloden av ekstracellulære lipidavleiringer som kan samle seg i en lipidkjerne i det fibrøse vevet. I denne fasen, på grunn av arrdannelse og tilstedeværelsen av lipidmasser, er strukturen til intima dypt endret. Den nekrotiske lipidmassen (atheroma) stammer delvis fra de aggregerte og modifiserte plasmalipoproteinene og delvis fra apoptosen (selvdestruksjonen) av skumcellene. [86] [87]

Kolesterolkrystaller kan ha både en intra- og ekstracellulær opprinnelse, [88] de er i stand til å indusere syntesen av proinflammatoriske cytokiner av makrofager, forårsake nekrose av skumceller og mekanisk skade det fibrøse laget, og kommer til og med gjennom det. [89] [90] Perforeringen er forårsaket av den skarpe formen på krystallene og av at kolesterolmonohydrat øker i volum når det går fra flytende til krystallinsk tilstand. En eksepsjonell mikroskopisk dokumentasjon av disse hendelsene er levert av verkene til Abela. [89] [91]

Plakk inneholder ofte fibrin og hemosiderin , som en konsekvens av organiseringen av tromber eller intraplateblødninger fra ruptur av de nydannede karene som prolifererer fra vasa vasorum i media og penetrerer bunnen av plakket. [15] Koagulasjonsprodukter, trombin og blodplatefrigitte mediatorer assosieres med cytokiner som behandles av det inflammatoriske infiltratet for å lette veksten av lesjoner, noe som rettferdiggjør bruken av begrepet atero-trombose. [15]

Ofte er det områder med forkalkninger som kan oppstå i form av granulat (mikroforkalkninger eller flekkete forkalkninger ) eller, sjeldnere, makroforkalkninger ( lamellforkalkninger ) med utseende av harde og sprø skjell eller skarpe splinter eller noen ganger ekte og egne områder av ossifikasjon. I segmenter med omfattende forkalkning er veggen stiv og hard og blir synlig radiologisk . Spotty forkalkninger råder i de tidlige stadiene av aterosklerose, mens makrokalsifikasjoner er typiske for avanserte former. I kranspulsårene finnes forkalkninger hos 20 % av unge voksne, 60 % av middelaldrende voksne og 90 % av eldre voksne. [nittito]

Evolusjon av aterosklerose

På grunnlag av eksperimentelle arbeid og obduksjonsundersøkelser var det mulig å rekonstruere naturhistorien (evolusjonssekvensen) av aterosklerose.

Følgende betraktninger kommer frem fra obduksjonsstudiene:

  1. Aorta lipid striae vises i alle forsøkspersoner fra tidlig barndom, [95] uavhengig av kjønn, rase og opprinnelsesland, [96] så mye at det etter de første leveårene ikke lenger er mulig å skille mellom individer med eller uten aterosklerose.
  2. Aorta lipid striae er ikke prediktive for verken utvikling av avanserte lesjoner eller koronar dødelighet. [96]
  3. Det er betydelig variasjon, både mellom populasjoner og innenfor samme populasjon, i prevalens og omfang av avanserte lesjoner, avhengig av ulik eksponering for CV-risikofaktorer. [96]
  4. Prevalensen og omfanget av koronar lipidstriae og aorta- og koronarplakk er nært korrelert med CAD-dødelighet. I IAP-studien [96] var rangeringen av de ulike landene konstruert på grunnlag av gjennomsnittlig omfang av avanserte lesjoner på aorta- eller koronarnivå eller av summen av de to stedene sammenlignbar, med ett unntak (Manila), med rangeringen for dødelighet for CAD. Følgelig kan dødelighetsdata fra koronar hjertesykdom tas som et surrogat for epidemiologien til avanserte aterosklerotiske lesjoner.

Diagnose

Forholdet mellom kostnad og nytte av en instrumentell diagnose av subklinisk (asymptomatisk) aterosklerose er fortsatt under diskusjon; spesielt problemet med å etablere CV-risikoterskelen over hvilken den diagnostiske vurderingen er nyttig for å starte en mer aggressiv medisinsk behandling. Noen retningslinjer foreslår en 10-års risiko på 10-20 % som terskel. [97] I følge en metaanalyse fra 2012 ser det ut til at personer med middels CV-risiko er de viktigste fordelene av en grundig diagnostisk instrumentell studie. [98] Problemet er imidlertid fortsatt på jakt etter et definitivt svar; så sent som i 2013 anbefalte ikke American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) bruk av bestemmelsen av intim/midlere carotistykkelse (CIMT) i klinisk praksis. [99]

De to mest brukte instrumentelle undersøkelsene er ultrasonografi , for å vurdere intima-media-tykkelsen på halspulsåren eller tilstedeværelsen av karotisplakk, og brysttomografi , for å fastslå tilstedeværelsen av koronare forkalkninger. Ankel-brachial indeksen (ABI), som måler forskjellen i blodtrykk mellom nedre og øvre lemmer, er nyttig for tidlig diagnose av arteriopatier i underekstremitetene . Mer nylig introdusert er måling av strømningsmediert dilatasjon av arterien brachialis ( FMD), aorta eller carotis kjernemagnetisk resonans og ultralyd og magnetisk resonans av femoralarteriene. Aragon Workers' Health Study (AWHS), publisert i 2016, undersøkte sammenhengen mellom lårbens- og carotisplakk med CV-risikofaktorer og koronarforkalkninger hos omtrent 1500 friske personer i gjennomsnittsalder. [100] ARTPER-studien (2018) undersøkte i stedet verdien av ABI-indeksen. [101]

Spesielt to studier hadde blant sine mål å definere verdien av bildediagnostikk for å forutsi fremtidige CV-hendelser: Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA), [102] startet i 2000, og Progression of Early Subclinical Atherosclerosis Study (PESA), [103] startet i 2010.

Kardiovaskulær risikoreduksjon og terapi

Behandlingene er rettet mot å begrense risikofaktorer (f.eks. røyking) og skade relatert til sykdommer (f.eks. diabetes) som kan indusere åreforkalkning, redusere symptomer (f.eks. anginasmerter) og forhindre trombotiske hendelser (aspirin og blodplatehemmere).

Generelt er den første tilnærmingen knyttet til korrigering av livsstil som illustrert i "Heart Project", en epidemiologisk studie og forebygging av hjerne- og kardiovaskulære sykdommer fremmet av Higher Institute of Health , som indikerer en rekke hygieniske tiltak. kostholdsmedisiner rettet mot redusere kardiovaskulær risiko: [104]

  1. Røykeslutt : sammenlignet med ikke-røykere har røykere en kortere forventet levealder på 8 år, dobbel risiko for akutt hjerteinfarkt og 10 ganger høyere risiko for lungekreft . CV-risikoen etter ett år med røykeslutt reduseres med ca. 50 % og etter noen år blir den lik den for ikke-røykere; [104]
  2. Riktig ernæring : regelmessig inntak av fisk (minst to ganger i uken), frukt , grønnsaker og belgfrukter ; begrenset forbruk av søtsaker, alkohol og fett, erstatter mettet fett ( kjøtt , pølser , helmelk , smør , ost , egg ) med flerumettede (fisk, ikke-tropiske vegetabilske oljer) og enumettede ( olivenolje ); lavt forbruk av bordsalt (≤ 5 g / dag); [104]
  3. Regelmessig fysisk aktivitet : minst 30 minutter rask gange per dag; gå opp trappene til fots.
  4. Vektkontroll : gå ned i vekt ved fedme ( kroppsmasseindeks eller BMI ≥30 kg/m 2 ) eller overvekt (BMI ≥25,0-29,9 kg/m 2 ). [104]

Hvis ikke-farmakologiske forsøk ikke gir de forventede resultatene, er medisinsk terapi rettet mot å korrigere patologiene som ligger til grunn for utbruddet, vedlikeholdet og forverringen av aterosklerose.

Merknader

  1. ^ Aterosklerose , på Treccani.it . Hentet 29. oktober 2017 .
  2. ^ a b c d e f g h ( EN ) Lee Goldman og Andrew Shafer, kap . 70 , i Glodman's Cecil Medicine , 24. utgave, Philadelphia, Elsevier, 2012.
  3. ^ a b c ( NO ) Valentin Fuster, kap . 52 , i Hurst's The Heart , 13. utgave, McGraw-Hill Companies, 2011.
  4. ^ B. Field Bale , Høyrisiko periodontale patogener bidrar til patogenesen av aterosklerose , i Postgrad. Med. J. , 29. november 2016, s. 1-7, DOI : 10.1136 / postgradmedj-2016-134279 .
  5. ^ F. Montecucco og F. Mach, Vanlige inflammatoriske mediatorer orkestrerer patofysiologiske prosesser i revmatoid artritt og aterosklerose , i Rheumatology , vol. 48, 2009, s. 11–22.
  6. ^ Z. Wang, Proteinkarbamylering forbinder betennelse, røyking, uremi og aterogenese. , i Nat Med. , vol. 13, 2007, s. 1176–1184.
  7. ^ Y. Soto og E. Acosta, antiaterosklerotisk effekt av et antistoff som binder seg til ekstracellulær matrise glykosaminoglykaner , i arterioscl., tromb., vasc. Biol. , vol. 32, 2012, s. 595-604.
  8. ^ PY Ng, karotis endarterektomi eller stenting? , i Heart Asia , vol. 1, 2009, s. 39–40.
  9. ^ C. Grundtman, Det autoimmune konseptet om aterosklerose , i Curr. Opin. Lipidol. , vol. 22, 2011, s. 327–334.
  10. ^ KY Chyu, Vaksine mot arteriosklerose: en oppdatering , i Ther. Adv. Vaccines , vol. 5, 2017, s. 39–47.
  11. ^ I. Tabas, Making Things Stick in the Fight Against Atherosclerosis , in Circ. Res. , vol. 112, 2013, s. 1094-1096.
  12. ^ P. Libby, Novel Anti -Atherosclerotic Therapies , in Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 39, 2019, s. 538-545.
  13. ^ AM . _ Gotto, Jr., Noen refleksjoner om arteriosklerose: fortid, nåtid og fremtid , i Circulation , vol. 72, 1985, s. 8-17.
  14. ^ Meliceride , på treccani.it . Hentet 17. september 2017 .
  15. ^ a b c ( EN ) AS Fauci, kap . 235 , i Harrisons prinsipper for indremedisin , 17. utgave, McGraw-Hill Companies, 2008.
  16. ^ a b c ( EN ) JT Willerson, kap . 30 , i Cardiovascular Medicine , 3. utgave, London, Springer-Verlag, 2007.
  17. ^ a b c ( EN ) V. Kumar, kap . 11 , i Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease , 9 utg., Philadelphia, Elsevier, 2015.
  18. ^ AE Moran, 1990-2010 global kardiovaskulær sykdomsatlas , i Glob. Hjerte , vol. 9, 2014, s. 3-16.
  19. ^ Global sykdomsbyrde , på healthdata.org . _ Hentet 27. februar 2016 .
  20. ^ The New Global Burden of Disease Study: Hva er nytt? , på saluteinternazionale.info . Hentet 27. februar 2016 .
  21. ^ DL Mann, kapittel 1 , om Braunwalds hjertesykdom: en lærebok i kardiovaskulær medisin , books.google.it , 10. utgave, Philadelphia, Elsevier-Saunders, 2015, s. 1-10. Hentet 27. februar 2016 .
  22. ^ American Heart Association, Heart Disease and Stroke Statistics — 2016-oppdatering ( PDF ) , i sirkulasjon , 2016, DOI : 10.1161 / CIR.0000000000000350 .
  23. ^ a b c d e ( EN ) M. Nichols, Kardiovaskulær sykdom i Europa 2014: epidemiologisk oppdatering , i Eur. Heart J , vol. 35, 2014, s. 2950-2959.
  24. ^ MH Criqui, Epidemiology of Periferal Artery Disease , in Circ. Res. , vol. 116, 2015, s. 1509-1526.
  25. ^ Utviklingen av dødelighet på grunn av årsak: de 25 beste dødsårsakene ( PDF ), ISTAT, 2017.
  26. ^ PN Nemetz, Recent Trends in the Prevalence of Coronary Disease , i Arch. Intern. Med. , vol. 168, 2008, s. 264-270.
  27. ^ CY Smith et al . , Bidrag av økende fedme og diabetes til å bremse nedgangen i subklinisk koronararteriesykdom , i J. Am. Heart. Assoc. , vol. 4, 2015, s. e001524.
  28. ^ Progetto Cuore , på cuore.iss.it .
  29. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p ( EN ) Mitchell et al. , Robbins Basic Pathology: With STUDENT CONSULT Online Access , 8. utgave, Philadelphia, Saunders, 2007, s. 345, ISBN  1-4160-2973-7 .
  30. ^ Narain VS et al . , Klinisk korrelasjon av flere biomarkører for risikovurdering hos pasienter med akutt koronarsyndrom , i Indian Heart J , vol. 60, n. 6, 2008, s. 536–42, PMID 19276492 . 
  31. ^ Rinehart JF, Greenberg LD, Arteriosclerotic Lesions in Pyridoxine-Deficient Monkeys , i Am. J. Pathol. , vol. 25, nei. 3, mai 1949, s. 481–91, PMC 1942913 , PMID 18127137 .  
  32. ^ Rinehart JF og Greenberg LD, Vitamin B 6 -mangel hos rhesusapen; med spesiell referanse til forekomsten av aterosklerose, dental karies og hepatisk cirrhosis , i Am. J. Clin. Nutr. , vol. 4, nei. 4, 1956, s. 318-25; diskusjon, 325-8, PMID 13339702 . 
  33. ^ Gruber , ER og Raymond, SA, Beyond Cholesterol: Vitamin B6 , Arteriosclerosis, and Your Heart , 1st, New York, St. Martin's Press, 1981.
  34. ^ a b ( DE ) Kocher T, Uber Kropf exstirpation und ihre Folgen , i Arch Klin Chir , vol. 29, 1883, s. 254–337.
  35. ^ a b Turner KB, Studier om forebygging av kolesterol aterosklerose hos kaniner , i J Exp Med , vol. 58, 1933, s. 115–125.
  36. ^ a b Katamine S et al . , Effekter av langsiktig fôring av egg med høyt jod på lipidmetabolisme og skjoldbruskfunksjon hos rotter , i J Nutr Sci Vitaminol , vol. 31, 1985, s. 339-345.
  37. ^ a b ( EN ) Cann SA, Hypothesis: Dietary jod intake in the etiology of cardiovascular disease , i J Am Coll Nutr-volum = 25 , 2006, pp. 1-11.
  38. ^ a b c ( EN ) Venturi, Sebastiano, Evolutionary Significance of Jod , in Current Chemical Biology- , vol. 5, nei. 3, 2011, s. 155–162, DOI : 10.2174 / , ISSN  1872-3136 .
  39. ^ Borissoff JI et al. , Er trombin en nøkkelspiller i 'koagulasjon-aterogenese'-labyrinten? , i Cardiovasc. Res. , vol. 82, n. 3, juni 2009, s. 392–403, DOI : 10.1093 / cvr / cvp066 , PMID  19228706 .
  40. ^ Borissoff JI et al . , Tidlig aterosklerose viser en forbedret prokoagulerende tilstand , i Circulation , vol. 122, n. 8. august 2010, s. 821–30, DOI : 10.1161 / CIRCULATIONAHA.109.907121 , PMID  20697022 .
  41. ^ Borissoff JI, Spronk HM, ten Cate H, The hemostatic system as a modulator of atherosclerosis , i N. Engl. J. Med. , vol. 364, n. 18. mai 2011, s. 1746–60, DOI : 10.1056 / NEJMra1011670 , PMID  21542745 .
  42. ^ Food and Nutrition Board, Institutt for medisin ved de nasjonale akademiene, Dietary Reference Intakes for Energy, Carbohydrate, Fiber, Fatty Acids, Cholesterol, Protein and Amino Acids (Macronutrients) , National Academies Press, 2005, pp. 481–484.
  43. ^ Food and Nutrition Board, Institutt for medisin ved de nasjonale akademiene, Dietary Reference Intakes for Energy, Carbohydrate, Fiber, Fatty Acids, Cholesterol, Protein and Amino Acids (Macronutrients) , National Academies Press, 2005, pp. 494-505.
  44. ^ Bhatt DL, Topol EJ, Need to test the arterial inflammation hypothesis , i Circulation , vol. 106, n. 1, juli 2002, s. 136–40, DOI : 10.1161 / 01.CIR.0000021112.29409.A2 , PMID 12093783 . Hentet 11. februar 2012 (arkivert fra originalen 11. mars 2007) . 
  45. ^ Griffin M et al . , Cellulær kolesterolsyntese - forholdet til post-prandial glukose og insulin etter vekttap , i aterosklerose. , vol. 138, nr. 2, 1998, s. 313-8, DOI : 10.1016 / S0021-9150 (98) 00036-7 , PMID 9690914 . 
  46. ^ King, Cr et al . , Kort søvnvarighet og tilfeldig koronarforkalkning , i JAMA: tidsskriftet til American Medical Association , vol. 300, n. 24, desember 2008, s. 2859–66, DOI : 10.1001 / jama.2008.867 , PMC  2661105 , PMID  19109114 .
  47. ^ Food Pyramids: Nutrition Source, Harvard School of Public Health , på hsph.harvard.edu . Arkivert fra originalen 28. august 2008 .
  48. ^ Taubes G , Ernæring. Den myke vitenskapen om kostholdsfett , i Science , vol. 291, n. 5513, mars 2001, s. 2536–45, DOI : 10.1126 / science.291.5513.2536 , PMID 11286266 . 
  49. ^ Venturi S , Venturi M., Evolution of Dietary Antioxidant Defense , i European Epi-Marker , 11, 3, 2007, s. 1–7.
  50. ^ ( FR ) Pellerin P, La tecnique d'autoradiographie anatomique a la temperature de l'azote liquid. , i Path Biol , vol. 232, n. 9, 1961, s. 233-252.
  51. ^ Ullberg S, Ewaldsson B, Distribusjon av radiojod studert ved autoradiografi av hele kroppen. , i Acta Radiologica Therapy Physics Biology , vol. 41, 1964, s. 24–32.
  52. ^ Brown-Grant K, Extrathyroidal jodide concentrating mechanisms , i Physiol Rev- , vol. 41, 1961, s. 189-213.
  53. ^ Farrell , AP et al. , Arteriosklerose hos atlantisk laks: effekter av diettkolesterol og modning. , i Arteriosclerosis , vol. 6, 1986, s. 453-461, PMID 3729801 . 
  54. ^ Eaton RP et al . , Koronar myointimal hyperplasi i ferskvann Lake Michigan laks (slekt Oncorhynchus): Bevis for lipoprotein-relatert aterosklerose. , i American Journal of Pathology , vol. 116, n. 8, 1984, s. 311-318, PMID 6431821 . 
  55. ^ ESC / EAS retningslinjer for behandling av dyslipidemier , i Eur. Heart J. , vol. 32, 2011, s. 1769–1818.
  56. ^ Progetto Cuore og SCORE risikokort , ausl.fe.it.
  57. ^ J. Pekkanen et al . , Endres den prediktive verdien av koronare risikofaktorer i utgangspunktet i løpet av en 30-års oppfølging? , i Cardiology , vol. 82, 1993, s. 181-190.
  58. ^ K. Fox et al . , Pulsarbeidsgruppe. Hvilepuls ved kardiovaskulær sykdom , i J. Am. Coll. Cardiol. , vol. 50, 2007, s. 823-830.
  59. ^ ( NO ) I. Janssen et al. , The Cooper Clinic mortalitetsrisikoindeks for kliniske resultater for menn , i Am. J. Prev. Med. , Vol. 29, 2005, s. 194-203.
  60. ^ DM Lloyd-Jones, Prediksjon av livstidsrisiko for kardiovaskulær sykdom ved risikofaktorbelastning ved 50 år , i Circulation , vol. 113, 2006, s. 791–798.
  61. ^ V. Peiffer, SJ Sherwin og PD Weinberg, Korrelerer lav og oscillerende veggskjærspenning romlig med tidlig aterosklerose? En systematisk oversikt , i Cardiovasc. Res. , vol. 99, 2013, s. 242-250.
  62. ^ PA Vander Laan , CA Reardon og GS Getz, Stedspesifisitet for aterosklerose: stedselektive responser på aterosklerotiske modulatorer , i Arterioscl. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 24, 2004, s. 12-22.
  63. ^ CK Zarins , S. Glagov og et al., Carotid bifurcation aterosclerosis. Kvantitativ korrelasjon av plakklokalisering med strømningshastighetsprofiler og veggskjærspenning , i Circ. Res. , vol. 53, 1983, s. 502-514.
  64. ^ V. Kumar , AK Abbas og JC Aster, kap . 11 , i Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease , 9 utg., Philadelphia, Elsevier, 2015.
  65. ^ G. London et al . , Arteriell aldring og arteriell sykdom: samspill mellom sentral hemodynamikk, hjertearbeid og organflyt-implikasjoner for CKD og kardiovaskulær sykdom ( PDF ), i Kidney Int. , Suppl. 1, 2001, s. 10-12.
  66. ^ G. Hodgson, Treatise On Diseases Of Arteries And Veins , på GBCaimi (redigert av), books.google.it , 1823. Hentet 2. juni 2017 .
  67. ^ ( FR ) Michel Eugène Chevreul , Oeuvres scientifiques de Michel-Eugène Chevreul: doyen des étudiants de France 1806-1886 , på archive.org , 1886. Hentet 2. juni 2017 .
  68. ^ George Gulliver, Notater om noen av forskningene innen anatomi, fysiologi, patologi og botanikk, av George Gulliver , på archive.org . Hentet 2. juni 2017 .
  69. ^ A. Zernecke og C. Weber, Chemokines in the vascular inflammatory response of aterosclerosis , in Cardiovasc. Res. , vol. 86, 2010, s. 192-201.
  70. ^ AC Doran , N. Meller og CA McNamara, Rollen til glatte muskelceller i initiering og tidlig progresjon av aterosklerose , i arteriosclerosis. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 28, 2008, s. 812-819.
  71. ^ Q. Cai og L. Lanting, Interaksjon av monocytter med vaskulære glatte muskelceller regulerer monocytters overlevelse og differensiering gjennom distinkte veier , i Arterioscl. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 24, 2004, s. 2263–2270.
  72. ^ BG Nordestgaard, Triglyceride - Rich Lipoproteins and Atherosclerotic Cardiovascular Disease , in Circ. Res. , vol. 118, 2016, s. 547-563.
  73. ^ P. Libby og JH Qiao, Rolle til makrofagkolonistimulerende faktor i aterosklerose: studier av osteopetrotiske mus , i Am. J. Pathol. , vol. 150, 1997, s. 1687–1699.
  74. ^ Dennis Wolf og Klaus Ley, Immunitet og betennelse ved aterosklerose , i Circ. Res. , vol. 124, n. 2, 2019, s. 315-327.
  75. ^ RA Baylis, The CANTOS Trial , i Artherioscl. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 37, 2017, s. e174 – e177, PMID  28970294 .
  76. ^ a b E. Falk et al . , Oppdatering om akutte koronare syndromer: patologenes syn , i Eur. Heart J. , vol. 34, 2014, s. 719-728.
  77. ^ ( NO ) MJ. Mulligan-Keohe, The vasa vasorum i syke og ikke-syke arterier , i Am. J. Physiol. , vol. 298, 2010, s. H295 – H305.
  78. ^ MJ. Mulligan-Keohe, The vasa vasorum i syke og ikke-syke arterier , i Am. J. Physiol. , vol. 298, 2010, s. H295 – H305.
  79. ^ ( DE ) Rudolf Virchow , Die Cellularpathologie in ihrer Begründung auf physiologische und pathologische Gewebelehre , på archive.org , 1859. Hentet 2. juni 2017 .
  80. ^ ( DE ) Karl Aschoff , Sunao Tawara , Die heutige Lehre von den pathologisch-anatomischen Grundlagen der Herzschwäche: kritische Bemerkungen auf Grund eigener Untersuchungen , på archive.org , 1906. Hentet 2. juni 2017 .
  81. ^ ME DeBakey, GM Lawrie og DH Glaeser, Mønstre av aterosklerose og deres kirurgiske betydning ( PDF ) , i Ann . Surg. , vol. 201, 1985, s. 115-131.
  82. ^ Jeng-Jiann Chiu og Shu Chien, Effekter av forstyrret strømning på vaskulært endotel: Patofysiologisk grunnlag og kliniske perspektiver , i Phys. Rev. , vol. 91, 2011, s. 327-387. Hentet 1. mars 2016 (arkivert fra originalen 23. mars 2017) .
  83. ^ HC Stary et al. , En definisjon av intima til menneskelige arterier og av dens aterosklerose-utsatte regioner: en rapport fra komiteen for vaskulære lesjoner fra Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Spesialrapport , i Circ. , vol. 85, 1992, s. 391-405.
  84. ^ a b ( EN ) HC Stary et al. , En definisjon av initiale, fettstreker og mellomliggende lesjoner av aterosklerose: en rapport fra komiteen for vaskulære lesjoner fra Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Spesialrapport , i Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 14, 1994, s. 840-856.
  85. ^ HC Stary et al . , En definisjon av avanserte typer aterosklerotiske lesjoner og en histologisk klassifisering av aterosklerose: en rapport fra komiteen for vaskulære lesjoner fra Council on Arteriosclerosis, American Heart Association , i Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 15, 1995, s. 1512-1531.
  86. ^ JR Guyton og KF Klemp, Den lipidrike kjerneregionen av humane aterosklerotiske fibrøse plakk: forekomst av små lipiddråper og vesikler ved elektronmikroskopi , i Am. J. Pathol. , vol. 134, 1989, s. 705-717.
  87. ^ JR Guyton og KF Klemp, Utvikling av den lipidrike kjernen i menneskelig aterosklerose , i Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 16, 1996, s. 4-11.
  88. ^ G. Kellner - Weibel et al. , Krystallisering av fritt kolesterol i Model Macrophage Foam Cells , i Arterioscl. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 19, 1999, s. 1891-1898.
  89. ^ a b ( NO ) GS Abela, Kolesterolkrystaller som gjennomborer arteriell plakk og intima utløser lokal og systemisk betennelse , i J. Clin. Lipidol. , vol. 4, 2010, s. 156-164.
  90. ^ SM Nidorf , JW Eikelboom og PL Thompson, Targeting Cholesterol Crystal-Induced Inflammation for Secondary Prevention of Cardiovascular Disease , i J Cardiovasc. Pharmacol. Ther. , vol. 19, 2014, s. 45-52. Hentet 17. desember 2020 (arkivert fra originalen 17. mars 2016) .
  91. ^ GS Abela og K. Aziz, Kolesterolkrystaller sprenger biologiske membraner og menneskelige plakk under akutte kardiovaskulære hendelser - en ny innsikt i plakkruptur ved skanning av elektronmikroskopi , i Scanning , vol. 28, 2006, s. 1-10.
  92. ^ DA Towler og L. Demer, Thematic Series on the Pathobiology of Vascular Calcification , i Circ. Res. , vol. 108, 2011, s. 1378-1380.
  93. ^ HC Stary, makrofager , makrofagskumceller og eksentrisk intimal fortykkelse i kranspulsårene til små barn , i Atherosclerosis , vol. 64, 1987, s. 91-108.
  94. ^ WF Enos, RH Holmes og J. Beyer, Koronarsykdom blant amerikanske soldater drept i aksjon i Korea , i JAMA , vol. 152, 1953, s. 1090-1093.
  95. ^ RL Holman, HC Jr. McGill og JP Strong, The natural history of aterosclerosis ( PDF ) , i Am . J. Pathol. , vol. 34, 1958, s. 209-235.
  96. ^ a b c d ( EN ) JP Strong og HC. Jr. McGill, The geographic pathology of atherosclerosis , i Ann. New York Acad. Sci. , vol. 149, 1968, s. 923-927, DOI : 10.1111 / j.1749-6632.1968.tb53846.x / abstract .
  97. ^ P. Greenland, 2010 ACCF/AHA-retningslinje for vurdering av kardiovaskulær risiko hos asymptomatiske voksne ( PDF ) , i Circulation , vol . 122, 2010, s. e584 – e636.
  98. ^ SA Peters, Forbedringer i risikostratifisering for forekomsten av kardiovaskulær sykdom ved å avbilde subklinisk aterosklerose: en systematisk oversikt ( PDF ) , i Heart , vol . 98, 2012, s. 177-184, PMID 22095617 . 
  99. ^ K. Gee - Hee, er ultralyd i halspulsåren fortsatt nyttig metode for evaluering av aterosklerose? , i Korean Circ J. , vol. 47, 2017, s. 1–8, PMID 28154582 . 
  100. ^ M. Laclaustra, Femoral and Carotid Subclinical Aterosclerosis Association With Risk Factors and Coronary Calcium: The AWHS Study , in J. Am. Coll. Cardiol. , vol. 67, 2016, s. 1263-1274, PMID 26988945 . 
  101. ^ R. Forés, Bidrag av ankel-brachial-indeksen for å forbedre prediksjonen av koronarrisiko: ARTPER-kohorten , i PLoS One , vol. 13, 2018, s. e0191283, PMID 29338049 . 
  102. ^ AE Zavodni, Carotis arterie plakk morfologi og sammensetning i forhold til hendelser kardiovaskulære hendelser: Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) , i Radiology , vol. 271, 2014.
  103. ^ L. Fernández-Friera, prevalens , vaskulær distribusjon og multiterritoriell utstrekning av subklinisk aterosklerose i en middelaldrende kohort , i sirkulasjon , vol. 131, 2015, s. 2104-2113.
  104. ^ a b c d Heart Project - Prevention , på cuore.iss.it .

Bibliografi

Relaterte elementer

Andre prosjekter

Eksterne lenker