Binding av legemidler til plasmaproteiner

Plasmaproteinbinding av legemidler er den viktigste farmakokinetiske parameteren for å bestemme nedbrytningen av et legemiddel fra blod til vev . [1] Dette fenomenet består i dannelsen av svake [2] og reversible bindinger mellom et medikament og et spesifikt sted for et plasmaprotein .

Dannelse av protein-medikamentbindingen

Antagelsen av et medikament gjennom de forskjellige administreringsveiene som forutser en systemisk distribusjon (intravenøs, intramuskulær, subkutan og oral), involverer transporten i blodstrømmen . Dette betyr at det for en gitt dose tatt og i forhold til biotilgjengelighet alltid vil være mulig å finne en viss mengde av legemidlet i blodet . Her er stoffet delt inn i en gratis andel og en andel knyttet til plasmaproteiner etter kinetikken:

Protein + legemiddel ⇌ Protein-legemiddelkompleks

Bindingen skjer takket være tilstedeværelsen av spesifikke proteinsteder som er i stand til å binde, på en mer eller mindre svak og ofte reversibel måte, stoffet som tas. For eksempel kan man tenke seg hvordan et molekyl som har en viss mengde negativt ladede atomgrupper er bundet av en proteindel som har positiv ladning. Med tanke på dette eksemplet kan vi derfor forstå hvorfor de fleste anioniske legemidler , for det meste svake syrer , binder albumin . Motsatt binder de grunnleggende molekylene seg med høy affinitet til α1 - syreglykoproteinet . På den annen side er bindingen til andre plasmaproteiner mye lavere. Noen legemidler, som hormoner , har et spesifikt bindende protein; klassisk eksempel er skjoldbruskhormonet som binder tyroksinbindende globulin . Legemidler kan derfor binde:

Farmakokinetisk relevans

Graden av binding uttrykkes i prosent og beregnes ved å dele mengden medikament bundet til plasmaproteiner med den totale mengden medikament som er tilstede i plasma. For eksempel, hvis 90 mg av et medikament, av en total mengde på 100 mg, var bundet til plasmaproteiner, ville bindingsprosenten være 90 %. Proteinbindingen "fenger" stoffet i blodrommet; dette betyr at bare den ubundne delen er fri til å diffundere inn i vevene og utøve den biologiske effekten. På samme måte kan bare den frie delen metaboliseres og elimineres. Fra disse dataene er det også mulig å utlede tilstedeværelsen av en "metnings"-effekt; tilsetning av økende doser av stoffet vil i første omgang føre til at stoffet vil binde seg til proteinene og deretter sakte presentere seg i en proporsjonalt økende fri andel. På et tidspunkt vil stoffet ha bundet alle proteinene og for hver ytterligere dose vil det være en direkte økning i den frie andelen uten noen fordeling i proteinbindingsstedene. Av denne grunn har legemidler som er preget av lav proteinbinding en tendens til svært raske topper i plasmakonsentrasjoner av fri kvote; omvendt har legemidler med høy proteinbinding maksimale plasmakonsentrasjoner av fri høyde bare hvis metningsdosen er nådd. Her er flere eksempler på legemidler og deres respektive proteinbindingsandeler:

Omfang av proteinbinding Prosentdel Eksempler på rusmidler
Høy binding > 90 % Dikumaroliske antikoagulantia
Mange NSAIDs
Digoksin
Teikoplanin
Middels binding 50 % -90 % Ceftriaxon
fenobarbital
Lav binding <50 % Ampicillin
Cefotaxime
Aminoglykosider
Vancomycin

Det må også tas i betraktning at proteinbindingen er avgjørende for transport av de fleste fettløselige legemidler , ellers ikke-vehikulær.

Klinisk relevans

Albumin har flere medikamentbindingssteder. For eksempel kan to steder vurderes, warfarinbindingssetet og benzodiazepinbindingssetet . Imidlertid er stedet for warfarin også i stand til å binde:

og bindingsstedet for benzodiazepiner binder også:

Dette betyr at alle disse medikamentene konkurrerer om et bindingssted. Denne egenskapen er av spesiell betydning i løpet av kombinasjonsterapi, siden inntak av for eksempel et sulfonamid kan føre til en overdreven mengde fri mengde warfarin hos et individ på antikoagulantterapi. Disse effektene må overvåkes og fryktes for legemidler med lav terapeutisk indeks; i disse tilfellene kan kombinasjonsbehandling med legemidler som konkurrerer om det samme plasmaproteinbindingsstedet føre til utvikling av doseavhengige bivirkninger. Denne effekten, kalt forskyvning , må alltid tas i betraktning for følgende farmakologiske klasser:

Det må huskes at dette er medisiner der proteinbindingen når 90-95%. Dette betyr at selv en liten forskyvning kan doble mengden fritt medikament i blodet. Videre, på grunn av denne betydelige proteinbindingen, har disse medikamentene en tendens til å ha langsom eliminasjonskinetikk; av denne grunn har legemidler med høy proteinbinding en tendens til å ha lengre halveringstid .

Den frie legemiddelfraksjonen bør også overvåkes hos pasienter med reduserte plasmaproteiner på grunn av nefrotisk syndrom , levercirrhose eller underernæring ; i disse tilfellene kan bivirkninger oppstå selv for lave legemiddeldoser.

Merknader

  1. ^ Brunton, Lazo, Parker, Goodman & Gilman - The pharmacological basis of therapy 11 / ed , Milan - New York, McGraw Hill, 2006, side 7-8 , ISBN  978-88-386-3911-1 .
  2. ^ Når det gjelder noen alkylerende antineoplastiske midler , kan imidlertid kovalente bindinger dannes

Bibliografi

Relaterte elementer

Andre prosjekter