Biotilgjengelighet

Biotilgjengelighet er en av de viktigste farmakokinetiske egenskapene til legemidler .

I farmakologi brukes begrepet for å beskrive både fraksjonen av medikamentet administrert som når den systemiske sirkulasjonen uten å gjennomgå noen kjemisk modifikasjon med hensyn til total administrert og hastigheten med hvilken legemidlet gjøres tilgjengelig i den systemiske sirkulasjonen [1] [2 ] .

Begrepet brukes også noen ganger i forhold til stoffer assimilert av mat.

Beregning av biotilgjengelighet

Biotilgjengelighetsverdien oppnås ved å beregne blodmengden av medikament som sirkulerer i en gitt tid, fra det øyeblikket det administreres.

Et medikament administrert intravenøst ​​vil ha 100 % biotilgjengelighet, mens i tilfellet med legemidler administrert på andre måter (for eksempel oralt, rektalt, transdermalt eller subkutant), vil lavere biotilgjengelighetsverdier oppnås på grunn av delvis absorpsjon og effekter. metabolisme . _

Absolutt biotilgjengelighet

Absolutt biotilgjengelighet refereres til når det refereres til den aktive medikamentfraksjonen i den systemiske sirkulasjonen etter en "ikke-intravenøs" type administrering.

For å bestemme denne verdien er det nødvendig å utføre en farmakokinetisk beregning , for å oppnå fordelingen over tid av plasmakonsentrasjonen av stoffet.

Absolutt biotilgjengelighet sammenligner biotilgjengeligheten til et legemiddel med den systemiske sirkulasjonen etter ikke- intravenøs administrering (f.eks. oral, rektal, transdermal, subkutan eller sublingual) med biotilgjengeligheten til det samme legemidlet etter intravenøs administrering. Det er derfor andelen av medikamentet som absorberes gjennom ikke-intravenøs administrering sammenlignet med den tilsvarende intravenøse administreringen. Sammenligningen bør normaliseres med hensyn til dosen, derfor korrigeres den absorberte mengden ved å dividere med den tilsvarende administrerte dosen.

I farmakologi, for å bestemme den absolutte biotilgjengeligheten til et legemiddel, brukes en farmakokinetisk studie som gir en graf over plasmakonsentrasjon versus tid etter intravenøs (iv) og ekstravaskulær (f.eks. oral) administrering. Absolutt biotilgjengelighet er det dosekorrigerte området under kurven (AUC) delt på intravenøs AUC. For eksempel er formelen for å beregne F for et oralt administrert medikament (po) som følger:

Derfor vil et legemiddel administrert intravenøst ​​ha en absolutt biotilgjengelighet på 100 % ( F = 1), mens legemidler administrert på andre måter vil ha en absolutt biotilgjengelighet generelt mindre enn 1.

Hvis vi vurderer to forskjellige medisiner som inneholder samme legemiddel og sammenligner de to biotilgjengeligheten, får vi en sammenlignende biotilgjengelighet. Selv om det utvilsomt er nyttig å kjenne den sanne graden av systemisk absorpsjon (dvs. absolutt biotilgjengelighet), blir ikke denne beregningen i praksis gjort så ofte som man skulle tro. Årsaken er at for å beregne absolutt biotilgjengelighet, er sammenligning med intravenøs administrering nødvendig, den eneste administreringsveien som sikrer at alt administrert legemiddel har nådd den systemiske sirkulasjonen. Disse studiene innebærer betydelige kostnader, også på grunn av behovet for å gjennomføre prekliniske toksisitetsstudier for å sikre en adekvat sikkerhetsprofil, dessuten kan det være problemer med intravenøs administrering knyttet til medikamentets løselighet. Disse begrensningene kan imidlertid overvinnes ved intravenøst ​​å administrere en svært liten dose (vanligvis noen få mikrogram) radioaktivt merket medikament samtidig med oral administrering av en umerket terapeutisk dose. Forutsatt at konsentrasjonen av det merkede medikamentet er lav nok til ikke å påvirke den systemiske absorpsjonen av det umerkede medikamentet, kan de farmakokinetiske kurvene for intravenøs og oral administrering dekonvolveres etter en massespektrometeranalyse i kraft av den forskjellige molekylmassen til det merkede legemidlet. (også kalt 'varmt') og umerket (også kalt 'kald'). Denne teknikken eliminerer farmakokinetiske problemer som en ikke-ekvivalent clearance og begrenser de toksikologiske problemene og formuleringsproblemene knyttet til intravenøs administrering. Denne teknikken ble tidligere brukt ved å bruke stabile isotoper, som C-13, og massespektrometri for å skille isotoper basert på deres forskjellige masse. Nylig har C-14-merkede legemidler blitt administrert ved bruk av akseleratormassespektrometri for å måle det merkede medikamentet samtidig med det "kalde" legemidlet. [3]

Det er ingen regulatoriske forpliktelser som krever beregning av intravenøs farmakokinetikk eller absolutt biotilgjengelighet, i alle tilfeller kan reguleringsmyndighetene i noen tilfeller be om informasjon om absolutt biotilgjengelighet ved ekstravaskulære administrasjonsveier i tilfelle den tilsynelatende biotilgjengeligheten er lav eller variabel og det er et bevist forhold mellom farmakodynamikk og farmakokinetikk ved terapeutiske doser. I alle disse tilfellene er intravenøs administrering av legemidlet nødvendig for å utføre absolutte biotilgjengelighetsstudier. [4]

Relativ biotilgjengelighet

I farmakologi refererer relativ biotilgjengelighet til målet på biotilgjengeligheten (avledet fra AUC) for en gitt formulering ( A ) av et legemiddel, sammenlignet med den for en annen formulering ( B ) av samme legemiddel, vanligvis en referansestandard eller en annen administrasjonsmåte. Når referansestandarden er en intravenøs administrering av legemidlet, snakker vi om absolutt biotilgjengelighet (se ovenfor ).

Relativ biotilgjengelighet er et av målene som brukes for å bestemme bioekvivalensen (BE) mellom to legemidler. For å få markedsføringstillatelse fra European Medicines Agency må en produsent av generiske legemidler demonstrere at 90 % konfidensintervall for forholdet mellom gjennomsnittlig respons (typisk AUC og maksimumskonsentrasjon, C max ) av produktet sammenlignet med originalmedisinen er mellom 80 og 125 %. Mens AUC refererer til graden av biotilgjengelighet, måler Cmax kinetikken.

Mens mekanismene som formuleringen påvirker biotilgjengeligheten og bioekvivalensen til legemidler har blitt grundig studert, er faktorene i formuleringen som påvirker biotilgjengeligheten til kosttilskudd stort sett ukjente. [5] Som et resultat, i ernæringsvitenskapene, er relativ biotilgjengelighet eller bioekvivalens det vanligste biotilgjengelighetsmålet for å sammenligne biotilgjengeligheten til en formulering med andre som inneholder de samme stoffene.

Faktorer som påvirker biotilgjengelighet

Ulike fysiologiske faktorer kan redusere biotilgjengeligheten til et legemiddel. Inntak samtidig eller ikke med et måltid kan påvirke absorpsjonen, interaksjon med andre legemidler tatt samtidig kan alternere absorpsjon og first pass-effekt, tarmmobilitet modifiserer oppløsningen av den farmasøytiske formen og kan påvirke den kjemiske nedbrytningen av tarmbakteriefloraen. Sykdomstilstander som svekker levermetabolismen eller gastrointestinal funksjon vil også påvirke biotilgjengeligheten.

Andre faktorer kan inkludere blant annet:

Hver av disse faktorene kan variere fra pasient til pasient (inter-individuell variasjon) og innen samme pasient til ulike tidspunkt (intra-individuell variasjon). I kliniske studier er analysen av interindividuell variasjon i biotilgjengelighet for et legemiddel en kritisk parameter for å bestemme doseringen.

Merknader

  1. ^ Robert E. Notari, Biopharmaceuticals and Pharmacokinetics , Piccin-Nuova Libraria, 1981, s. 285, ISBN  978-88-212-0815-7 .
  2. ^ Farmakokinetikk og biofarmasøytikk: En definisjon av begreper , i Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics , vol. 1, nei. 1, 1973, s. 3–4, DOI : 10.1007 / BF01060023 . Hentet 16. juni 2012 .
  3. ^ Graham Lappin, Malcolm Rowland, R Colin Garner, Bruken av isotoper i bestemmelsen av absolutt biotilgjengelighet av legemidler hos mennesker , i Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology , vol. 2, nei. 3, 2006, s. 419-427, DOI : 10.1517 / 17425255.2.3.419 . Hentet 16. juni 2012 .
  4. ^ Graham Lappin, Lloyd Stevens, Biomedisinsk akseleratormassespektrometri: nyere anvendelser innen metabolisme og farmakokinetikk , i Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology , vol. 4, nei. 8, 2008, s. 1021-1033, DOI : 10.1517 / 17425255.4.8.1021 . Hentet 16. juni 2012 .
  5. ^ Hoag SW, Hussain AS, Effekten av formulering på biotilgjengelighet: Sammendrag av diskusjon i verksted. , i J. Nutr. , vol. 131, 4 Suppl, 2001, s. 1389S-1391S, PMID  11285360 .

Bibliografi

Andre prosjekter

Eksterne lenker