Angiogenese

Angiogenese består i utvikling av nye blodkar med utgangspunkt i eksisterende. Det er en prosess av grunnleggende betydning i mange fysiologiske prosesser, slik som normal vevsvekst, embryonal utvikling, sårheling, menstruasjonssyklusen og patologisk.

Kjennetegn ved angiogenese

Bestanddelene i blodårene er:

Ofte kalles både pericytter og glatte muskelceller "veggceller".

Dannelsen av et kar går gjennom flere veldefinerte stadier, preget av modifikasjoner av endotelet og den ekstracellulære matrisen.

Vi kan vurdere ulike stadier i den angiogene prosessen:

  1. Frigjøring, av et vev, av pro-angiogene mediatorer, slik som VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Vanligvis er denne frigjøringen forårsaket av en tilstand av hypoksi (mangel på oksygen) og medieres av virkningen av transkripsjonsfaktoren HIF (Hypoksi-induserbar faktor). HIF består av to underenheter: α og β. Normalt finnes α-underenheten i cytoplasmaet og, i nærvær av oksygen, hydroksyleres av HIF-prolylhydroksylase (PHD). Hydroksylering forårsaker ubiquitinylering og påfølgende proteosomal nedbrytning . Ved hypoksi blir imidlertid ikke α-underenheten degradert og kan gå inn i kjernen, hvor den er assosiert med β-underenheten. Komplekset som dannes kan derfor utføre sin aktivitet som en transkripsjonsfaktor ved å favorisere transkripsjonen av genene som har et HRE (Hypoxia response element) i sin promoter, inkludert genene som koder for VEGF.
  2. Destabilisering av allerede eksisterende kar etter en økning i vaskulær permeabilitet og tap av forbindelser mellom endotelceller. I denne fasen er det også løsgjøring av pericyttene, stimulert av angiopoietin-2 [1] .
  3. Migrasjon og spredning av endotelceller i et område av vevet hvor dannelse av nye kar er nødvendig. I denne fasen er det nødvendig å frigjøre proteolytiske enzymer som modifiserer den ekstracellulære matrisen, og letter migreringen av endotelceller. Endotelceller migrerer etter en VEGF-gradient. Aktiveringen av endotelcellene fører til at de antar en fenotype som kan være "spiss" eller "stilk". "Tip"-cellene er mer mobile og har mer filopodia enn "stilk"-cellene, som i stedet er preget av en større spredningskapasitet. "Tipp"-cellene uttrykker deretter VEGFR-2 og VEGFR-3, to reseptorer for VEGF med pro-angiogen aktivitet, mens "stilk"-cellene uttrykker VEGFR-1, en lokkereseptor for VEGF. I spissceller forårsaker binding av VEGF-A (hovedmedlemmet i VEGF-familien) til VEGFR-2-reseptoren en økning i ekspresjonen av DLL-4, en Notch -ligand . DLL-4 binder seg til Notch-1- reseptoren til "stilk"-celler, reduserer uttrykket av VEGFR-2 og -3 i sistnevnte og øker i stedet uttrykket til VEGFR-1. Resultatet av denne prosessen er at "tupp"-cellene hemmer antagelsen av en "tupp"-fenotype av de tilstøtende cellene, noe som gjør at de i stedet blir "stilk": dette fenomenet er kjent som lateral hemming .
  4. Differensiering av endotelceller preget av stans i celleproliferasjon og dannelse av primitive kapillærer . I denne fasen finner åpningen av lumen i den kapillære fremtiden sted. Denne prosessen er basert på akkumulering og fusjon av pinocytotiske vesikler i endotelceller, noe som fører til dannelse av hulrom inne i selve cellene, som smelter sammen med naboceller. På dette tidspunktet har endotelcellene definert en ny polaritet: det apikale (luminale) domenet er det som vender mot dette hulrommet. Dette domenet av plasmamembranen dekkes deretter eksternt av negativt ladede glykoproteiner: den påfølgende frastøtende skyvekraften fører til åpningen av lumen til den nye kapillæren.
  5. Tilbakekalling av støttende subendotelceller som pericytter og glatte muskelceller. Muralceller rekrutteres takket være PDGF-B (Platelet-derived Growth Factor B) utskilt av endotelet, som binder seg til PDGFR-β-reseptoren uttrykt på overflaten deres;

Regulering av angiogenese

I vaskulær genese under embryonal utvikling dannes forskjellige endotelceller fra stamceller , tvert imot i angiogenese dannes nye blodkar fra allerede eksisterende. Hos voksne individer fører fysiologiske stimuli, under sårheling og under menstruasjonssyklusen , til angiogenese der vaskulær genese ikke forekommer. Angiogenese aktiveres raskt som respons på: hypoksiske eller iskemiske tilstander, vaskulær avslapning, f.eks. mediert av nitrogenoksid (NO) er en forutsetning for deltakelse av endotelceller i prosessen med angiogenese.

Angiogenese i patologiske situasjoner

Patologisk angiogenese kan deles inn i aktivitet med lav angiogen aktivitet (for eksempel vevsskade etter iskemi eller hjertesvikt ) eller høy angiogen aktivitet, som for eksempel forekommer ved kreft (både solide og hematologiske svulster) eller ved kroniske betennelser ( revmatoid artritt , Crohns sykdom) , diabetisk retinopati , psoriasis , endometriose og arteriosklerose ).

Tumor angiogenese

Evnen til å indusere angiogenese regnes som et av kjennetegnene på kreft som er nødvendig for utvikling av ondartede neoplasmer [2] . Faktisk ville det være svært vanskelig for en neoplasma å fortsette å vokse i fravær av nye blodårer siden praktisk talt hver celle i kroppen må være innenfor 100 µm fra en kapillær for å få tilstrekkelig tilførsel av oksygen. De samme mediatorene (f.eks. VEGF) som er ansvarlige for fysiologisk angiogenese er involvert i tumorangiogenese, men deres produksjon er uregulert, slik at karene som dannes er unormale, presenterer et kronglete forløp og overdreven permeabilitet som genererer uregelmessig blodstrøm.

Ulike bevis støtter hypotesen om at utviklingen av nye blodårer indusert av neoplasmer ikke bare skjer ved angiogenese, men også gjennom andre mekanismer, slik som tilbakekalling av stamceller som stammer fra benmargen [3] ( vaskulogenese ) eller dannelse av vaskulære strukturer av tumorcellene selv [4] ("vaskulær mimicry"). Det ser også ut til at de neoplastiske cellene i noen tilfeller er i stand til å overleve og formere seg ved å lokalisere seg i nærheten av allerede eksisterende kar uten at det er behov for å lage nye ("vessel co-option") [5] .

Flere legemidler er utviklet med sikte på å blokkere tumorangiogenese, slik som Bevacizumab , et humanisert monoklonalt antistoff rettet mot VEGF-A. Så langt har imidlertid resultatene vist seg å være under forventningene, da angiogenese er styrt av overflødige veier.

Forebygging

Antocyanidinene som finnes i mange matvarer utfører en forebyggende funksjon av kreft fordi de er antioksidanter og forhindrer angiogenese, dvs. dannelse i kreftceller av kapillærer som tilfører oksygen og næringsstoffer som er nødvendige for at små svulster skal vokse og reprodusere. Kanel er maten med høyest innhold av proantocyanidiner (8100 mg per 100 g), etterfulgt av aronia (800 mg per 100 g) og i tilsvarende mengder (ca. 500 mg) i røde bønner, hasselnøtter, tranebær og svart.

Farmakologisk modulering av angiogenese

Legemiddel Beskrivelse Bruker
Bevacizumab Humanisert anti-VEGFA monoklonalt antistoff
Regorafenib Tyrosinkinasehemmer
  • Refraktær metastatisk tykktarmskreft
Ramucirumab Anti-VEGFR2 monoklonalt antistoff
Sorafenib Tyrosinkinasehemmer
Sunitinib Tyrosinkinasehemmer
Pazopanib Tyrosinkinasehemmer
Axitinib Tyrosinkinasehemmer
  • Nyrecellekarsinom
Vandetanib Tyrosinkinasehemmer
  • Medullær kreft i skjoldbruskkjertelen
Lenvatinib Tyrosinkinasehemmer
  • Kreft i skjoldbruskkjertelen
Nintedanib Tyrosinkinasehemmer
Aflibercept Kimerisk protein som binder VEGA-A, VEGF-B og PlGC
  • Tykktarmskreft

Metoder for å studere angiogenese

Angiogenese kan studeres både in vivo (f.eks. hos laboratoriedyr ) og in vitro (f.eks. i cellekultur ).

In vitro og ex vivo studie

In vitro -studien av angiogenese utføres vanligvis i cellekultur. Det finnes ulike typer edotelceller som kan brukes til dette formålet, inkludert Human umbilical vene endothelial celler (HUVEC).

Live studie

Merknader

  1. ^ Teichert, M. et al. , Pericyte-uttrykt Tie2 kontrollerer angiogenese og karmodning , i Nat Commun , vol. 8, 2017, DOI : 10.1038 / ncomms16106 , PMID  28719590 .
  2. ^ Hanahan, D. og Weinberg, RA, The hallmarks of cancer , i Cell , vol. 100, nei. 1, 2000, s. 57-70, DOI : 10.1016 / s0092-8674 (00) 81683-9 , PMID  10647931 .
  3. ^ Lyden, D. et al. , Nedsatt rekruttering av benmargsavledede endotel- og hematopoietiske forløperceller blokkerer tumorangiogenese og vekst , i Nat Med , vol. 7, 2001, s. 1194-1201, DOI : 10.1038 / nm1101-1194 , PMID  11689883 .
  4. ^ Maniotis, AJ et al. Vaskulær kanaldannelse av humane melanomceller in vivo og in vitro: vasculogenic mimicry , i Am J Pathol , vol. 155, 1999, s. 739-752, DOI : 10.1016 / S0002-9440 (10) 65173-5 , PMID  10487832 .
  5. ^ Kuczynski, EA et al. , Vessel co-option in cancer , i Nat Rev Clin Oncol , vol. 16, 2019, s. 469-493, DOI : 10.1038 / s41571-019-0181-9 , PMID  30816337 .
  6. ^ Kabbinavar F et al. , Fase II, randomisert studie som sammenligner bevacizumab pluss fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) med FU/LV alene hos pasienter med metastatisk kolorektal kreft , i J Clin Oncol , vol. 21, 2003, s. 60-5.
  7. ^ Hurwitz H et al. , Bevacizumab pluss irinotecan, fluorouracil og leucovorin for metastatisk kolorektal cancer , i N Engl J Med , vol. 350, 2004, s. 2335-42.
  8. ^ Sandler A et al. , Paclitaxel-carboplatin alene eller med bevacizumab for ikke-småcellet lungekreft , i N Engl J Med , vol. 355, s. 2542-50.
  9. ^ Yang JC et al. , En randomisert studie av bevacizumab, et anti-vaskulært endotelial vekstfaktorantistoff, for metastatisk nyrekreft , i N Engl J Med , vol. 349, s. 427-34.
  10. ^ Tewari, KS et al. , Bevacizumab for avansert livmorhalskreft: endelig total overlevelse og bivirkningsanalyse av en randomisert, kontrollert, åpen fase 3-studie (Gynecologic Oncology Group 240) , i Lancet , vol. 390, s. 1654-63.

Bibliografi

Relaterte elementer

Andre prosjekter

Eksterne lenker