Lisinopril

Lisinopril
IUPAC navn
(2S) -1 - [(2S) -6-amino-2 - [[(1S) -1-karboksy-3-fenylpropyl] amino] heksanoyl] pyrrolidin-2-karboksylsyre
Generelle funksjoner
Molekylær eller rå formelC21H31N3O5 _ _ _ _ _ _ _
Molekylmasse ( u )405.488 g/mol
CAS-nummer83915-83-7
EINECS-nummer278-488-1
ATC-kodeC09 AA03
PubChem5362119
DrugBankDB00722
SMILC1CC(N(C1)C(=O)C(CCCCN)NC(CCC2=CC=CC=C2)C(=O)O)C(=O)O
Fysisk-kjemiske egenskaper
Løselighet i vann13 mg/L ved 25 °C
Smeltepunkt148 °C
Farmakologiske data
Administrasjonsmåte _
Muntlig
Farmakokinetiske data
Biotilgjengelighet25–30 %
MetabolismeNei
Halvt liv13 timer
UtskillelseUendret
Sikkerhetsinformasjon
Fraser HH360D
Råd PP201 P280

P308 + P313 P405

Lisinopril er en aktiv ingrediens som brukes til å behandle hypertensjon . Det tilhører klassen medikamenthemmere av det angiotensinkonverterende enzymet ( ACE-hemmere ), utleveres av farmasøyten på apoteket på resept . I tillegg til behandling av essensiell hypertensjon, brukes den også til behandling av symptomatisk hjertesvikt og til korttidsbehandling av pasienter som har hatt akutt hjerteinfarkt . [1]

Syntese av molekylet

Stamfaderen til ACE-hemmere er Captopril , en analog av peptider avledet fra giften til den brasilianske hoggormen Bothrops jararaca . [2] [3]

For syntesen av Captopril tok vi utgangspunkt i prolin , da det var den terminale aminosyren som var tilstede i hoggormgiften. Spesifikt ble succinylprolin valgt da det har riktig avstand mellom karboksyterminalen og karbonylkarbonet for koordinering av sink på virkestedet . En metylgruppe ble deretter tilsatt for å øke bindingsaffiniteten . Til slutt ble den terminale karboksylen erstattet med en tiolgruppe for å forbedre interaksjonen med sink, en grunnleggende kofaktor i hydrolysereaksjonen mediert av ACE-enzymet. [4]

Captopril er fortsatt en potent hemmer, men har noen bivirkninger som hudutslett og smaksforstyrrelser på grunn av tiolgruppen (SH). Et av de første trinnene var å oppnå forbindelser med lignende aktivitet, og derfor alltid med høy affinitet til det katalytiske stedet til enzymet , men uten SH-gruppen, for å prøve å dempe de uønskede effektene. SH-gruppen ble derfor erstattet med karboksylgruppen og derfor ble Enalapril syntetisert , som er et prodrug avledet fra Captopril, men med en ekstra fenyletylgruppe som forbedret affiniteten til molekylet for det aktive stedet. Et annet aspekt som har blitt forsøkt å løse, var dessuten den korte halveringstiden til Captopril og behovet for mer daglig administrering . [4]

Fra enalaprilat er den aktive metabolitten til Enalpril oppnådd, lysinanalogen, Lisinopril. [5] Denne modifikasjonen tillater en mer langvarig interaksjon med den katalytiske lommen og lar dette molekylet opprettholde sin aktivitet over tid og dermed tillate dets administrering én gang daglig, og dermed også øke pasientens etterlevelse med hensyn til for eksempel Captopril. [6]

Kjemisk struktur

Lisinopril er en enzymkonkurransedyktig ACE-hemmer og har som sådan en grunnleggende kjemisk struktur som har en tendens til å ligne den tetraedriske overgangstilstanden som følge av hydrolyse av angiotensin I til angiotensin II . Denne likheten gjør at dette stoffet kan brukes som et falskt substrat for ACE-enzymet. [4]

Spesielt er Lisinopril en tripeptidanalog med en amfoter karakter der vi finner et lysin knyttet til en prolin og til en karboksyfenyletylgruppe; er lysinanalogen til enalaprilat. Prolin gjør det mulig å ha en karboksylgruppe for ionisk interaksjon med basiske aminosyrer , slik som arginin , tilstede på det aktive stedet til enzymet. Tilstedeværelsen av aromatiske ringer er viktig for interaksjonen med den hydrofobe lommen til enzymet. Den sentrale karboksylgruppen chelaterer sink, en essensiell kofaktor for ACE-enzymet. Disse tre interaksjonene, som finner sted mellom Lisinopril og den katalytiske lommen til ACE-enzymet, er essensielle krav for posisjonering i det aktive stedet og er nødvendige for god funksjonalitet til inhibitoren. [7]

Videre tillater lysin en mer langvarig interaksjon med den katalytiske lommen og lar dette molekylet opprettholde sin aktivitet over tid. Aminobutylgruppen, eller sidekjeden til lysin, har en hydrolyserbar aminogruppe som gjør dette molekylet til et zwitterion der gruppene nøytraliserer hverandre. Dette gjør molekylet formelt nøytralt og forbedrer derfor dets penetrasjon gjennom membranene uten behov for esterifisering ; det kan brukes som sådan og ikke som et prodrug. [4]

Farmakodynamikk

RAS -systemet spiller en viktig rolle i patofysiologien til hypertensjon, dekompensasjon, vaskulær sykdom og hjertesvikt, og det er på dette nivået at ACE-enzymet hovedsakelig virker. ACE-hemmere får blodtrykket til å synke ved å forårsake en reduksjon i angiotensin II. [5]

Effektene mediert av angiotensin 2 mediert av AT1-reseptoren er arteriell og venøs vasokonstriksjon , stimulering av aldosteronsekresjon , men også stimulering av det sympatiske systemet og hjerte- og vaskulær hypertrofi . Reduksjonen av denne mediatoren forårsaker: vasodilatasjon , økt diurese , hemming av sympatisk aktivitet og reduksjon av binyresekresjonen av aldosteron. [5]

ACE-hemmere, som etterligner den tetraedriske overgangstilstanden til peptidhydrolyse, blokkerer omdannelsen av angiotensin I (inaktivt dekapeptid) til angiotensin II (aktivt oktapeptid) ved å interagere med tre hovedsteder som er tilstede i det aktive stedet: [4]

ACE-enzymet er en membranprotease sink som selektivt kutter bindingen mellom to aromatiske aminosyrer: fenylalanin og histidin . Virkningsmekanismen involverer samtidig tilstedeværelse av sinkkofaktoren, som har som funksjon å øke reaktiviteten til karboksylkarbonet, forenkle hydrolyse: vann angriper karboksylkarbonet, åpner dobbeltbindingen og mellomproduktet dannes. Det er for tiden to vannmolekyler. Mellomproduktet utvikler seg ved å miste et hydrogen, dobbeltbindingen omdannes med utstøting av amiddelen . Sink er viktig fordi det gjør karbon mer utsatt for vannangrep, fordi det tiltrekker oksygenelektronene til det. [4]

Siden ACE er et relativt ikke-spesifikt enzym, hemmer ACE-hemmere også metabolismen av bradykinin , noe som fører til en rekke fysiologiske effekter: bradykinin har en vasodilaterende virkning (den hypotensive virkningen av ACE-hemmere forsterkes); stimulerer angiogenese på kapillærnivå; det er involvert i noen former for smerte (øker syntesen av prostaglandiner ) og gir fremfor alt bronkokonstriksjon som viser seg med tørr hoste. [5]

Med ACE-hemmere stimuleres refleksproduksjonen av renin og angiotensin I, men degraderes. [4]

Farmakokinetikk

Etter oral administrering absorberes Lisinopril raskt variabelt og ufullstendig med ca. 25 %, med variasjon mellom pasienter på 6-60 % ved alle studerte doser (5-80 mg). Hos pasienter med hjertesvikt er biotilgjengeligheten redusert med ca. 16 %. Absorpsjon av Lisinopril påvirkes ikke av tilstedeværelsen av mat. [1] Lisinopril oppnår en Cmax på 58 ng/ml på omtrent 6-7 timer (Tmax). [8] Det er også en tendens til en liten forsinkelse i Tmax ved pasienter med akutt hjerteinfarkt. Mens utbruddet av farmakologisk virkning er allerede tilstede etter 1 time etter inntak. [1]

Når det gjelder distribusjon, ser det ikke ut til at Lisinopril binder seg til plasmaproteiner , men kun til ACE-enzymet. [1] Det tilsynelatende distribusjonsvolumet av Lisinopril er 124 L. [8]

Lisinopril metaboliseres ikke og elimineres uendret av nyrene, hovedsakelig ved glomerulær filtrasjon . [5] Den har en plasmahalveringstid på omtrent 13 timer og en terminal halveringstid på 47 timer. [8] Dette lar deg ta stoffet en gang om dagen. Hos friske personer er clearance ca. 50 ml/min. Nedgangen i plasmakonsentrasjoner viser en forlenget terminalfase som imidlertid ikke forårsaker legemiddelakkumulering. Dette skyldes sannsynligvis metningsbar binding på ACE-nivå og er ikke doseproporsjonal. [1] [9]

Terapeutiske indikasjoner

Det brukes som medisin i kardiologi for å behandle hypertensjon. Hemming av ACE reduserer systemisk vaskulær motstand og blodtrykk ved ulike hypertensive tilstander, bare når det ikke er hyperaldosteronisme . ACE-hemmere, inkludert Lisinopril, i tillegg til å forårsake systemisk arteriolær dilatasjon, øker også kapasitansen til kar med stor kaliber, og reduserer det systoliske trykket ytterligere . [5] Det brukes også mot hjertesviktepisoder. Mange prospektive randomiserte og placebokontrollerte studier har vist at ACE-hemmere, og derfor også Lisinopril, brukt hos pasienter med venstre ventrikkeldysfunksjon, forhindrer eller forsinker utbruddet av hjertesvikt og derfor reduserer forekomsten av plutselig eller hjerteinfarkt. [5]

Hos pasienter med hjerteinfarkt brukes det for å forhindre venstre ventrikkeldysfunksjon og hjertesvikt for å forbedre forventet levealder sammen med bruk av andre passende terapeutiske tiltak. [10]

Det er tilstrekkelig brukt ved nyre- og netthinnekomplikasjoner forårsaket av diabetes mellitus . Lisinopril tjener til å redusere utskillelsen av albumin i urin hos hypertensive pasienter med ikke-insulinavhengig diabetes mellitus med mikroalbuminuri . [11]

Kontraindikasjoner

Lisinopril anbefales ikke i tilfeller av:

Advarsler

Acetylsalisylsyre: Samtidig administrering av ACE-hemmere og høydose acetylsalisylsyre (= /> 325 mg/dag) hos pasienter med hjertesvikt har vært assosiert med økt dødelighet. Denne korrelasjonen ble ikke observert for doser av acetylsalisylsyre lik eller mindre enn 160 mg/dag. [12]

Koloskopi etter bruk av natriumfosfat: Natriumfosfat brukes ofte som avføringsmiddel , rektalt og/eller gjennom munnen, for å tømme siste del av tarmen før en koloskopi . Natriumfosfat har sjelden vært assosiert med akutt nyresvikt på grunn av irreversibel tubulær forkalkning. [13] Siden ACE-hemmere også har vært assosiert med akutt nyresvikt, bør bruken av dem avbrytes før administrering av natriumfosfat som avføringsmiddel.

Bivirkninger

Forekomsten av bivirkninger varierer avhengig av sykdomstilstanden pasienten behandles for. De hyppigste bivirkningene forbundet med Lisinopril er hoste og svimmelhet. [14] Hoste er en klassebivirkning.

Under behandling med Lisinopril og med andre ACE-hemmere har følgende bivirkninger blitt observert og rapportert med følgende frekvenser: svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥ 1 / 1000 til <1/100), sjeldne (≥1 / 10 000 til <1 / 1000), svært sjeldne (<1 / 10 000). [15]

Blod- og lymfesystemet: [1]

Metabolisme og ernæringsforstyrrelser: [1]

Nervesystemforstyrrelser og psykiatriske lidelser: [1]

Hjerte- og karsykdommer: [1]

Sykdommer i luftveiene, thorax og mediastinum: [1]

Gastrointestinale lidelser: [1]

Hud- og subkutane vevssykdommer: [1]

Nyre- og urinveislidelser: [1]

Reproduksjonssystem og brystsykdommer: [1]

Endokrine lidelser: [1]

Generelle lidelser og tilstander på administrasjonsstedet: [1]

Graviditet og reproduksjonstoksisitet

ACE-hemmere, inkludert Lisinopril, er assosiert med embryo-føtal toksisitet når de administreres under graviditet eller amming, da de kan gå over i melk. [16] Inntak av ACE-hemmere i løpet av første trimester er assosiert med medfødte misdannelser . I løpet av første trimester av svangerskapet har ikke epidemiologiske bevis på risikoen for teratogenisitet etter eksponering for ACE-hemmere vært avgjørende; en liten økning i risiko kan imidlertid ikke utelukkes. [1]

I en retrospektiv klinisk studie, som tok for seg en kohort på mer enn 29 000 barn, var det økt risiko for medfødte store misdannelser (RR: 2,71; 95 % KI 1,7-4,3) for eksponerte barn for ACE-hemmere i de tre første månedene av svangerskapet sammenlignet med barn som ikke eksponeres for antihypertensiva. Barn eksponert for ACE-hemmere hadde økt risiko for hjerte- og nervesystemmisdannelser, men ikke for andre misdannelser. [17]

Eksponering for ACE-hemmere i løpet av andre og tredje trimester bestemmer derimot føtotoksisitet og neonatal toksisitet (på grunn av det faktum at bruk av ACE-hemmere blokkerer funksjonene til angiotensin II på nivået til AT2-reseptorene, noe som vil ha positive effekter på fosteret) som resulterer i nyresvikt, anuri, hypotensjon og hyperkalemi . [1]

Det anbefales også for kvinner som kan bli gravide å bruke andre typer antihypertensiva. [18]

Doser og administrasjonsvei

Dosen av Lisinopril bør individualiseres i henhold til pasientprofilen og blodtrykksresponsen. Hvis blodtrykksreduksjonen er utilstrekkelig, anbefales vanligvis bruk i kombinasjon med diuretika. Det kan administreres på en matet eller fastende mage, da dets gastrointestinale absorpsjon ikke påvirkes av mat. Det anbefales generelt å alltid ta det samtidig. [10]

Dosering hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon bør baseres på renal clearance i henhold til følgende tabell: [1]

dosejusteringer ved nedsatt nyrefunksjon
kreatininclearance ml/min startdose mg / dag
<10 ml/min 2,5 mg
10-30 ml/min 2,5-5 mg
31-80 ml/min 5-10 mg

Overdose

Detekterbare symptomer på grunn av overdosering av ACE-hemmere, inkludert Lisinopril, kan omfatte hypotensjon, sirkulasjonssjokk, elektrolyttforstyrrelser, nyresvikt, hyperventilering , takykardi, hjertebank, bradykardi , svimmelhet, angst og hoste. Behandling i disse tilfellene inkluderer intravenøs infusjon av saltvann. Hvis hypotensjon oppstår, skal pasienten plasseres som i sjokk. [1] Hvis overdosen er nylig, elimineres Lisinopril ved oppkast, mageskylling , administrering av adsorbenter og natriumsulfat. Det kan også fjernes fra sirkulasjonen med hemodialyse . [1]

Kliniske studier

Effekter på dødelighet

Mange kliniske studier er gjort mot Lisinopril og dets effekt. Blant de viktigste er GISSI-3-studien fra 1994 hvor det ble sett hvordan, hos pasienter etter akutt hjerteinfarkt, bruk av en dose på opptil 10 mg/dag av Lisinopril alene reduserte dødeligheten med 11 %. Når det ble brukt i kombinasjon med intravenøst ​​nitrat og etterfulgt av transdermalt nitrat reduserte det det med 17 %. [20]

Effekter på diabetespasienter

Også i en GISSI-3-studie ble det funnet at Lisinopril også har effekt på diabetespasienter med akutt hjerteinfarkt. Spesielt forbedret en dose på 5 til 10 mg overlevelsen ved å redusere dødeligheten med 44,1 % hos IDDM -pasienter og med 24,5 % hos NIDDM -pasienter sammenlignet med kontroll. [21]

I tillegg til å senke blodtrykket og øke overlevelsen, har man sett at nyrefunksjonsparametere forbedres hos diabetikere. Faktisk er en sammenheng mellom diabetes og nyresykdom kjent. [22] Spesielt hos diabetikere er det en økning i permeabiliteten til glomerulære kapillærer forårsaket av hyperglykemi ; dette fører til en økning i albuminutskillelse . Takket være bruken av Lisinopril er det en positiv effekt på AER (frekvensen av albuminutskillelse; ansett som en tidlig indikator på diabetisk nefropati). Det bør imidlertid bemerkes viktigheten av å kjenne genotypen til ACE-genet siden man har sett at diabetespasienter med genotype I/I har større nytte av Lisinopril enn de med D/D-genotype. [21] Resultatene fra EUCLID-studien på AER rapporterte at denne verdien ved 2 år faktisk var 51,3 % lavere med Lisinopril, sammenlignet med kontroll, hos pasienter med genotype I/I, 14,8 % i gruppe I/D og 7,7 % i D/D-gruppen. [23]

Effekter på myokardfibrose

Høyt blodtrykk er en av flere faktorer som kan forårsake hjertefibrose . Spesielt vurderte en prospektiv, dobbeltblind , randomisert studie den mulige effekten av Lisinopril på hjertefibrose sammenlignet med hydroklortiazid (HCTZ). Volumfraksjonen av LV- kollagen og myokardiell hydroksyprolinkonsentrasjon ble evaluert hos 35 pasienter med primær hypertensjon og morfologiske tegn på myokardfibrose . Som et resultat ble det sett at mens behandling med HCTZ ikke viste noen effekt, resulterte behandling med Lisinopril i regresjon av myokardfibrose. [24]

Merknader

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa RCP AGENZIA DEL FARMACO , på drugs.agenziafarmaco.gov.it .
  2. ^ M. Patlak, Fra huggormsgift til legemiddeldesign: behandling av hypertensjon , i FASEB-tidsskrift: offisiell publikasjon av Federation of American Societies for Experimental Biology , 2004, DOI : 10.1096 / fj.03-1398bkt . Hentet 19. april 2021 .
  3. ^ L. Giuliani, G. Martorana og C. Giberti, Inhibitors of the Renin-Angiotensin System: An Advance in the Diagnosis of Renovascular Hypertension , i Urology Journal , vol. 45, n. 5, 1978-10, s. 426-431, DOI : 10.1177 / 039156037804500503 . Hentet 20. mai 2021 .
  4. ^ a b c d e f g William O. Foye, Thomas L. Lemke og David A. Williams, Foyes prinsipper for farmasøytisk kjemi , 6. utg. den. på den amerikanske 7., Piccin, 2014, s. 240-246, ISBN  978-88-299-2663-3 , OCLC  894965937 . Hentet 19. april 2021 .
  5. ^ a b c d e f g h i j k Louis Sanford Goodman, Laurence L. Brunton og Randa Hilal-Dandan, The pharmacological basis of therapy , 13. ed., Zanichelli, 2019, s. 595, ISBN  978-88-08-82056-3 , OCLC  1137115858 . Hentet 19. april 2021 .
  6. ^ ( EN ) Marina Altagracia, Mario Cimoli og Jaime Kravzov, Tekniske baner og QWERTY-metodikk: hvordan de gjelder farmasøytiske innovasjoner , i farmasi. Helseøkonomi og terapeutiske veier , vol. 2, nei. 1, 15. mars 2001, s. 19–36, DOI : 10.7175 / fe.v2i1.719 . Hentet 19. april 2021 .
  7. ^ Arachin- avledede peptider som selektive angiotensin I-konverterende enzym ( ACE ) -hemmere: Struktur-aktivitetsforhold , i Peptides , vol. 31, n. 6, 1. juni 2010, s. 1165–1176, DOI : 10.1016 / j.peptides.2010.02.022 . Hentet 20. mai 2021 .
  8. ^ a b c Lisinopril , på go.drugbank.com . Hentet 1. mai 2021 .
  9. ^ Farmakologiske egenskaper og klinisk bruk av lisinopril: legemiddelprofil og gjeldende klinisk bevis ( PDF ), på arcacardio.eu .
  10. ^ a b c RCP-byrå av stoffet (lisinopril alter) , på drugs.agenziafarmaco.gov.it . Hentet 2020-05-21 .
  11. ^ a b c d e f Lisinopril - Kontraindikasjoner (Pharmamedix) , på pharmamedix.com . Hentet 19. april 2021 .
  12. ^ Guazzi M. et al., Arch. Intern. Med., 2003, 163, 1574
  13. ^ Connor A. et al., BMJ, 2009, 338, 47
  14. ^ Armayour GM og Lopez LM, Drug Intell. Clin. Pharm. , 1988.
  15. ^ Drug Agency RCP , på pharmaco.agenziafarmaco.gov.it . Hentet 2020-05-21 .
  16. ^ Antihypertensive medisiner under graviditet: En oppdatering | Legemiddelovervåking , på pharmacovigilanza.eu . Hentet 20. mai 2021 .
  17. ^ William O. Cooper, Sonia Hernandez-Diaz og Patrick G. Arbogast, Større medfødte misdannelser etter eksponering i første trimester for ACE-hemmere , i The New England Journal of Medicine , vol. 354, n. 23, 8. juni 2006, s. 2443–2451, DOI : 10.1056 / NEJMoa055202 . Hentet 21. april 2021 .
  18. ^ Bruk av ACE-hemmere hos en kvinne i fertil alder ( PDF ), på simg.it. Hentet 2020-05-21 .
  19. ^ a b Simon G. Lancaster og Peter A. Todd, Lisinopril , i Drugs , vol. 35, n. 6, 1. juni 1988, s. 646–669, DOI : 10.2165 / 00003495-198835060-00003 . Hentet 20. mai 2021 .
  20. ^ Lionel H. Opie, De nye forsøkene: AIRE, ISIS-4 og GISSI-3. Er dossieret om ACE-hemmere og hjerteinfarkt nå komplett? , i Cardiovascular Drugs and Therapy , vol. 8, nei. 3, 1. juni 1994, s. 469–472, DOI : 10.1007 / BF00877924 . Hentet 21. april 2021 .
  21. ^ a b Karen L. Goa, Malini Haria og Michelle I. Wilde, Lisinopril , i Drugs , vol. 53, n. 6, 1. juni 1997, s. 1081-1105, DOI : 10.2165 / 00003495-199753060-00010 . Hentet 21. april 2021 .
  22. ^ C. Catalano, M. Postorino og PJ Kelly, Diabetes mellitus og nyreerstatningsterapi i Italia: prevalens, hovedkarakteristika og komplikasjoner , i nefrologi, dialyse, transplantasjon: Offisiell publikasjon av European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association , vol. . 5, nei. 9, 1990, s. 788–796, DOI : 10.1093 / ndt / 5.9.788 . Hentet 21. april 2021 .
  23. ^ ( EN ) G. Penno, N. Chaturvedi og PJ Talmud, Effekt av angiotensin-konverterende enzym (ACE) genpolymorfisme på progresjon av nyresykdom og påvirkningen av ACE-hemming hos IDDM-pasienter: funn fra EUCLID Randomized Controlled Trial. EURODIAB kontrollert utprøving av Lisinopril i IDDM. , i Diabetes , vol. 47, n. 9, 1. september 1998, s. 1507-1511, DOI : 10.2337 / diabetes.47.9.1507 . Hentet 21. april 2021 .
  24. ^ Brilla Christian G., Funck Reinhard C. og Rupp Heinz, Lisinopril-Mediated Regression of Myocardial Fibrosis in Patients With Hypertensive Heart Disease , in Circulation , vol. 102, n. 12, 19. september 2000, s. 1388–1393, DOI : 10.1161 / 01.CIR.102.12.1388 . Hentet 21. april 2021 .

Bibliografi

Relaterte elementer

Andre prosjekter