Ketokonazol

Ketokonazol
Alternative navn
Nizoral
Generelle funksjoner
Molekylær eller rå formelC26H28Cl2N4O4 _ _ _ _ _ _ _ _ _
Molekylmasse ( u )531,43 g/mol
CAS-nummer65277421 og 79156755  ugyldig CAS-nummer
EINECS-nummer265-667-4
ATC-kodeJ02 AB02
PubChem456201
DrugBankDB01026
SMILCC(=O)N1CCN(CC1)C2=CC=C(C=C2)OCC3COC(O3)(CN4C=CN=C4)C5=C(C=C(C=C5)Cl)Cl
Farmakokinetiske data
Proteinbinding84–99 %
Metabolismelever
Utskillelselever og nyre
Sikkerhetsinformasjon
Kjemiske faresymboler
fare
Fraser H301 - 360f - 373 - 410
Råd P201 - 273 - 301 + 310 - 308 + 313 - 501 [1] [2]

Ketokonazol , også kalt ketokonazol , er en forbindelse som tilhører klassen av imidazolderivater, brukt i mange år i behandlingen av soppinfeksjoner i huden. Legemidlet er spesielt nyttig i immunkompromitterte personer eller de som lider av sykdommer i immunsystemet (for eksempel pasienter med AIDS , eller i multi-kjemoterapibehandling, med steroider eller immunsuppressive legemidler). I Italia selges stoffet av det farmasøytiske selskapet EG under handelsnavnet Nizoral og av andre selskaper som et tilsvarende legemiddel , i kommersiell form av tabletter, sjampo og krem.

26. juli 2013 anbefalte EMA å suspendere den orale markedsføringen av legemidlet, på grunn av risikoen for levertoksisitet [3] .

Historie

Ketokonazol ble oppdaget i 1976 og har vært på markedet siden tidlig på 1980-tallet. Med griseofulvin var det blant de første soppdrepende midler som ble brukt oralt.

Kjemi

Måten å oppnå racemisk syntese av ketokonazol ble publisert i 1979. I denne syntesen ble cis- og trans-isomerene separert ved krystallisering, da kun de to cis-enantiomerene brukes til det kommersielt tilgjengelige medikamentet.

Farmakodynamikk

Som andre soppdrepende midler er ketokonazol strukturelt lik imidazol , og det er nettopp et imidazoldioksolanderivat. Legemidlet virker mot sopp ved å hemme syntesen av noen steroler som er nødvendige for konstruksjonen av cellemembranen . Spesielt hemmer det cytokrom P450 14-alfa-demetylase-enzymet (P45014DM) også kjent som lanosterol-14αdemethylase, som katalyserer et viktig trinn i biosyntesen av steroler, dvs. den metabolske veien som fører fra lanosterol til ergosterol , en viktig bestanddel. soppcellevegger. Denne hemmingen involverer strukturell og funksjonell skade på membranen til soppcellen, og kompromitterer dens reproduksjon og smittsomme aktiviteter.

Ketokonazol har vist seg å hemme veksten av en rekke dermatofytter og gjærarter, slik som Candida albicans. Økningen i antall immunkompromitterte pasienter på grunn av HIV/AIDS har ført til en økning i hyppigheten og betydningen av opportunistiske soppinfeksjoner. Resistens mot ketokonazol er observert i en rekke soppstammer, inkludert Candida albicans. Eksperimentelt oppstår resistens på grunn av mutasjoner i sterolbiosynteseveien. Defekter i sterol 5-6 desaturase-enzymet reduserer de toksiske effektene av azolhemming på trinnet som involverer 14-alfa-demetylering. Multi-medikamentresistensgener kan spille en rolle i å redusere cellulære medikamentnivåer. Siden azol-antifungale midler alle virker på samme punkt i sterolmetabolske kjeden, er resistens normalt kryssresistens for alle medlemmer av azolfamilien. [4]

Farmakokinetikk

Etter oral administrering absorberes ketokonazol raskt fra tarmkanalen . Maksimal plasmakonsentrasjon ( Cmax ) nås innen 2 timer ( Tmax ) etter inntak. Absorpsjonen av ketokonazol avhenger av surheten i magen: Stoffet er faktisk svakt basisk og krever derfor et surt miljø for oppløsning og absorpsjon. [5] [6] Biotilgjengeligheten til legemidlet varierer mellom 80 % og 90 %. [7] Etter absorpsjon omdannes stoffet, gjennom oksidasjons- og nedbrytningsreaksjoner av imidazol- og piperazinringene, til en rekke farmakologisk inaktive metabolitter . Omtrent 13 % av en dose som tas elimineres via nyrene , mens den viktigste eliminasjonsveien er via galleveien. Plasmaproteinbindingen er 99 % . Halveringstiden varierer mellom 2 og 3,3 timer. [8] [9]

Klinisk bruk

Ketokonazol er indisert i en rekke systemiske mykoser. Det brukes faktisk til behandling av systemisk candidiasis , [10] [11] histoplasmose , [12] [13] tinea pedis eller fotsopp , [14] [15] [16] tinea corporis , [14] [17] [18] coccidioidomycosis, [19] paracoccidioidomycosis. [20] [21] Det er også mulig å bruke det i profylakse av soppinfeksjoner hos personer med redusert immunrespons (pasienter med AIDS, organtransplantasjoner, ved intensiv behandling med cytostatika, alvorlig forbrente personer).

På 1980-tallet ble ketokonazol i høye doser (1200 mg/dag i 3 doser) brukt i behandlingen av prostatakreft . [22] Til å begynne med så det ut til at ketokonazol som enkeltmiddel hadde begrenset bruk hos personer med svikt i tidligere systemisk behandling. [23] Etterfølgende studier har vist at stoffet er effektivt i førstelinje- og andrelinjebehandling for avansert prostatakreft [24]

Foreløpig forskning har antydet at ketokonazol-sjampo kan være nyttig hos menn med androgenetisk alopecia. Støtte for denne mulige bruken er basert på en studie fra 1998 som sammenlignet en 2 % ketokonazol-sjampo for hårtap med 2 % minoxidil hos mannlige personer med androgenetisk alopecia. [25] I et utvalg på 27 menn ble "hårtettheten og størrelsen og andelen av voksende follikler forbedret nesten like mye av både ketokonazolbehandlingsregimet og minoksidilregimet". I den kliniske studien ble menn bedt om å vaske håret med 2 % ketokonazol-sjampo en gang annenhver til fjerde dag, og la sjampoen ligge i hodebunnen i 3-5 minutter før de skylles.

I september 2014 anbefalte European Medicines Agency (EMA) medlemslandene å ta skritt for å utstede markedsføringstillatelse for molekylet med indikasjonen "i behandling av Cushings syndrom ". Leger har brukt ketokonazol i årevis " off-label ", det vil si utenfor de autoriserte indikasjonene, hos personer med Cushing. I juli 2013 anbefalte EMA å suspendere markedsføringstillatelsen av ketokonazol for oral behandling av soppinfeksjoner på grunn av høy levertoksisitet. Ved Cushings syndrom mener imidlertid det europeiske byrået at i denne sjeldne og potensielt livstruende tilstanden, oppveier stoffets fordeler langt risikoen. [26]

Bivirkninger og uønskede effekter

26. juli 2013 anbefalte EMA å suspendere den orale markedsføringen av legemidlet da det ble funnet at risikoen for leverskade er større enn fordelene ved behandling av soppinfeksjoner. [28]

Legemidlet kan forårsake hodepine , svimmelhet , døsighet , brennende øyne, fotofobi , kvalme , oppkast , diaré og magesmerter.
Blant bivirkningene er også rapportert trombocytopeni , alopecia , parestesi, urticaria , forbigående reduksjon av serumtestosteronkonsentrasjoner . I sjeldne tilfeller kan hepatotoksisitet [29] [30] og akutt hepatitt
forekomme , vanligvis lett reversible ved seponering av behandlingen. Det er imidlertid rapportert tilfeller av fulminant hepatitt. [31] [32] [33]

Langvarig bruk av produktet kan gi opphav til irritasjon og sensibiliseringsfenomener , med erytematøse manifestasjoner (lokalisert rødhet) og kløe. I disse tilfellene har legen vanligvis en tendens til å avbryte behandlingen.

Ketokonazol absorberes dårlig gjennom huden, derfor er det usannsynlig at systemiske bivirkninger oppstår etter bruk av stoffet. Ikke desto mindre må legen nøye vurdere risiko/nytte-forholdet ved en behandling hos eldre pasienter, hos de som lider av leversykdom og hos personer som tidligere er behandlet med griseofulvin (et legemiddel som brukes til å behandle soppinfeksjoner ).

Kontraindikasjoner

Legemidlet er kontraindisert hos personer med kjent overfølsomhet overfor virkestoffet eller noen av hjelpestoffene . Det er også kontraindisert hos pasienter med leverinsuffisiens .

Terapeutiske doser

Systemiske mykoser Hos voksne er den anbefalte dosen 200 mg ketokonazol, tilsvarende én tablett, én gang daglig, med et måltid. Candida vulvovaginitt Hos voksne er den anbefalte dosen 400 mg ketokonazol (2 tabletter), i en enkelt daglig administrering, sammen med måltidet. Behandlingen bør fortsette i minst én ekstra uke etter at symptomene har forsvunnet. Ved vaginal candidiasis er en 5-dagers behandling vanligvis tilstrekkelig.

Interaksjoner

Fristamin

Advarsler

Hvis topikale kortikosteroider har blitt brukt, er det tilrådelig å la det gå to uker før man behandler de samme områdene med ketokonazolbaserte kremer.

Merknader

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. av 13.12.2012
  2. ^ Avhend på et autorisert avfallsbehandlingsanlegg.
  3. ^ Pharmacovigilanza.asl3.liguria.it , http://www.farmacovigilanza.asl3.liguria.it/pdf/Ketoconazolo.pdf . Hentet 3. januar 2019 .
  4. ^ JH. Van Tyle, Ketokonazol. Virkningsmekanisme, aktivitetsspekter, farmakokinetikk, legemiddelinteraksjoner, bivirkninger og terapeutisk bruk. , i Pharmacotherapy , vol. 4, nei. 6, nov.-des. 1984, s. 343-73, PMID  6151171 .
  5. ^ JW. Van Der Meer, JJ. Keuning; HW. Scheijgrond; J. Heykants; J. Van Cutsem; J. Brugmans, Påvirkningen av surhet i magen på biotilgjengeligheten av ketokonazol. , i J Antimicrob Chemother , vol. 6, nei. 4, juli 1980, s. 552-4, PMID  6253434 .
  6. ^ TK. Daneshmend, DW. Warnock; MD. Ene; EM. Johnson; MR. Potten; MD. Richardson; PYSJAMAS. Williamson, Påvirkning av mat på farmakokinetikken til ketokonazol. , i Antimicrob Agents Chemother , vol. 25, nei. 1, januar 1984, s. 1-3, PMID  6322675 .
  7. ^ YC. Huang, JL. Colaizzi; RH. Bierman; R. Woestenborghs; J. Heykants, Farmakokinetikk og doseproporsjonalitet av ketokonazol hos normale frivillige. , i Antimicrob Agents Chemother , vol. 30, n. 2, august 1986, s. 206-10, PMID  3767339 .
  8. ^ C. Brass, JN. Galgiani; TF. Blaschke; R. Defelice; RA. O'Reilly; FRA. Stevens, Disponering av ketokonazol, et oralt soppdrepende middel, hos mennesker. , i Antimicrob Agents Chemother , vol. 21, n. 1, januar 1982, s. 151-8, PMID  6282204 .
  9. ^ P. Lelawongs, JA. Baron; JL. Colaizzi; PÅ. Hsuan; W. Mechlinski; R. Legendre; J. Guarnieri, Effekt av mat og surhet i magen på absorpsjon av oralt administrert ketokonazol. , i Clin Pharm , vol. 7, nei. 3, mars 1988, s. 228-35, PMID  3356120 .
  10. ^ D. Greenspan, Behandling av orofaryngeal candidiasis hos HIV-positive pasienter. , i J Am Acad Dermatol , vol. 31, 3 Pt 2, september 1994, s. S51-5, PMID  7915732 .
  11. ^ HVIS. Rev, WC. Levine; MM. McNeil; S. Fisher-Hoch; SD. Holmberg; A. Duerr; D. Smith; JD. Sobel; RW. Pinner, Treatment options for vulvovaginal candidiasis, 1993. , i Clin Infect Dis , 20 Suppl 1, april 1995, pp. S80-90, PMID  7795112 .
  12. ^ R. Negroni, AM. Robles; A. Arechavala; MEN. Tuculet; R. Galimberti, Ketokonazol i behandling av paracoccidioidomycosis og histoplasmose. , i Rev Infect Dis , vol. 2, nei. 4, s. 643-9, PMID  6255544 .
  13. ^ SS. Hawkins, DW. Gregory; RH. Alford, Progressiv spredt histoplasmose; gunstig respons på ketokonazol. , i Ann Intern Med , vol. 95, n. 4, oktober 1981, s. 446-9, PMID  6269475 .
  14. ^ a b M. Lester, Ketoconazole 2 prosent krem ​​ved behandling av tinea pedis, tinea cruris og tinea corporis. , i Cutis , vol. 55, nei. 3, mars 1995, s. 181-3, PMID  7634851 .
  15. ^ DT. Roberts, NH. Cox; JC. Gentle; KK. Babu, Sammenligning av ketokonazol og griseofulvin i behandling av tinea pedis. , i J Med Vet Mycol , vol. 25, nei. 5, oktober 1987, s. 347-50, PMID  3430295 .
  16. ^ D. Greer, HW. Jolly, Sammenlignende utprøving av en to-doseringsplan med ketokonazol 2 % krem ​​for behandling av tinea pedis. , i J Am Acad Dermatol , vol. 17, n. 1, juli 1987, s. 53-6, PMID  3301923 .
  17. ^ P. Biggio, N. Aste; P. Mulas; A. Orru ', Ketokonazol: terapeutiske resultater oppnådd i distriktet Cagliari. , i Drugs Exp Clin Res , vol. 12, nei. 5, 1986, s. 415-8, PMID  3522161 .
  18. ^ DW. Schneck, Terapeutiske runder. Ketokonazol i behandling av tinea corporis. , i Clin Ther , vol. 6, nei. 1, 1983, s. 17, 103, PMID  6325004 .
  19. ^ JN. Galgiani, Ketokonazol i behandling av coccidioidomycosis. , i Drugs , vol. 26, n. 4, oktober 1983, s. 355-63, PMID  6313321 .
  20. ^ A. Restrepo, I. Gómez; DE. Cano; MD. Arango; F. Gutiérrez; A. Sanín; MEN. Robledo, Behandling av paracoccidioidomycosis med ketokonazol: en tre-års erfaring. , i Am J Med , vol. 74, 1B, januar 1983, s. 48-52, PMID  6295151 .
  21. ^ A. Restrepo, I. Gómez; MEN. Robledo, [Effektiviteten av ketokonazol hos pasienter med tilbakevendende paracoccidioidomycosis]. , i Rev Inst Med Trop Sao Paulo , vol. 24, n. 3, s. 173-9, PMID  6296983 .
  22. ^ DE. Johnson, RJ. Babaian; B.C. von Eschenbach; KI. Ønske; D. Tenney, Ketokonazolbehandling for hormonelt refraktiv metastatisk prostatakreft. , i Urology , vol. 31, n. 2, februar 1988, s. 132-4, PMID  3341098 .
  23. ^ SJ. Jubelirer, T. Hogan, Høydose ketokonazol for behandling av hormonrefraktært metastatisk prostatakarsinom: 16 tilfeller og gjennomgang av litteraturen. , i J Urol , vol. 142, n. 1, juli 1989, s. 89-91, PMID  2659829 .
  24. ^ C. Mahler, J. Verhelst; L. Denis, Ketokonazol og liarozol i behandling av avansert prostatakreft. , i Cancer , vol. 71, 3 Suppl, februar 1993, s. 1068-73, PMID  8428329 .
  25. ^ C. Piérard-Franchimont, P. De Doncker; G. Cauwenbergh; GE. Piérard, Ketoconazole shampoo: effekt av langvarig bruk ved androgen alopecia. , i Dermatology , vol. 196, n. 4, 1998, s. 474-7, PMID  9669136 .
  26. ^ Pills from the World - AIFA, EMA anbefaler godkjenning av ketokonazol for Cushings syndrom , på Agenziafarmaco.gov.it , Italian Medicines Agency. Hentet 1. oktober 2014 .
  27. ^ www.agenziafarmaco.gov.it ( PDF ), på Agenziafarmaco.gov.it , EMA.
  28. ^ CS. Brusko, JT. Marten, Ketokonazol levertoksisitet hos en pasient behandlet for miljøsykdommer og systemisk candidiasis. , i DICP , vol. 25, nei. 12, desember 1991, s. 1321-5, PMID  1815425 .
  29. ^ A. Svedhem, Giftig hepatitt etter ketokonazolbehandling. , i Scand J Infect Dis , vol. 16, nei. 1, 1984, s. 123-5, PMID  6320358 .
  30. ^ PA. Duarte, CC. Chow; F. Simmons; J. Ruskin, Fatal hepatitt assosiert med ketokonazolbehandling. , i Arch Intern Med , vol. 144, n. 5, mai 1984, s. 1069-70, PMID  6324708 .
  31. ^ TE. Knight, CY. Shikuma; J. Knight, Ketokonazol-indusert fulminant hepatitt som nødvendiggjør levertransplantasjon. , i J Am Acad Dermatol , vol. 25, 2 Pt 2, august 1991, s. 398-400, PMID  1832694 .
  32. ^ EP. Van Puijenbroek, HJ. Metselaar; PH. Berghuis; PE. Zondervan; BH. Stricker, [Akutt hepatocytisk nekrose under ketokonazolbehandling for behandling av onykomykose. National Foundation for Registry and Evaluation of Adverse Effects]. , i Ned Tijdschr Geneeskd , vol. 142, n. 44, oktober 1998, s. 2416-8, PMID  9864540 .

Relaterte elementer

Andre prosjekter

Eksterne lenker