Ritonavir

Ritonavir
IUPAC navn
1,3-tiazol-5-ylmetyl N -[( 2S , 3S , 5S )-3-hydroksy-5-[( 2S )-3-metyl-2-{[metyl ({[2-( propan-2-yl) -1,3-tiazol-4-yl] metyl}) karbamoyl] amino} butanamido] -1,6-difenylheksan-2-yl] karbamat
Generelle funksjoner
Molekylær eller rå formelC 37 H 48 N 6 O 5 S 2
Molekylmasse ( u )720,946 g/mol
CAS-nummer155213-67-5
EINECS-nummer605-001-5
ATC-kodeJ05 AE03
PubChem392622
DrugBankDB00503
SMILO=C(OCc1cncs1)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)C[C@H] (Cc1ccccc1)NC(=O)C(NC(=O)N(C)Cc1c sc(n1)C(C)C)C(C)C
Farmakokinetiske data
Halvt liv3-5 timer
Utskillelsehovedsakelig fekal
Sikkerhetsinformasjon
Kjemiske faresymboler
Merk følgende
Fraser H302 + 312 + 332
Råd P280 [1]

Ritonavir (kjent som ABT-538 i eksperimentell fase ) er et antiretroviralt medikament som tilhører klassen av proteasehemmere , [2] [3] [4] brukt i behandlingen av HIV-infeksjon. Ritonavir er ofte en del av HAART-terapi (høyaktiv antiretroviral terapi) som består nettopp i kombinasjonen av proteasehemmere med andre legemidler som har som mål å blokkere spredningen av HIV-viruset. Ritonavir er ofte et medikament assosiert med HAART-behandling, ikke så mye for sin spesielle antiretrovirale virkning som, brukt i subterapeutiske doser, [5] for dets evne til å hemme det samme enzymet som metaboliserer de andre proteasehemmerne. De hemmende egenskapene til ritonavir gjenspeiles i mye høyere plasmanivåer enn de andre legemidlene, noe som gjør at klinikeren kan administrere dem i lavere doser og sjeldnere, og maksimerer deres gunstige effekt. [6] [7]

Historie

Ritonavir er et medikament som ble oppdaget og utviklet av forskere fra legemiddelfirmaet Abbott. US Food and Drug Administration (FDA) godkjente ritonavir 1. mars 1996. I november 2003 bestemte Abbott-selskapet seg for å øke prisen på ritonavir (selges i USA som Norvir) med 1,71 dollar per dag til 8,57 dollar. / dag, utløste protester og søksmål fra forbrukere. Legemiddelselskapet GlaxoSmithKline (GSK), som noen måneder tidligere hadde inngått en kommersiell avtale med Abbott om å bruke ritonavir med dens inhibitor ( fosamprenavir ), saksøkte også Abbott, og hevdet at Norvirs prisøkning skjedde i strid med amerikanske antitrustlover ettersom Abbott angivelig utnyttet sin monopolstilling (Norvirs eneste produsent) for å beskytte et annet legemiddel fra samme selskap, lopinavir/ritonavir (varenavn Kaletra), mot konkurrerende legemidler. Faktisk skjedde den strategiske prisøkningen på Norvir i det avgjørende øyeblikket for lanseringen av nye proteasehemmere fra konkurrerende farmasøytiske selskaper, inkludert GSK, som krever tilknytning til ritonavir, og forårsaket derfor en økning i brukskostnadene, med den eneste formål å bevare Kaletras markedsandeler. Den 30. mars 2010 avsa en amerikansk jury en dom som fant Abbott skyldig i brudd på kontrakten hans med GSK, men avviser samtidig GSKs påstander om Abbotts påståtte monopoladferd. I august 2011 ble de to selskapene enige, med godkjenning fra domstolen, om en betaling fra Abbott på 52 millioner dollar til GSK for det konstaterte kontraktsbruddet. [8]

Virkningsmekanisme

Ritonavir ble opprinnelig utviklet som en HIV-proteasehemmer. De siste årene har stoffet sjelden blitt utnyttet for sin iboende antivirale aktivitet, men det er fortsatt mye brukt som en forsterker og booster av andre proteasehemmere. Mer spesifikt brukes ritonavir til å hemme et spesielt leverenzym som er ansvarlig for normal metabolisme av proteasehemmere, cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). [9] CYP3A4 er tilstede i tarmkanalen og leveren hvor det spiller en nøkkelrolle i førstepassasjemetabolismen av proteasehemmere. Den molekylære strukturen til ritonavir hemmer CYP3A4, så selv en lav dose (subterapeutisk dose) kan brukes for å forsterke virkningen av andre proteasehemmere. Denne oppdagelsen resulterte i en drastisk reduksjon i uønskede effekter og forbedret effektivitet og tolerabilitet av proteasehemmere og HAART-terapi. [10] På baksiden fører hemming av ritonavir på CYP3A4 også til interaksjoner og endringer i effektiviteten til en rekke andre legemidler, noe som gjør det ekstremt vanskelig å administrere samtidig.

Farmakokinetikk

En forlenget absorpsjonsprofil ble observert etter oral administrering av en dose på 400 mg ritonavir. Maksimal plasmakonsentrasjon er større enn 5 mikrogram/ml. [11] Å ta ritonavir sammen med mat resulterer i forbedret absorpsjon. Plasmahalveringstiden til legemidlet varierer mellom 4 og 8 timer. Binding til plasmaproteiner (spesielt humant alfa 1-syreglykoprotein (AAG) og albumin ) er omtrent 98-99 %. Legemidlet distribueres i ulike biologiske vev (spesielt i lymfevev) og organer som når maksimale verdier i leveren , binyrene , bukspyttkjertelen , nyrene og skjoldbruskkjertelen . Ritonavir krysser blod-hjerne-barrieren med store vanskeligheter og kommer derfor bare inn i hjernen i minimale mengder. Ritonavir metaboliseres av hepatisk cytokrom P450 , spesielt av CYP3A4 isoenzymet og i mindre grad av CYP2D6 og CYP2C9 isoenzymet . [12] [13] [14] Hovedmetabolitten er isopropyltiazol, et resultat av en oksidativ reaksjon, som har en antiviral virkning som kan sammenlignes med det originale legemidlet. [13] Eliminasjonen av legemidlet skjer hovedsakelig via galleveien: omtrent 86 % av den administrerte dosen finnes faktisk i feces, mens eliminasjonen via nyrene spiller en mindre viktig rolle.

Klinisk bruk

Ritonavir brukes i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler for å behandle personer med HIV -1, voksne og barn over to år. Legemidlet har funksjonen, hvis det kombineres med andre legemidler i en presis cocktail, å forlenge livet til pasienten med immunsvikt og å bremse utviklingen av HIV-infeksjon til AIDS . Behandlingsregimer som kombinerer ritonavir med andre proteasehemmere (saquinavir, indinavir, lopinavir eller amprenavir) har vist effekt i kliniske studier hos pasienter med nylig diagnostisert infeksjon, pasienter som aldri hadde tatt spesifikke medisiner beregnet på behandlingen. (naive pasienter) og pasienter hos hvem behandling med ett eller flere antiretrovirale regimer allerede hadde mislyktes. [15] [16]

Bivirkninger og uønskede effekter

Blant de hyppigste bivirkningene finnes blodforandringer som anemi , [17] leukopeni med nøytropeni , trombocytopeni , [18] endringer i immunsystemet inkludert hudutslett , urticaria , angioødem , hudforandringer som kløe , Stevens-Johnsons syndrom . Effekter på nervesystemet inkludert svimmelhet , hodepine , somnolens , angst , hyperestesi og parestesier , anfall , er også svært vanlige . Andre vanlige symptomer er kvalme , anoreksi , hematuri , diaré , anemi , magesmerter , menoragi , feber , hoste . Tilfeller av nefrotoksisitet er rapportert i litteraturen [19] som kan utvikle seg til nyresvikt. [20] [21] [22]

Kontraindikasjoner

Administrering av stoffet skal unngås i tilfelle amming og pankreatitt (det er nok å mistenke en diagnose av denne sykdommen for å fortsette med stans av behandlingen).

Terapeutiske doser

Interaksjoner

Graviditet og amming

Food and Drug Administration ( FDA) har listet opp stoffet i kategori B for bruk under graviditet. Denne klassen inkluderer legemidler hvis reproduksjonsstudier på dyr ikke har vist noen risiko for fosteret og som det ikke finnes kontrollerte studier på mennesker eller legemidler som dyrestudier har vist en skadelig effekt (i tillegg til en reduksjon i fertilitet) som ikke er blitt utført. bekreftet i kontrollerte studier hos kvinner i første trimester (og det er ingen tegn på skade sent i svangerskapet). [38] [39] Et begrenset antall gravide ble eksponert for ritonavir under svangerskapet. Dataene, selv om de er begrenset, indikerer ikke en økning i frekvensen av fødselsdefekter sammenlignet med det som ble observert i en kontrollpopulasjon. Bruk av molekylet kan kun vurderes hos gravide kvinner når fordelene klart oppveier risikoen for fosteret.

Merknader

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. av 27.11.2012
  2. ^ JT. Schouten, Proteasehemmere. , i STEP Perspect , vol. 7, nei. 3, 1995, s. 12-3, PMID  11362981 .
  3. ^ N. Tachikawa, [Proteasehemmere]. , i Kansenshogaku Zasshi , vol. 79, n. 12, desember 2005, s. 905-30, PMID  16444973 .
  4. ^ S. Vella, Oppdatering om HIV-proteasehemmere. , i AIDS Clin Care , vol. 7, nei. 10, oktober 1995, s. 79-82, 88, PMID  11362832 .
  5. ^ GJ. Moyle, D. Back, Prinsipper og praksis for farmakoforbedring av HIV-proteasehemmere. i HIV Med , vol. 2, nei. 2, april 2001, s. 105-13, PMID  11737387 .
  6. ^ EP. Acosta, farmakokinetisk forbedring av proteasehemmere. , i J Acquir Immune Defic Syndr , 29 Suppl 1, Feb 2002, pp. S11-8, PMID  11832697 .
  7. ^ RC. Rathbun, DR. Rossi, Lavdose ritonavir for farmakokinetisk forbedring av proteasehemmere. , i Ann Pharmacother , vol. 36, n. 4, april 2002, s. 702-6, PMID  11918523 .
  8. ^ Sakssenter: Norvir , på lieffcabraser.com . Hentet 30. september 2012 ..
  9. ^ RK. Zeldin, RA. Petruschke, Farmakologiske og terapeutiske egenskaper ved ritonavir-forsterket proteasehemmerbehandling hos HIV-infiserte pasienter. , i J Antimicrob Chemother , vol. 53, n. 1, januar 2004, s. 4-9, DOI : 10.1093 / jac / dkh029 , PMID  14657084 .
  10. ^ C. Merry, MG. Barry; F. Mulcahy; M. Ryan; J. Heavey; JF. Tjia; SELV. Gibbons; ER. Breckenridge; DJ. Tilbake, Saquinavir farmakokinetikk alene og i kombinasjon med ritonavir hos HIV-infiserte pasienter. , i AIDS , vol. 11, n. 4, mars 1997, s. F29-33, PMID  9084785 .
  11. ^ DJ. Kempf, KC. Myr; JF. Denissen; E. McDonald; S. Vasavonanda; CA. Flentge; VÆRE. Grønn; L. Fino; CH. Parkere; XP. Kong, ABT-538 er en potent hemmer av human immunsviktvirusprotease og har høy oral biotilgjengelighet hos mennesker. , i Proc Natl Acad Sci USA , vol. 92, n. 7, mars 1995, s. 2484-8, PMID  7708670 .
  12. ^ J. Sahai, Risikoer og synergier fra legemiddelinteraksjoner. , i AIDS , 10 Suppl 1, nov. 1996, s. S21-5, PMID  8970672 .
  13. ^ a b GN. Kumar, AD. Rodrigues; ER. Buko; JF. Denissen, Cytokrom P450-mediert metabolisme av HIV-1-proteasehemmeren ritonavir (ABT-538) i humane levermikrosomer. , i J Pharmacol Exp Ther , vol. 277, n. 1, april 1996, s. 423-31, PMID  8613951 .
  14. ^ M. Barry, S. Gibbons; D. Tilbake; F. Mulcahy, Proteasehemmere hos pasienter med HIV-sykdom. Klinisk viktige farmakokinetiske hensyn. , i Clin Pharmacokinet , vol. 32, nei. 3, mars 1997, s. 194-209, PMID  9084959 .
  15. ^ C. Flexner, Dobbel proteasehemmerterapi hos HIV-infiserte pasienter: farmakologisk begrunnelse og kliniske fordeler. , i Annu Rev Pharmacol Toxicol , vol. 40, 2000, s. 649-74, DOI : 10.1146 / annurev.pharmtox.40.1.649 , PMID  10836150 .
  16. ^ K. Yu, ES. Daar, Dobbel proteasehemmerterapi i behandlingen av HIV-1. , i Expert Opin Pharmacother , vol. 1, nei. 7. desember 2000, s. 1331-42, DOI : 10.1517 / 14656566.1.7.1331 , PMID  11249468 .
  17. ^ Ritonavir og anemi hos kvinner. , i AIDS Patient Care STDS , vol. 14, n. 2, februar 2000, s. 102, PMID 10743525 .  
  18. ^ R. Colebunders, C. De Schacht; T. Vanwolleghem; S. Callens, Lopinavir / ritonavir- og indinavir-indusert trombocytopeni hos en pasient med HIV-infeksjon. , i Int J Infect Dis , vol. 8, nei. 5, september 2004, s. 315-6, DOI : 10.1016 / j.ijid.2004.05.001 , PMID  15325601 .
  19. ^ G. Deray, M. Bochet; C. Katlama; F. Bricaire, [Nefrotoksisitet av ritonavir]. , i Presse Med , vol. 27, n. 35, nov. 1998, s. 1801-3, PMID  9850700 .
  20. ^ M. Duong, C. Sgro; M. Grappin; F. Biron; A. Boibieux, Nyresvikt etter behandling med ritonavir. , i Lancet , vol. 348, n. 9028, september 1996, s. 693, DOI : 10.1016 / S0140-6736 (05) 65125-2 , PMID  8782789 .
  21. ^ S. Chugh, R. Bird; DET ER PÅ. Alexander, Ritonavir og nyresvikt. , i N Engl J Med , vol. 336, nr. 2, januar 1997, s. 138, DOI : 10.1056 / NEJM199701093360214 , PMID  8992345 .
  22. ^ MV. Bochet, C. Jacquiaud; MEN. Valantin; C. Katlama; G. Deray, Nyreinsuffisiens indusert av ritonavir hos HIV-infiserte pasienter. , i Am J Med , vol. 105, n. 5, nov. 1998, s. 457, PMID  9831435 .
  23. ^ JM. Llibre, J. Romeu; E. López; G. Sirera, Alvorlig interaksjon mellom ritonavir og acenocoumarol. , i Ann Pharmacother , vol. 36, n. 4, april 2002, s. 621-3, PMID  11918509 .
  24. ^ a b c d og GK. Dresser, JD. Spence; DG. Bailey, Farmakokinetisk-farmakodynamiske konsekvenser og klinisk relevans av cytokrom P450 3A4-hemming. , i Clin Pharmacokinet , vol. 38, n. 1. januar 2000, s. 41-57, PMID  10668858 .
  25. ^ a b c d e U. Klotz, Interaksjonspotensialet til lerkanidipin, en ny vasoselektiv dihydropyridinksiumantagonist. , i Arzneimittelforschung , vol. 52, n. 3, 2002, s. 155-61, DOI : 10.1055 / s-0031-1299873 , PMID  11963641 .
  26. ^ a b c d PJ. Piliero, Interaksjon mellom ritonavir og statiner. , i Am J Med , vol. 112, n. 6, april 2002, s. 510-1, PMID  11959074 .
  27. ^ JB. Mah Ming, MJ. Gill, Legemiddelindusert rabdomyolyse etter samtidig bruk av klaritromycin, atorvastatin og lopinavir/ritonavir hos en pasient med HIV. , i AIDS Patient Care STDS , vol. 17, n. 5, mai 2003, s. 207-10, DOI : 10.1089 / 108729103321655854 , PMID  12816614 .
  28. ^ Y. Kato, T. Fujii; N. Mizoguchi; N. Takata; K. Ueda; MD. Feldman; SR. Kayser, Potensiell interaksjon mellom ritonavir og karbamazepin. , i Pharmacotherapy , vol. 20, nei. 7, juli 2000, s. 851-4, PMID  10907977 .
  29. ^ EL. Michaelets, CR. Williams, Legemiddelinteraksjoner med cisaprid: kliniske implikasjoner. , i Clin Pharmacokinet , vol. 39, n. 1. juli 2000, s. 49-75, PMID  10926350 .
  30. ^ D. Ouellet, A. Hsu; GR. Granneman; G. Carlson; J. Cavanaugh; H. Günther; JM. Leonard, Farmakokinetisk interaksjon mellom ritonavir og klaritromycin. , i Clin Pharmacol Ther , vol. 64, n. 4, oktober 1998, s. 355-62, DOI : 10.1016 / S0009-9236 (98) 90065-0 , PMID  9797791 .
  31. ^ a b CJ. la Porte, JP. Sabo; M. Elgadi; DW. Cameron, Interaksjonsstudier av tipranavir-ritonavir med klaritromycin, flukonazol og rifabutin hos friske frivillige. , i Antimicrob Agents Chemother , vol. 53, n. 1. januar 2009, s. 162-73, DOI : 10.1128 / AAC.00534-08 , PMID  19015362 .
  32. ^ SC. Piscitelli, DR. Kress; RJ. Bertz; A. Pau; R. Davey, Effekten av ritonavir på farmakokinetikken til meperidin og normaperidin. , i Pharmacotherapy , vol. 20, nei. 5, mai 2000, s. 549-53, PMID  10809341 .
  33. ^ C. Schmitt, C. Hofmann; M. Riek; A. Patel; E. Zwanziger, Effekt av saquinavir-ritonavir på cytokrom P450 3A4-aktivitet hos friske frivillige som bruker midazolam som en sonde. , i Pharmacotherapy , vol. 29, n. 10, oktober 2009, s. 1175-81, DOI : 10.1592 / phco.29.10.1175 , PMID  19792991 .
  34. ^ F. Jover, JM. Cuadrado; L. Andreu; J. Merino, Reversibel koma forårsaket av risperidon-ritonavir-interaksjon. , i Clin Neuropharmacol , vol. 25, nei. 5, s. 251-3, PMID  12410055 .
  35. ^ GJ. Muirhead, MB. Wulff; A. Fielding; D. Kleinermans; N. Buss, farmakokinetiske interaksjoner mellom sildenafil og sakinavir/ritonavir. , i Br J Clin Pharmacol , vol. 50, nei. 2, august 2000, s. 99-107, PMID  10930961 .
  36. ^ A. Zalma, LL. von Moltke; BW. Granda; JS. Harmatz; RE. Shader; DJ. Greenblatt, In vitro metabolisme av trazodon ved CYP3A: hemming av ketokonazol og humane immunsviktvirusproteasehemmere. , i Biol Psychiatry , vol. 47, n. 7. april 2000, s. 655-61, PMID  10745059 .
  37. ^ KR. Knoell, TM. Ung; ES. Kusiner, potensiell interaksjon som involverer warfarin og ritonavir. , i Ann Pharmacother , vol. 32, nei. 12, desember 1998, s. 1299-302, PMID  9876810 .
  38. ^ Onyeka Otugo, Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin, Consistency of Pregnancy Labeling Across Different Therapeutic Classes ( PDF ), fda.gov , Food and Drug Administration - Office of Women's Health, 1979. Hentet 27. juni 201 .
  39. ^ R. Sannerstedt, P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley, Drugs during pregnancy: et spørsmål om risikoklassifisering og informasjon til forskrivere. , i Drug Saf , vol. 14, n. 2, februar 1996, s. 69-77, PMID  8852521 .

Bibliografi

Andre prosjekter

Eksterne lenker