Acetylsalisylsyre

Acetylsalisylsyre
IUPAC navn
2-(acetyloksy)benzosyre
Alternative navn
acetylsalisylsyre
ASA
Generelle funksjoner
Molekylær eller rå formelC9H8O4 _ _ _ _ _
Molekylmasse ( u )180,16
Utseendefargeløst krystallinsk pulver
CAS-nummer50-78-2
EINECS-nummer200-064-1
ATC-kodeA01 AD05
PubChem2244
DrugBankDB00945
SMILCC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O
Fysisk-kjemiske egenskaper
Tetthet (g/cm 3 , i cs )1,35
Syredissosiasjonskonstant ved 298 K.3,2 × 10 −4
Løselighet i vann3,0 g/l ved 293 K.
Smeltepunkt136 °C (409 K)
Koketemperatur140 ° C (413 K) med dekomponering
Δ kam H 0 (kJ mol −1 )-815,6
Termokjemiske egenskaper
Δ f H 0 (kJ mol −1 )−815,6
Farmakologiske data
Farmakoterapeutisk gruppeblodplatehemmende - smertestillende - anti- inflammatorisk - febernedsettende
Fosterskadelighetrisikabelt i de siste tre månedene av svangerskapet, etter råd fra lege [1]
Administrasjonsmåte _
muntlig
Farmakokinetiske data
Biotilgjengelighet50 % til 75 % [2]
Proteinbinding99,6 %
Metabolismelever
Halvt livAvhengig av dose: 300–650 mg: 3,1–3,2 timer;

1 dag: 5 timer; 2 g: 9 timer

Utskillelsenyre
Sikkerhetsinformasjon
Kjemiske faresymboler
Merk følgende
Fraser H302 - 315 - 319 - 335
Råd P261 - 305 + 351 + 338 [3]

Acetylsalisylsyre eller ASA ( ofte kjent under handelsnavnet Aspirin , italiensk fra Aspirin , det første mye brukte tyske handelsnavnet ) er et ikke -steroidt antiinflammatorisk legemiddel ( NSAID ) fra salisylatfamilien .

Historie

Herodotus i Historiene fortalte at det fantes et folk merkelig nok mer motstandsdyktig enn andre mot vanlige sykdommer, som pleide å spise pileblader . Hippokrates , regnet som medisinens far , beskrev på 500-tallet f.Kr. et bittert pulver utvunnet fra barken på pilen som var nyttig for å lindre smerte og senke feber. Et lignende middel er også nevnt av sumererne , de gamle egypterne og assyrerne . Indianere kjente det også og brukte det til å behandle hodepine, feber , kroppssmerter, revmatisme og frysninger.

I moderne tid var det pastor Edward Stone, i 1757, som oppdaget de gunstige effektene av pilbark, som han smakte, så vel som dens bitre smak. Seks år senere skrev han et berømt brev til Royal Society der han rasjonelt rettferdiggjorde bruken av stoffet mot feber. [4]

Det aktive stoffet i ekstrakten av hvit pilbark ( Salix alba ), kalt salicin , ble isolert i krystaller i 1828 av Johann A. Buchner og senere av Henri Leroux , en fransk farmasøyt , og av Raffaele Piria , en emigrert kjemiker .kalabrisk Paris , som ga forbindelsen dets nåværende navn ( acid salicylique ). Salicin er ganske surt når det oppløses i vann (en mettet løsning har en pH på 2,4), og det er grunnen til at den ble omdøpt til salisylsyre . Forbindelsen ble også isolert fra engsøte blomster ( Spiraea ulmaria ) av noen tyske forskere , som Karl Jakob Löwig, i 1839.
I 1860 klarte Hermann Kolbe og studentene hans fra University of Marburg å syntetisere salisylsyre, og deretter sette den på markedet i 1874 til en pris som er ti ganger lavere enn syren utvunnet fra salicin, og allerede i 1876 publiserte en gruppe tyske forskere, inkludert Franz Stricker og Ludwig Riess, i The Lancet resultatene av deres terapier basert på administrering av seks gram salisylater til dagen. [5]

I følge den mest kjente historien forestret Felix Hoffmann [6] i 1897 , etter ideen til hans overordnede Arthur Eichengrün, begge kjemikerne ansatt ved Friedrich Bayer & Co. fenolgruppen (-OH) i salisylsyre med en acetylgruppe ved bruk av eddiksyreanhydrid. Han fikk dermed acetylsalisylsyre og eddiksyre som et biprodukt. Denne forbindelsen hadde de samme terapeutiske effektene som salisylsyre, men med færre bivirkninger . Først på slutten av det tjuende århundre ble kontroversene om farskapet til molekylet kjent: forrangen i tysk kontekst av Eichengrün og den forrige syntesen av Gerhardt i Frankrike. Dermed ble det første syntetiske stoffet født, et nytt molekyl og ikke en kopi av et molekyl som allerede eksisterer i naturen, og den moderne farmasøytiske industrien.

Virkningsmekanismen til aspirin ble først kjent i detalj i 1970.

Strukturelle og fysiske egenskaper

Ren acetylsalisylsyre forekommer ved romtemperatur som et fast stoff med fargeløse krystaller. Forbindelsen er svært dårlig løselig i vann (3 g/l eller ca. 0,3%) og svært løselig i etanol . Nettopp for å bøte på den dårlige løseligheten i vann, har farmasøytisk industri syntetisert noen mer vannløselige salter, inkludert lysinacetylsalisylat hvis løselighet når og overstiger 40 %.

Sammendrag

Oppdagelsen av acetylsalisylsyre, en hovedsakelig syntetisk forbindelse som knapt finnes i naturen, skyldes den franske kjemikeren Charles Frédéric Gerhardt . På den annen side er industriell syntese fortsatt en kilde til kontrovers, og det er en uløst kontrovers mellom Felix Hoffmann og Arthur Eichengrün [7] om forfatterskapet til synteseprosedyren til molekylet registrert kommersielt av Bayer . Charles Frédéric Gerhardt hadde syntetisert denne forbindelsen så tidlig som i 1853 og hadde registrert patentet i Frankrike. Reaksjonen involverte bruk av natriumsalisylat, av vegetabilsk opprinnelse, og acetylklorid , syntetisk; i 1859 syntetiserte Von Gilm acetylsalisylsyre med salisylsyre og acetylklorid, og i 1869 ble begge syntesene gjentatt forskjellig, noe som demonstrerte identiteten til reaksjonsproduktet.

Acetylsalisylsyre kan også produseres ved Kolbe-syntese : fenol deprotoneres ved behandling med en sterk base , deretter blir den utsatt for karboksylering og surgjøring danner den salisylsyre som reagerer med eddiksyreanhydrid og danner acetylsalisylsyre.

Farmakodynamikk

I en forskning som ga ham Nobelprisen i medisin i 1982, sammen med Sune K. Bergström og Bengt I. Samuelsson " for deres oppdagelser angående prostaglandiner og relaterte biologisk aktive stoffer ", demonstrerte Londoner John Vane mekanismene til den menneskelige organismen som de blokkerer produksjon av prostaglandiner og tromboksaner ved enzymhemming. Hemmingen oppstår fordi cyklooksygenase -enzymet , involvert i deres syntese, acetyleres irreversibelt ved en reaksjon som involverer acetylsalisylsyre, noe som gjør det ikke lenger funksjonelt.

Prostaglandiner er lokale hormoner som produseres av kroppen og utfører ulike funksjoner, inkludert overføring av smertesignaler til hjernen og modulering av kroppstemperatur i hypothalamus .

Nyere forskning har vist at det er to typer cyklooksygenase, COX-1 og COX-2 : COX-1 er tilstede i blodplater og, blir acetylert, gjennomgår den irreversibel inaktivering; COX-2 finnes hovedsakelig i endotelceller, og siden sistnevnte har en kjerne, er neosyntese mulig. Bruken av aspirin hemmer dannelsen av tromboksaner av COX-1, i stedet reetablerer syntesen av prostaglandiner og prostacykliner seg selv ganske raskt, og flytter den trombotiske balansen mot anti-blodplateaggregering. Derfor brukes aspirin normalt i trombotiske patologier som et antiplatemiddel og kalles Cardioaspirin.

Farmakokinetikk

Avrusningsprosessen finner sted, som med de fleste medikamenter og fremmedfremmede stoffer, i leveren . Hovedveien for eliminering av aspirin består av konjugeringsreaksjonen med glukuronsyre , en syre som består av et molekyl av D-glukose med en karboksylgruppe i C-6. Aspirin (acetylsalicinsyre) reagerer med uridin-difosfo-glukuronsyre (UDP-GlcUA) for å danne UDP ( uridin-difosfat ) og aspirin-β-glukuronid, som deretter filtreres i nyrene og elimineres i urinen .

Klinisk bruk

Forbindelsen brukes alene, eller kombinert med andre prinsipper og moderatorer for bivirkninger, som et smertestillende middel for mild smerte, som et febernedsettende middel (for å redusere feber) og som et anti-inflammatorisk middel. Det er klassifisert som et antiplate-medikament ; på grunn av sin blodfortynnende effekt, brukes den i små doser og langsiktig mot hjerteinfarkt både som et forebyggende tiltak og som en antiplatebehandling etter en ikke-hemorragisk iskemisk hendelse uten spesiell alvorlighetsgrad.

I det siste har disse stoffene funnet utstrakt bruk i kampen mot symptomene på influensa ; i dag er det en tendens til å ty til paracetamol som et febernedsettende middel, men det har gastrotoksisitet, eller til andre NSAIDs, som ibuprofen , som i noen tilfeller har mindre uttalte levertoksiske effekter.

Langsiktige lavdoser av acetylsalisylater blokkerer irreversibelt dannelsen av tromboksan A2 i blodplater , noe som resulterer i en hemmende effekt på blodplateaggregering, som resulterer i blodfortynnende. Denne egenskapen gjør den nyttig for å redusere forekomsten av hjerteinfarkt . Legemidler produsert for dette formålet er vanligvis pakket i 100 mg tabletter av virkestoffet, og store doser foreskrives ofte umiddelbart etter akutte hjerteinfarkt.

Oxford University-undersøkelser av 25 000 pasienter viste i 2010 at en lav dose acetylsalisylsyre - 75 mg - tatt daglig i fire til åtte år reduserer dødsraten betydelig med minst en femtedel fra vanlige former for svulster uavhengig av kjønn. I detalj er reduksjonen 40 % for tarmkreft, 30 % for lungekreft, 10 % for prostata og 60 % for spiserørskreft, mens reduksjonene i bukspyttkjertel-, mage- og hjernekreft , bryster og eggstokker har vært vanskelige å kvantifisere pga. utilstrekkelig data, selv om ytterligere studier er i gang [8] .

Tromboksaner er involvert i blodkoagulasjonsprosessen, derfor avgjørende for hemostase. Hjerteinfarkt er hovedsakelig på grunn av blokkering av blodårer ved blodpropper. Bruk av en liten mengde aspirin daglig fører til en reduksjon i antall blodpropper: faktisk gis mange legemidler som består av 100 mg aspirintabletter (Cardioaspirin) til en del av eldre mennesker, spesielt hjertepasienter, med sikte på å forebygging av en arteriell obstruksjon på grunn av trombedannelse og i sekundær forebygging, dvs. etter en hendelse som hjerteinfarkt eller akutt koronarsyndrom . [9]

I primær forebygging, det vil si hos personer som ikke har hatt kardiovaskulære hendelser, anbefales det ikke for øyeblikket, siden i møte med en reduksjon i ikke-dødelig hjerteinfarkt, fører inntaket ikke til en reduksjon i total kardiovaskulær død, men øker i stedet blødningen klinisk viktig [10] .

Bivirkninger

Den viktigste bivirkningen er en lavere evne til blodet til å koagulere, noe som resulterer i mer rikelig blødning i visse situasjoner (perioperativ blødning, menstruasjon , residiverende neseblødning, etc.). I Italia er bloddonasjon kun tillatt dersom det har gått minst 5-7 dager siden siste legemiddelinntak.

Uønskede bivirkninger, spesielt ved høye doser når de tas på tom mage, gjelder mage - tarmkanalen , hvor magesår og blødninger kan oppstå . Virkningsmekanismen innebærer reduksjon av syntesen av stoffer som beskytter mageslimhinnen . For å redusere disse effektene tilsettes ofte forbindelser av basisk natur, eller med buffereffekt, samt assosierte medikamenter med gastrobeskyttende effekt eller/og inhibitorer av den cellulære hydrogenionepumpen, eller lignende hemmere av saltsyresekresjon.

Gjennom årene har det blitt utviklet nye ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), kalt selektive COX-2-hemmere (som Coxibs), karakterisert ved en markant reduksjon i bivirkninger som påvirker mage-tarmsystemet. På den annen side, med COX-2 hemmet, øker blodplatesyntesen av tromboksaner, via den fortsatt aktive COX-1. Dette forskyver den trombotiske balansen mot blodplateaggregering, og favoriserer dannelsen av blodpropper og utbruddet av alvorlige hjerte- og karsykdommer. Dette er grunnen til at mange Coxibs, som Rofecoxib og Valdecoxib, har blitt trukket fra markedet. Denne typen medikamenter brukes i terapi kun på resept og bare hvis den behandlende legen anser det som strengt nødvendig (se Etoricoxib og Celecoxib ).

Navnet Aspirin

Navnet "aspirin", som indikerer den industrielle produksjonen av acetylsalisylsyre, ble patentert av Bayer 6. mars 1899, og komponerte prefikset "a-" (for acetylgruppen) med "-spir-" (fra blomsten Spiraea ulmaria , hvorfra spireinsyre , eller salisylsyre , er oppnådd og med suffikset "-in", vanligvis brukt for narkotika på den tiden.

Imidlertid mistet Bayer retten til å bruke varemerket i mange land etter at de allierte okkuperte og videresolgte eiendommene etter første verdenskrig . Retten til å bruke "Aspirin"-varemerket i USA ble ervervet i 1918 av Sterling Drug Inc. Så tidlig som i 1917, selv før patentet gikk ut, klarte ikke Bayer å forhindre at stoffets navn og formel ble brukt av andre. "Aspirin" dukket deretter opp på markedet produsert av en rekke og forskjellige farmasøytiske selskaper, inntil en avgjørelse fra USAs føderale domstol i 1921 gjorde "aspirin" til et generisk navn som ikke lenger var patentert. Aspirin, i likhet med heroin , var derfor ikke et registrert varemerke.

I andre land, inkludert Italia og Canada , er navnet "Aspirina" fortsatt et registrert varemerke. Acetylsalisylsyre og acetylsalisylater, rene eller i kombinasjon med hjelpestoffer, synergister og/eller moderatorer av bivirkninger finnes under forskjellige handelsnavn som febernedsettende og antiblodplateanalgetika: i henhold til den nasjonale farmasøytiske håndboken , med navnene Ascriptin , Aspegic , Aspidol , CardioAspirin , Flectadol , Vivin C og flere andre blant parafarmasøytiske legemidler som ikke er registrert på skjemaet.

Ifølge en annen teori stammer navnet "Aspirina" fra "Aspreno" [11] , en av skytshelgenene til den napolitanske byen, hvis kult forble på moten til 1920-tallet. Faktisk, før den tradisjonelle bruken av nettbrettet, dro en stor del av befolkningen plaget av hodepine til kirken med samme navn, som ligger nær Piazza della Borsa, hvor de satte inn den glattbarberte hodeskallen i et lite etui der relikvier av det hellige. Det sies at daværende administrerende direktør i Bayer-selskapet, på et besøk i den napolitanske hovedstaden, hørte denne historien, og da han kom tilbake til Tyskland ga han det patenterte molekylet navnet som stammet fra "Aspreno", faktisk Aspirin.

Merknader

  1. ^ Pakningsvedlegg - Vare "Graviditet og amming" , på torrinomedica.it . Hentet 25. februar 2009 ( arkivert 3. mars 2009) .
  2. ^ Variabiliteten i responsen på antiblodplatemidler , på associazioneamec.com . Hentet 14. oktober 2012 ( arkivert 3. november 2012) .
  3. ^ Faktaark om acetylsalisylsyre på IFA-GESTIS Arkivert 16. oktober 2019 på Internet Archive .
  4. ^ Vitenskapene , num. 271, mars 1991, s. 62, "Aspirin", av Gerald Weissmann
  5. ^ "Vitenskapene", num. 271, mars 1991, s. 63, "Aspirin", av Gerald Weissmann
  6. ^ Vitenskapene , num. 271, mars 1991, s. 64, "Aspirin", av Gerald Weissmann
  7. ^ Sneader W. Oppdagelsen av aspirin: en ny vurdering . BMJ 2000; 321 : 1591-4. PMID 11124191
  8. ^ "Liten daglig aspirindose 'kutter kreftrisikoen" . BBC News Health (2010), tilgjengelig på Liten daglig aspirindose 'kutter kreftrisiko' - BBC News Arkivert 22. oktober 2018 på Internet Archive .
  9. ^ Thomas Pilgrim og Stephan Windecker, Antiplatelet-terapi for sekundær forebygging av koronararteriesykdom , i Heart , vol. 100, nei. 22, 2014, s. 1750–1756, DOI : 10.1136 / heartjnl- , ISSN  1355-6037 .
  10. ^ Arch Intern Med - Sammendrag: Effekt av aspirin på vaskulære og ikke-vaskulære utfall: Metaanalyse av randomiserte kontrollerte forsøk, 13. februar 2012, Seshasai et al. 172 (3): ... Arkivert 26. januar 2012 på Internettarkivet .
  11. ^ Valentina Cosentino, Sant'Aspreno: helgenen som oppfant Aspirin , på grandenapoli.it , 3. juli 2015. Hentet 9. desember 2018 ( arkivert 16. april 2019) .

Relaterte elementer

Andre prosjekter

Eksterne lenker