Erytromycin

Erytromycin
IUPAC navn
6-(4-dimetylamino-3-hydroksy-6-metyl-oksan-2-yl) oksy-14-etyl-7,12,13-trihydroksy-4-(5-hydroksy-4-metoksy-4,6-dimetyl-oksan-2-yl)oksy-3,5,7,9,11,13 - heksametyl-1-oksacyklotetradekan-2,10-dion
Generelle funksjoner
Molekylær eller rå formel	C 37 H 67 NO 13
Molekylmasse ( u )	733,93 g / mol
CAS-nummer	114-07-8
EINECS-nummer	204-040-1
ATC-kode	J01 FA01
PubChem	3255
DrugBank	DB00199
SMIL	CCC1C(C(C(C(=O)C(CC(C(C(C(C(C(=O)O1)C)OC2CC(C(C(O2)C)O)(C)OC)C)OC3C(C(CC(O3)C)N(C)C)O)(C)O)C)C)O)(C)O
Farmakokinetiske data
Biotilgjengelighet	ufullstendig absorpsjon etter oral administrering
Metabolisme	Hepatisk
Halvt liv	3 t
Utskillelse	galleveiene
Sikkerhetsinformasjon
Fraser H	---
Råd P	--- [1]

Erytromycin er stamfaderen til en gruppe antibiotika kalt makrolider . Selv om den først ble markedsført i 1953 , er bruken fortsatt utbredt. Bakterier som er følsomme for denne klassen antibiotika og derfor inkludert i virkningsspekteret til erytromycin, er grampositive kokker , slik som Staphylococcus aureus , pneumokokker , streptokokker og gramnegative kokker . Den er også aktiv på mikroorganismer som Bordetella pertussis , Brucella , Mycoplasma pneumoniae , Legionella og også intracellulære organismer som Rickettsia . Når det gjelder den kjemiske strukturen til erytromycin, er ketonfunksjonen svært viktig for dens aktivitet.

Farmakodynamikk

Erytromycin har blitt isolert fra en stamme av Streptomyces erythreus , som produserer det, og er modermolekylet til gruppen makrolidantibiotika. Legemidlet virker ved å hemme proteinsyntesen i bakterier, og virker som et bakteriostatisk middel. Spesifikt blokkerer det mekanismen for translokasjon av t-RNA-ene som bærer aminosyrene inne i ribosomet, og hindrer dem i å passere fra inngangsstedet A, til stedet P og deretter til utgangsstedet E. Erytromycin binder seg til 50-tallssubenheten av det bakterielle ribosomet blokkerer det, og forhindrer dermed proteinsyntese. Molekylet har i det minste ingen innflytelse på syntesen av nukleinsyrer.

Farmakokinetikk

Erytromycin etter oral administrering absorberes godt fra mage-tarmkanalen bare hvis det er i en gastro-resistent form. Absorpsjonen er høyere når det tas på tom mage (30 minutter eller mer før måltider). Etter absorpsjon diffunderer molekylet lett inn i vevene . Legemidlet er i stand til å krysse blod-hjerne-barrieren og denne egenskapen fremheves ved hjernehinnebetennelse. Det kan også administreres parenteralt .

Legemidlet har en tendens til å konsentrere seg i leveren og dets eliminering fra kroppen skjer nettopp som et resultat av metabolisme i leveren med utskillelse i gallen. Etter oral administrering gjenfinnes mindre enn 5 % av en administrert dose i urinen. I tillegg til leveren sprer stoffet seg lett til milten , lungene og musklene : i disse organene er konsentrasjonene høyere enn i blodet. Erytromycin krysser placentabarrieren, om enn minimalt.

Toksikologi

LD50 for erytromycin hos mus og subkutant er omtrent 1800 mg/kg.

Klinisk bruk

Erytromycin brukes ofte i behandlingen av infeksjonsprosesser som påvirker øvre og nedre luftveier, hud og bløtvev. Antibiotikumet er også indisert i kortsiktig profylakse av bakteriell endokarditt forårsaket av hemolytisk Streptococcus viridans alfa, før tannbehandling hos personer med revmatisk feber. Erytromycin er spesielt aktiv mot: Streptococcus pyogenes , Streptococcus viridans, Staphylococcus aureus , Diplococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae , Corynebacterium diphteriae, Corynebacterium minutissimum, Treponema pallidum , Bordetisachisamides pertus.

Bivirkninger og uønskede effekter

Under behandling er gastrointestinale lidelser, som diaré , kvalme , oppkast , anoreksi og magesmerter ekstremt vanlige siden erytromycin virker som en motilinagonist (et peptidhormon som stimulerer intens gastroduodenal peristaltikk hos mennesker). Disse irriterende bivirkningene fører til at mange leger har en tendens til ikke å foreskrive dette antibiotikumet som sitt førstevalgsmedisin.

Mer alvorlige bivirkninger inkluderer arytmi med QTc-intervallforlengelse og torsades de pointes . Noen mennesker har opplevd allergiske reaksjoner som spenner fra elveblest til alvorlig anafylaktisk reaksjon. Mer sjeldne kan andre alvorlige reaksjoner som kolestase, hepatitt , pankreatitt , Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, kramper oppstå .

Ved systemisk lupus erythematosus (SLE): erytromycin bør ikke gis til SLE - pasienter fordi risikoen for å utvikle overfølsomhet overfor legemidlet er høyere (OR = 4,8). SLE-pasienter har faktisk lettere for å utvikle medikamentallergi, og dette er fremfor alt observert med antibiotika som sulfonamider , penicillin , cefalosporin , tetracyklin og erytromycin (pasienter med allergisk SLE: 31 % mot sulfonamider; 27 % mot penicillin/cefalosporin; % til erytromycin; 7 % til tetracyklin) [2] .

Kontraindikasjoner

Legemidlet er kontraindisert hos personer med kjent overfølsomhet overfor virkestoffet eller til noen av hjelpestoffene som brukes i den farmakologiske formuleringen. Ytterligere kontraindikasjoner er gitt ved samtidig administrering av terfenadin , astemizol , cisaprid , pimozid og ergotamin eller dihydroergotamin .

Graviditet og amming

Det er ingen tilstrekkelige studier på bruk av erytromycin hos gravide kvinner. Observasjonsstudier har vist forekomst av kardiovaskulære misdannelser hvis mor ble eksponert for erytromycin i løpet av de første månedene av svangerskapet. Siden sikkerhetsprofilen til stoffet under graviditet ikke er fastslått, bør bruken kun forbeholdes tilfeller av påvist nødvendighet.

Food and Drug Administration ( FDA ) har listet erytromycin i klasse B for bruk under graviditet . Denne klassen inkluderer legemidler hvis reproduksjonsstudier på dyr ikke har vist noen risiko for fosteret og som det ikke finnes kontrollerte studier på mennesker for.

Det inkluderer også legemidler hvis dyrestudier har vist en skadelig effekt (i tillegg til en reduksjon i fertilitet) som ikke er bekreftet i kontrollerte studier på kvinner i første trimester av svangerskapet og som det ikke er bevis for skade i avanserte stadier. av graviditet. [3] [4] [5]

Et annet legemiddelbyrå, Australian Drug Evaluation Committee (ADEC ) satte erytromycin på listen over legemidler som kan brukes under graviditet. [6] . Legemidlet har blitt brukt som en antibiotikaprofylakse i tilfelle prematur fødsel hos kvinner med intakte membraner, det vil si hos kvinner hvor amnioressi ennå ikke har oppstått .

Denne bruken anbefales imidlertid ikke, da den ikke har vist seg å gi noen klinisk fordel. I tillegg var administrasjon av erytromycin assosiert med en noe økt risiko for neonatal cerebral parese hos denne gruppen kvinner. [7]

Erytromycin skilles ut i små mengder i morsmelk (henholdsvis 2,5 og 1 mg/l 2 og 6 timer etter mors inntak av en 500 mg oral dose). [8] I følge noen studier, til tross for de svært lave konsentrasjonene i morsmelk, kan eksponering for makrolid i løpet av de to første ukene av livet være assosiert med en betydelig økning i risikoen for neonatal pylorusstenose . [9]

Denne risikoen er ikke lenger tilstede fra den tredje uken med eksponering. Ved amming vil det derfor være terapeutens ansvar å nøye vurdere risiko/nytte-forholdet ved behandling med erytromycin. [10]

Interaksjoner

• Teofyllin : ved samtidig administrering av teofyllin og erytromycin, kan økninger i plasmakonsentrasjoner av førstnevnte registreres, med en mulig økning i toksiske effekter. Derfor er det nødvendig med stor forsiktighet i begynnelsen av erytromycinbehandling hos personer som behandles med høye doser teofyllin , og ifølge noen forfattere er det tilrådelig å redusere teofyllindosen med 25 %.
• Karbamazepin : Administrering av makrolid til epileptiske pasienter som får karbamazepin kan føre til økt forekomst av bivirkninger som kvalme , svimmelhet og somnolens. Hvis medikamentassosiasjon ikke kan unngås, bør antiepileptika-dosen reduseres med ca. 25 %.
• Digoksin : Digitalis-behandlede pasienter som tar erytromycin som antibiotikabehandling bør overvåkes for digoksinemi . Digitalis-dosen må kanskje reduseres da makrolid i stor grad øker effekten av digoksin.
• Legemidler som forlenger QT-intervallet ( terfenadin , astemizol , disopyramid , cisaprid ): kombinasjonen av disse molekylene med erytromycin anbefales ikke på grunn av risikoen for alvorlige hjertearytmier, inkludert spesielt ventrikulær takykardi, torsade de fibracill og ventrikkelstopp.
• CYP3A4 -hemmere : Personer som behandles med erytromycin samtidig som tar CYP3A4-hemmere kan ha økt risiko for plutselig hjertedød, vanligvis sekundært til ventrikulær arytmi. Erytromycin metaboliseres faktisk hovedsakelig av leveren ved virkningen av cytokromiale isoenzymer som tilhører CYP3A4-familien. Kjemiske forbindelser som hemmer disse enzymene er i stand til å øke blodnivået av makrolid betydelig. I en retrospektiv studie som analyserte forsøkspersoner eksponert for erytromycin og/eller amoxicillin , ble det observert en 2-dobling av risikoen for plutselig hjertedød i gruppen av pasienter som fikk erytromycin og en 5-dobling av pasienter som ble eksponert samtidig for erytromycin og CYP3A4. inhibitorer. Det var ingen økt risiko for plutselig hjertedød hos pasienter som tidligere har vært eksponert for erytromycin, så vel som hos de som pågår amoksicillinbehandling . [11]
• Penicillin : selv om dette er en sjelden assosiasjon, siden makrolidet har et spektrum som ligner på penicilliner, anbefales det av farmakokinetiske årsaker å administrere penicillin noen timer før erytromycin.
• Ciklosporin : Samtidig administrering av ciklosporin og erytromycin krever nøye overvåking av plasmanivåene av det immunsuppressive midlet, spesielt i den innledende fasen av medikamentkombinasjonen. Ciklosporin og erytromycin metaboliseres faktisk begge av hepatisk cytokrom P450, og deres samtidige bruk kan bestemme en reduksjon i metabolismen av det immunsuppressive stoffet med en påfølgende økning i blodnivåer [12] og i ciklosporintoksisitet. [13] [14] [15]
• Ergotaminalkaloider ( ergotamin eller dihydroergotamin ): administrasjon av disse stoffene sammen med erytromycin anbefales ikke, da det har vært assosiert med akutt ergotamintoksisitet, spesielt vasospasme og iskemi i ekstremiteter og annet vev, inkludert selve sentralnervesystemet. [16] [17] [18] [19] [20]
• HMG-CoA-reduktasehemmere (statiner): i kombinasjon med erytromycin kan øke risikoen for myopati og rabdomyolyse på grunn av økt systemisk eksponering (økte konsentrasjoner) av statiner. Samtidig administrering av erytromycin med statiner, for eksempel simvastatin og lovastatin , anbefales derfor ikke. Ved samtidig bruk av statiner bør eventuelle tegn eller symptomer på muskeltoksisitet (muskelsmerter, svakhet, økt kreatinkinasekonsentrasjon ) overvåkes nøye.
• Warfarin : Personer på antikoagulantbehandling med warfarin som tar erytromycin kan oppleve endringer i protrombintid . Hos disse pasientene er det derfor nødvendig å nøye overvåke INR-indeksen (International Normalized Ratios) og eventuelt justere dosen av antikoagulant . [21] [22]
• Benzodiazepiner: Erytromycin har vist seg å redusere clearance av triazolam , midazolam og andre benzodiazepiner. Av denne grunn kan samtidig administrering forårsake en økning i den farmakologiske effekten av disse anxiolytiske stoffene. [23]
• Zopiklon : Samtidig administrering med erytromycin reduserer clearance av zopiklon og kan derfor forårsake en økning i den farmakodynamiske effekten av hypnoinduktoren. [24]

Merknader

1. ^ Sigma Aldrich; rev. av 21.11.2012
2. ^ Petri M., Allbriton J., J. Rheumatol., 1992, 19 (2), 265
3. ^ Onyeka Otugo, Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin, Consistency of Pregnancy Labeling Across Different Therapeutic Classes ( PDF ), fda.gov , Food and Drug Administration - Office of Women's Health, 1979. Hentet 27. juni 201 .
4. ^ R. Sannerstedt, P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley, Drugs during pregnancy: et spørsmål om risikoklassifisering og informasjon til forskrivere. , i Drug Saf , vol. 14, n. 2, februar 1996, s. 69-77, PMID  8852521 .
5. ^ FDA-graviditetskategorier ( PDF ), på depts.washington.edu . Hentet 11. juni 2013 (arkivert fra originalen 14. desember 2010) .
6. ^ AIFA, Italian Medicines Agency, Drugs and Pregnancy, 2005, Helsedepartementet
7. ^ S. Kenyon, K. Pike; DR. Jones; P. Brocklehurst; N. Marlow; A. Salt; DJ. Taylor, Barndomsutfall etter forskrivning av antibiotika til gravide kvinner med prematur ruptur av membranene: 7-års oppfølging av ORACLE I-studien. , i Lancet , vol. 372, n. 9646, oktober 2008, s. 1310-8, DOI : 10.1016 / S0140-6736 (08) 61202-7 , PMID  18804274 .
8. ^ S. Matsuda, Overføring av antibiotika til morsmelk. , i Biol Res Pregnancy Perinatol , vol. 5, nei. 2, 1984, s. 57-60, PMID  6743732 .
9. ^ HT. Sørensen, MV. Skriver; L. Pedersen; H. Larsen; F. Ebbesen; HC. Schønheyder, Risiko for infantil hypertrofisk pylorusstenose etter maternell postnatal bruk av makrolider. , i Scand J Infect Dis , vol. 35, n. 2, 2003, s. 104-6, DOI : 10.1080 / 0036554021000027010 , PMID  12693559 .
10. ^ Y. Zhang, Q. Zhang; Z. Xu, [Vevs- og kroppsvæskefordeling av antibakterielle midler hos gravide og ammende kvinner]. , i Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi , vol. 32, nei. 5, mai 1997, s. 288-92, PMID  9596854 .
11. ^ WA. Ray, KT. Murray; S. Meredith; SS. Narasimhulu; K. Hall; CM. Stein, Oral erytromycin og risikoen for plutselig død fra hjerteårsaker. , i N Engl J Med , vol. 351, n. 11, september 2004, s. 1089-96, DOI : 10.1056 / NEJMoa040582 , PMID  15356306 .
12. ^ P. Vereerstraeten, P. Thiry; P. Kinnaert; C. Toussaint, Påvirkning av erytromycin på ciklosporin farmakokinetikk. , i Transplantation , vol. 44, n. 1, juli 1987, s. 155-6, PMID  3603676 .
13. ^ CW. Jensen, SM. Flechner; CT. Van Buren; ÅH. Frazier; FRA. Cooley; MEG. Lorber; BD. Kahan, Forverring av ciklosporintoksisitet ved samtidig administrering av erytromycin. , i Transplantation , vol. 43, n. 2, februar 1987, s. 263-70, PMID  3544386 .
14. ^ R. Martell, D. Heinrichs; CR. Stiller; M. Jenner; PA. Keown; J. Dupre, Effektene av erytromycin hos pasienter behandlet med ciklosporin. , i Ann Intern Med , vol. 104, n. 5, mai 1986, s. 660-1, PMID  3963664 .
15. ^ M. Sands, RB. Brown, Interaksjoner av ciklosporin med antimikrobielle midler. , i Rev Infect Dis , vol. 11, n. 5, s. 691-7, PMID  2682943 .
16. ^ H. Francis, A. Tyndall; J. Webb, Alvorlig vaskulær spasme på grunn av erytromycin-ergotamin-interaksjon. , i Clin Rheumatol , vol. 3, nei. 2, juni 1984, s. 243-6, PMID  6236021 .
17. ^ R. Ghali, J. De Léan; Y. Douville; HP. Noël; R. Labbé, Erytromycinassosiert ergotaminforgiftning: arteriografisk og elektrofysiologisk analyse av en sjelden årsak til alvorlig iskemi i nedre ekstremiteter og assosiert iskemisk nevropati. , i Ann Vasc Surg , vol. 7, nei. 3, mai 1993, s. 291-6, PMID  8391300 .
18. ^ PA. Fugl, AD. Sturgess, Klinisk ergotisme med alvorlig bilateral iskemi i øvre lemmer utfelt av en erytromycin-ergotamin-legemiddelinteraksjon. , i Aust NZJ Med , vol. 30, n. 5, oktober 2000, s. 635-6, PMID  11108077 .
19. ^ B. Karam, E. Farah; R. Ashoush; V. Jebara; E. Ghayad, Ergotisme utfelt av erytromycin: et sjeldent tilfelle av vasospasme. , i Eur J Vasc Endovasc Surg , vol. 19, n. 1, januar 2000, s. 96-8, DOI : 10.1053 / ejvs.1999.0985 , PMID  10706847 .
20. ^ G. Lagier, A. Castot; G. Riboulet; C. Boesh, [Et mindre tilfelle av ergotisme som ser ut til å være forbundet med en potensialisering av ergotamintartrat av erytromycin etylsuksinat (forfatterens oversettelse)]. , i Therapie , vol. 34, n. 4, s. 515-21, PMID  531783 .
21. ^ RI. Sato, DR. Grå; SELV. Brown, Warfarin interaksjon med erytromycin. , i Arch Intern Med , vol. 144, n. 12, desember 1984, s. 2413-4, PMID  6508448 .
22. ^ K. Bachmann, JI. Schwartz; R. Forney; A. Frogameni; DE. Jauregui, Effekten av erytromycin på disposisjonskinetikken til warfarin. , i Pharmacology , vol. 28, nei. 3, 1984, s. 171-6, PMID  6718483 .
23. ^ JP. Phillips, EJ. Antal; RB. Smith, En farmakokinetisk medikamentinteraksjon mellom erytromycin og triazolam. , i J Clin Psychopharmacol , vol. 6, nei. 5, oktober 1986, s. 297-9, PMID  3771812 .
24. ^ K. Aranko, H. Luurila; JT. Backman; PYSJAMAS. Neuvonen; KT. Olkkola, Effekten av erytromycin på farmakokinetikken og farmakodynamikken til zopiklon. , i Br J Clin Pharmacol , vol. 38, n. 4, oktober 1994, s. 363-7, PMID  7833227 .

Andre prosjekter

• Wiktionary inneholder ordboklemmaet « erytromycin »
• Wikimedia Commons inneholder bilder eller andre filer på erytromycin

Eksterne lenker

• ( EN ) Erythromycin , i Encyclopedia Britannica , Encyclopædia Britannica, Inc.