Ketokonazol | |
---|---|
Alternative navn | |
Nizoral | |
Generelle funksjoner | |
Molekylær eller rå formel | C26H28Cl2N4O4 _ _ _ _ _ _ _ _ _ |
Molekylmasse ( u ) | 531,43 g/mol |
CAS-nummer | ugyldig CAS-nummer |
EINECS-nummer | 265-667-4 |
ATC-kode | J02 |
PubChem | 456201 |
DrugBank | DB01026 |
SMIL | CC(=O)N1CCN(CC1)C2=CC=C(C=C2)OCC3COC(O3)(CN4C=CN=C4)C5=C(C=C(C=C5)Cl)Cl |
Farmakokinetiske data | |
Proteinbinding | 84–99 % |
Metabolisme | lever |
Utskillelse | lever og nyre |
Sikkerhetsinformasjon | |
Kjemiske faresymboler | |
fare | |
Fraser H | 301 - 360f - 373 - 410 |
Råd P | 201 - 273 - 301 + 310 - 308 + 313 - 501 [1] [2] |
Ketokonazol , også kalt ketokonazol , er en forbindelse som tilhører klassen av imidazolderivater, brukt i mange år i behandlingen av soppinfeksjoner i huden. Legemidlet er spesielt nyttig i immunkompromitterte personer eller de som lider av sykdommer i immunsystemet (for eksempel pasienter med AIDS , eller i multi-kjemoterapibehandling, med steroider eller immunsuppressive legemidler). I Italia selges stoffet av det farmasøytiske selskapet EG under handelsnavnet Nizoral og av andre selskaper som et tilsvarende legemiddel , i kommersiell form av tabletter, sjampo og krem.
26. juli 2013 anbefalte EMA å suspendere den orale markedsføringen av legemidlet, på grunn av risikoen for levertoksisitet [3] .
Ketokonazol ble oppdaget i 1976 og har vært på markedet siden tidlig på 1980-tallet. Med griseofulvin var det blant de første soppdrepende midler som ble brukt oralt.
Måten å oppnå racemisk syntese av ketokonazol ble publisert i 1979. I denne syntesen ble cis- og trans-isomerene separert ved krystallisering, da kun de to cis-enantiomerene brukes til det kommersielt tilgjengelige medikamentet.
Som andre soppdrepende midler er ketokonazol strukturelt lik imidazol , og det er nettopp et imidazoldioksolanderivat. Legemidlet virker mot sopp ved å hemme syntesen av noen steroler som er nødvendige for konstruksjonen av cellemembranen . Spesielt hemmer det cytokrom P450 14-alfa-demetylase-enzymet (P45014DM) også kjent som lanosterol-14αdemethylase, som katalyserer et viktig trinn i biosyntesen av steroler, dvs. den metabolske veien som fører fra lanosterol til ergosterol , en viktig bestanddel. soppcellevegger. Denne hemmingen involverer strukturell og funksjonell skade på membranen til soppcellen, og kompromitterer dens reproduksjon og smittsomme aktiviteter.
Ketokonazol har vist seg å hemme veksten av en rekke dermatofytter og gjærarter, slik som Candida albicans. Økningen i antall immunkompromitterte pasienter på grunn av HIV/AIDS har ført til en økning i hyppigheten og betydningen av opportunistiske soppinfeksjoner. Resistens mot ketokonazol er observert i en rekke soppstammer, inkludert Candida albicans. Eksperimentelt oppstår resistens på grunn av mutasjoner i sterolbiosynteseveien. Defekter i sterol 5-6 desaturase-enzymet reduserer de toksiske effektene av azolhemming på trinnet som involverer 14-alfa-demetylering. Multi-medikamentresistensgener kan spille en rolle i å redusere cellulære medikamentnivåer. Siden azol-antifungale midler alle virker på samme punkt i sterolmetabolske kjeden, er resistens normalt kryssresistens for alle medlemmer av azolfamilien. [4]
Etter oral administrering absorberes ketokonazol raskt fra tarmkanalen . Maksimal plasmakonsentrasjon ( Cmax ) nås innen 2 timer ( Tmax ) etter inntak. Absorpsjonen av ketokonazol avhenger av surheten i magen: Stoffet er faktisk svakt basisk og krever derfor et surt miljø for oppløsning og absorpsjon. [5] [6] Biotilgjengeligheten til legemidlet varierer mellom 80 % og 90 %. [7] Etter absorpsjon omdannes stoffet, gjennom oksidasjons- og nedbrytningsreaksjoner av imidazol- og piperazinringene, til en rekke farmakologisk inaktive metabolitter . Omtrent 13 % av en dose som tas elimineres via nyrene , mens den viktigste eliminasjonsveien er via galleveien. Plasmaproteinbindingen er 99 % . Halveringstiden varierer mellom 2 og 3,3 timer. [8] [9]
Ketokonazol er indisert i en rekke systemiske mykoser. Det brukes faktisk til behandling av systemisk candidiasis , [10] [11] histoplasmose , [12] [13] tinea pedis eller fotsopp , [14] [15] [16] tinea corporis , [14] [17] [18] coccidioidomycosis, [19] paracoccidioidomycosis. [20] [21] Det er også mulig å bruke det i profylakse av soppinfeksjoner hos personer med redusert immunrespons (pasienter med AIDS, organtransplantasjoner, ved intensiv behandling med cytostatika, alvorlig forbrente personer).
På 1980-tallet ble ketokonazol i høye doser (1200 mg/dag i 3 doser) brukt i behandlingen av prostatakreft . [22] Til å begynne med så det ut til at ketokonazol som enkeltmiddel hadde begrenset bruk hos personer med svikt i tidligere systemisk behandling. [23] Etterfølgende studier har vist at stoffet er effektivt i førstelinje- og andrelinjebehandling for avansert prostatakreft [24]
Foreløpig forskning har antydet at ketokonazol-sjampo kan være nyttig hos menn med androgenetisk alopecia. Støtte for denne mulige bruken er basert på en studie fra 1998 som sammenlignet en 2 % ketokonazol-sjampo for hårtap med 2 % minoxidil hos mannlige personer med androgenetisk alopecia. [25] I et utvalg på 27 menn ble "hårtettheten og størrelsen og andelen av voksende follikler forbedret nesten like mye av både ketokonazolbehandlingsregimet og minoksidilregimet". I den kliniske studien ble menn bedt om å vaske håret med 2 % ketokonazol-sjampo en gang annenhver til fjerde dag, og la sjampoen ligge i hodebunnen i 3-5 minutter før de skylles.
I september 2014 anbefalte European Medicines Agency (EMA) medlemslandene å ta skritt for å utstede markedsføringstillatelse for molekylet med indikasjonen "i behandling av Cushings syndrom ". Leger har brukt ketokonazol i årevis " off-label ", det vil si utenfor de autoriserte indikasjonene, hos personer med Cushing. I juli 2013 anbefalte EMA å suspendere markedsføringstillatelsen av ketokonazol for oral behandling av soppinfeksjoner på grunn av høy levertoksisitet. Ved Cushings syndrom mener imidlertid det europeiske byrået at i denne sjeldne og potensielt livstruende tilstanden, oppveier stoffets fordeler langt risikoen. [26]
26. juli 2013 anbefalte EMA å suspendere den orale markedsføringen av legemidlet da det ble funnet at risikoen for leverskade er større enn fordelene ved behandling av soppinfeksjoner. [28]
Legemidlet kan forårsake hodepine , svimmelhet , døsighet , brennende øyne, fotofobi , kvalme , oppkast , diaré og magesmerter.
Blant bivirkningene er også rapportert trombocytopeni , alopecia , parestesi, urticaria , forbigående reduksjon av serumtestosteronkonsentrasjoner .
I sjeldne tilfeller kan hepatotoksisitet [29] [30] og akutt hepatitt
forekomme , vanligvis lett reversible ved seponering av behandlingen. Det er imidlertid rapportert tilfeller av fulminant hepatitt. [31] [32] [33]
Langvarig bruk av produktet kan gi opphav til irritasjon og sensibiliseringsfenomener , med erytematøse manifestasjoner (lokalisert rødhet) og kløe. I disse tilfellene har legen vanligvis en tendens til å avbryte behandlingen.
Ketokonazol absorberes dårlig gjennom huden, derfor er det usannsynlig at systemiske bivirkninger oppstår etter bruk av stoffet. Ikke desto mindre må legen nøye vurdere risiko/nytte-forholdet ved en behandling hos eldre pasienter, hos de som lider av leversykdom og hos personer som tidligere er behandlet med griseofulvin (et legemiddel som brukes til å behandle soppinfeksjoner ).
Legemidlet er kontraindisert hos personer med kjent overfølsomhet overfor virkestoffet eller noen av hjelpestoffene . Det er også kontraindisert hos pasienter med leverinsuffisiens .
Fristamin
Hvis topikale kortikosteroider har blitt brukt, er det tilrådelig å la det gå to uker før man behandler de samme områdene med ketokonazolbaserte kremer.