Simvastatin

Simvastatin
IUPAC navn
2,2-dimetylbutanoat-di (1S, 3R, 7S, 8S, 8aR)-8- {2-[(2R, 4R)-4-hydroksy-6-oksotetrahydro-2H-pyran-2-yl]etyl}-3 , 7-dimetyl-1,2,3,7,8,8a-heksahydronaftalen-1-yl
Generelle funksjoner
Molekylær eller rå formelC25H38O5 _ _ _ _ _
Molekylmasse ( u )418,566 g/mol
CAS-nummer79902-63-9
EINECS-nummer616-751-8
ATC-kodeC01 AA01
PubChem54454
DrugBankDB00641
SMILCCC(C)(C)C(=O)OC1CC(C=C2C1C(C(C=C2)C)CCC3CC(CC(=O)O3)O)C
Farmakologiske data
Administrasjonsmåte _
Muntlig
Farmakokinetiske data
Biotilgjengelighet5 %
Proteinbinding95 %
MetabolismeLever (CYP3A4)
Halvt liv3 timer
UtskillelseNyre 13 %, fekal 60 %
Sikkerhetsinformasjon
Fraser H---
Råd P--- [1]

Simvastatin er en forbindelse, et syntetisk derivat av et fermenteringsprodukt av Aspergillus terreus, [2] som tilhører statinfamilien , som brukes i forbindelse med kosthold, trening og vekttap for å redusere hyperkolesterolemi , behandle tilknyttede tilstander og forebygge hjerte- og karsykdommer. I Italia selges stoffet av det farmasøytiske selskapet Sigma-Tau under handelsnavnet Sivastin og av Merck & Co. under navnet Zocor . Etter utløpet av patentene, markedsføres det også av en rekke andre farmasøytiske selskaper som et generisk legemiddel .

Farmakodynamikk

Simvastatin er en del av statinfamilien (eller vastatin), og som disse virker det som en selektiv og konkurrerende hemmer av enzymet HMG-CoA-reduktase (3-hydroksy-3-metiglutarylkoenzym A-reduktase). Dette enzymet er ansvarlig for omdannelsen av 3-hydroksy-3-metylglutaryl koenzym A til mevalonat. Denne omdannelsen er en tidlig reaksjon og begrenser biosyntesen av kolesterol , hvorav mevalonat er en grunnleggende forløper.
Det viktigste målorganet som simvastatin virker på for å redusere kolesterolkonsentrasjonen er leveren . Lavdensitetslipoproteiner (LDL) dannes fra VLDL og kataboliseres spesielt av høyaffinitetsreseptoren for LDL. Legemidlet forårsaker en økning i antall LDL -reseptorer på overflaten av hepatocytter , og dette fører derfor til en økning i opptak og katabolisme av disse lipoproteinene. Molekylet virker også ved å hemme den hepatiske syntesen av VLDL , og reduserer i hovedsak det totale antallet lipoproteiner som tilhører begge klasser, VLDL og LDL.
Kliniske studier har vist at simvastatin reduserer VLDL-kolesterolkonsentrasjoner med en økning i LDL-kolesterolkatabolisme. Apolipoprotein B synker også kraftig under behandling med simvastatin, mens det er en variabel økning i HDL-kolesterol og en reduksjon i plasmatriglyserider . Sluttresultatet av disse endringene er en reduksjon i forholdet mellom totalkolesterol og HDL-kolesterol samt mellom LDL- og HDL-kolesterol. [3]

Farmakokinetikk

Etter oral administrering absorberes simvastatin godt fra mage-tarmkanalen . I den menneskelige organismen gjennomgår den en omfattende primær ekstraksjonsprosess av leverkjertelen . Det må huskes at molekylet er et inaktivt lakton hvis hydrolyse, som hovedsakelig foregår i leveren, involverer transformasjon til den tilsvarende beta-hydroksysyreformen, en ekstremt potent hemmer av HMG-CoA-reduktase. [4] Omfanget av hepatisk ekstraksjon avhenger av blodstrømmen til leveren. Uansett, i gjennomsnitt ble biotilgjengeligheten av beta-hydroksysyrederivatet i den systemiske sirkulasjonen etter oralt inntak funnet å være mindre enn 5 % av den administrerte dosen. Maksimal plasmakonsentrasjon (C max ) av de aktive hemmere oppnås ca. 1-2 timer (T max ) etter administrering.
Samtidig inntak av simvastatin og mat påvirker ikke absorpsjonen. Plasmaproteinbinding av simvastatin og den aktive metabolitten er større enn 95 %. Molekylet er et substrat av CYP 3A4 . I tillegg til beta-hydroksysyreformen gjenkjennes 4 andre aktive hovedmetabolitter. Eksperimentelle studier med radiomerket medikament har vist at etter en enkelt oral dose utskilles simvastatin innen 96 timer for 13 % i urinen og 60 % i feces (mengden inkluderer stoffet som absorberes og skilles ut i gallen og som ikke absorberes) . [5] Etter intravenøs injeksjon av beta-hydroksysyremetabolitten ble den gjennomsnittlige halveringstiden for sistnevnte bestemt til å være omtrent 1,9 timer.

Klinisk bruk

Simvastatin brukes til voksne, ungdom og barn over 10 år som lider av primær hyperkolesterolemi, heterozygot familiær hyperkolesterolemi eller blandet hyperlipemi (type IIa og IIb i henhold til Fredrickson-klassifiseringen) i forbindelse med diett for å redusere høye nivåer av totalkolesterol, LDL-kolesterol. , apolipoprotein B og triglyserider , når respons på diett og andre ikke-farmakologiske tiltak har vist seg å være utilfredsstillende. Det brukes også til behandling av homozygot familiær hyperkolesterolemi i kombinasjon eller som et alternativ til andre lipidsenkende behandlinger (for eksempel LDL-aferese).

Simvastatin er også autorisert for primær og sekundær forebygging av alvorlige kardiovaskulære hendelser (reduksjon av hjerteinfarkt, hjerneslag, revaskulariseringsprosedyrer og kardiovaskulær død) hos pasienter med høy risiko for å utvikle en første kardiovaskulær hendelse (manifest aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom eller diabetes mellitus ), som samt tilleggsterapi til korrigering av andre risikofaktorer.

Bivirkninger og uønskede effekter

Typer reaksjoner Vanlig (> 1/100, <1/10) Mindre vanlige (> 1/1000, <1/100) Sjeldne (> 1 / 10 000, <1 / 1000) Svært sjelden (<1 / 10 000) Frekvens ikke kjent
Forstyrrelser i blodet og lymfesystemet
Psykiatriske lidelser
Forstyrrelser i nervesystemet
  • Hukommelsessvikt.
Respiratoriske, thorax- og mediastinumsykdommer
  • Interstitiell lungesykdom
Gastrointestinale lidelser
Lever og galleveier
Hud- og subkutane vevssykdommer
Muskel-
og bindevevslidelser
  • Myopati (1)
  • Myositt
  • Rabdomyolyse med eller uten
    akutt nyresvikt
  • Myalgi
  • Muskel kramper
Reproduktive system og brystsykdommer
  • Erektil dysfunksjon
Systemiske patologier
  • Asteni
Diagnostiske tester

(1) Statinindusert myopati inkluderer ulike muskelsykdommer, fra myalgi til myositt (økning i kreatinfosfokinasenivåer større enn 10 ganger øvre normalgrense) til rabdomyolyse. Mild og forbigående økning i kreatinfosfokinase assosiert med simvastatinbehandling er uten klinisk relevans hos de fleste pasienter. Hvis økningene er høye (større enn 10 ganger øvre grense) og/eller er assosiert med symptomer som diffus muskelømhet og myalgi, bør legemidlet seponeres og det bør kontrolleres om disse symptomene kan tilskrives myopati. Forekomsten av simvastatin myopati er doseavhengig: 0,02 % med 20 mg dose og 0,53 % med 80 mg dose. I kliniske studier har mange av tilfellene av rabdomyolyse sett med simvastatin forekommet hos pasienter med diabetisk nefropati. Risikoen for myopati øker hvis simvastatin administreres sammen med legemidler som kan hemme stoffskiftet som resulterer i økt systemisk eksponering eller i kombinasjon med legemidler som i seg selv kan forårsake myopati ( gemfibrozil , niacin og fibrater). Forekomsten av myopati ser også ut til å øke med den terapeutiske kombinasjonen simvastatin pluss ezetimib. [6] I en klinisk studie ble asymptomatisk økning av leverenzymer observert hos 2 % av pasientene behandlet med simvastatin pluss ezetimib sammenlignet med ingen pasienter behandlet med de individuelle legemidlene eller placebo. [7]

Kontraindikasjoner

Forbindelsen er kontraindisert hos personer med kjent overfølsomhet overfor den aktive ingrediensen eller til noen av hjelpestoffene i den farmasøytiske formuleringen. Det er også kontraindisert hos personer med aktiv leversykdom, hos alkoholikere eller hos de som har vedvarende og ingen åpenbar årsaksforhøyelse av transaminaser , ved samtidig administrering av potente CYP3A4-hemmere (som itrakonazol , ketokonazol , proteasehemmere av HIV, erytromycin , klaritromycin , telitromycin og nefazodon ). Administrering bør også unngås hos gravide eller ammende kvinner.

Terapeutiske doser

Dosering bør individualiseres under hensyntagen til baseline LDL-kolesterolkonsentrasjon, behandlingsmål og pasientrespons. Den daglige dosen av simvastatin varierer fra 5 til 80 mg, den vanlige startdosen er fra 10 til 20 mg, i en enkelt administrasjon. Dosejusteringer kan gjøres etter et tilstrekkelig tidsintervall (med intervaller på ikke mindre enn fire uker). Maksimal dose er 80 mg, og kan kun brukes til pasienter med alvorlig hyperkolesterolemi og med høy risiko for kardiovaskulære komplikasjoner, alltid i engangsadministrasjon.

Under behandling med legemidlet må pasienten følge en standard kolesterolsenkende diett. Startdosen er vanligvis 10–20 mg per dag, tatt som en enkeltdose om kvelden. Personer som trenger en betydelig reduksjon i LDL-kolesterol (større enn 45 %) kan starte med 20–40 mg per dag, igjen som en enkeltdose om kvelden. Dosejusteringer, om nødvendig, gjøres med intervaller på minst 4 uker.

Anbefalt dose er 40 mg per dag om kvelden eller 80 mg per dag i tre doser (20 mg + 20 mg + en kveldsdose på 40 mg). Statinet bør brukes i tillegg til andre lipidsenkende terapier (f.eks. LDL-aferese).

Startdosen av simvastatin varierer vanligvis fra 20 til 40 mg per dag, som en enkeltdose om kvelden, hos personer med høy risiko for koronar hjertesykdom er det mulig å øke dosen av simvastatin til 80 mg per dag, som en enkelt dose. dose om kvelden. Farmakologisk terapi må foregå samtidig med et fettfattig kosthold, fysisk trening og avskaffelse av sigarettrøyking.

Interaksjoner

Graviditet og amming

Administrering av simvastatin er kontraindisert hos gravide kvinner . Hos kvinner i fertil alder anbefales det å kombinere effektive prevensjonstiltak med simvastatinbehandling . Legemidlet reduserer syntesen av kolesterol , et molekyl som er essensielt for syntesen av steroider og cellemembraner, essensielle elementer for fosterutvikling. Toksisitetsprofilen hos gravide kvinner er ikke tilstrekkelig undersøkt, men den potensielle risikoen som følge av hemming av HMG-CoA-reduktase ser ut til å oppveie de forventede fordelene ved behandling i denne perioden. Aterosklerose er faktisk en kronisk prosess, og rimelig å stoppe statinbehandling under graviditet bør ha en svært begrenset innvirkning på den langsiktige risikoen knyttet til primær hyperkolesterolemi. Hvis graviditet oppstår under simvastatinbehandling, bør legemidlet seponeres umiddelbart.

Det finnes ingen pålitelige data om mulig utskillelse av simvastatin i morsmelk hos mennesker. Siden kolesterol og andre derivater av kolesterolbiosyntese, hemmet av stoffet, er essensielle, som en forholdsregel, anbefales ikke amming under medikamentell behandling.

Advarsler

Leverovervåking : Siden simvastatin er potensielt hepatotoksisk, bør evaluering av leverfunksjonen utføres med jevne mellomrom. Overvåking bør utføres nøye i nærvær av kronisk leversykdom (virusrelatert kronisk hepatitt, alkoholrelatert leversykdom, skrumplever, ikke-alkoholisk fettleversykdom). Hos pasienter uten leversykdom inkluderer overvåking bestemmelse av ASAT- og ALAT-nivåer før oppstart av simvastatinbehandling (normale verdier for ASAT <37 U/L og ALAT <41 U/L) og etter 6 uker. Hvis AST- og ALAT-verdier holder seg innenfor grensene eller øker moderat, kontroller på nytt etter 6 uker, deretter etter 3 måneder, og deretter hver 6. måned. Hvis leverenzymer er > 2 ganger ULN-grensene 6 uker etter behandlingsstart, seponer simvastatinbehandlingen og vent til leverenzymer normaliseres, og gjenoppta lipidsenkende behandling med et annet statin enn simvastatin. Hos pasienter med kronisk leversykdom eller kompensert levercirrhose, evaluer leverenzymer før du starter behandling med simvastatin og deretter etter 2 uker. Hvis verdiene er innenfor anbefalte grenser eller er lett forhøyet, fortsett behandlingen ved å overvåke AST og ALAT hver 4. uke i 4 måneder, deretter hver 3. måned. Ved økt statindose bør leverenzymovervåking utføres etter 2 uker, deretter månedlig i 4 måneder etter doseøkning. Hvis leverenzymer overstiger 2 ganger eller flere baseline-verdier 2 uker etter oppstart av simvastatinbehandling, seponer statinet, vent til ASAT og ALAT normaliserer seg, og vurder deretter å erstatte statinet. Pasienter med ikke-alkoholisk steatose kan følge anbefalt overvåking for pasienter uten leversykdom. Ved vedvarende forhøyede aminotransaminasenivåer (> = 3 ganger ULN), uavhengig av tilstedeværelsen av allerede eksisterende leversykdom, bør simvastatin seponeres; i kliniske studier var disse økningene i de fleste tilfeller ikke assosiert med et klinisk bilde av leversykdom og gikk tilbake etter seponering av medikamentell behandling. Simvastatin er kontraindisert hos pasienter med aktiv leversykdom. Kombinasjonen av simvastatin og ezetimib anbefales ikke (i henhold til produsentens anvisninger) hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon [8] .

Merknader

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. av 11.07.2012
  2. ^ AW. Alberts, Lovastatin og simvastatin - hemmere av HMG CoA-reduktase og kolesterolbiosyntese. , i Cardiology , 77 Suppl 4, 1990, s. 14-21, PMID  2073667 .
  3. ^ VF. Mauro, JL. MacDonald, Simvastatin: en gjennomgang av dets farmakologi og klinisk bruk. , i DICP , vol. 25, nei. 3, mars 1991, s. 257-64, PMID  2028634 .
  4. ^ CR. Sirtori, farmakologi og virkningsmekanisme til de nye HMG-CoA-reduktasehemmerne. i Pharmacol Res , vol. 22, n. 5, s. 555-63, PMID  2126139 .
  5. ^ VF. Mauro, Klinisk farmakokinetikk og praktiske anvendelser av simvastatin. , i Clin Pharmacokinet , vol. 24, n. 3, mars 1993, s. 195-202, PMID  8343198 .
  6. ^ R. Fux, K. Mörike; UF. Gundel; R. Hartmann; CH. Gleiter, Ezetimibe og statin-assosiert myopati. , i Ann Intern Med , vol. 140, n. 8. april 2004, s. 671-2, PMID  15096354 .
  7. ^ f.Kr. Goldberg, A. Sapre; J. Liu; R. Capece; YB. Mitchel, Effekt og sikkerhet av ezetimib administrert sammen med simvastatin hos pasienter med primær hyperkolesterolemi: en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie. , i Mayo Clin Proc , vol. 79, n. 5, mai 2004, s. 620-9, DOI : 10.1016 / S0025-6196 (11) 62283-0 , PMID  15132403 .
  8. ^ Davidson MH et al., J. Am. Coll. Cardiol., 2002, 40, 2125

Bibliografi

Andre prosjekter