CYP2D6

Cytokrom P450 2D6 ( CYP2D6 ), er et medlem av cytokrom P450 -familien , en enzymatisk superfamilie av hemoproteiner , tilstede i alle domener av levende vesener, som tilhører enzymunderklassen av oksidase med blandet funksjon (eller monooksygenase). [1] CYP2D6 er et av de viktigste enzymene som er involvert i metabolismen av fremmedlegemer i kroppen. [2] Videre bioaktiveres mange stoffer av CYP2D6 for å danne deres aktive ingredienser. Mens CYP2D6 er involvert i oksidasjonen av et bredt spekter av substrater for alle cytokromer, er det betydelig variasjon i uttrykket i leveren .. [3] Genet finnes nær to cytokrom P450-pseudogener på kromosom 22q13.1. Alternative spleisede transkripsjonsvarianter er funnet for dette genet, som koder for forskjellige isoformer. [4]

Genotypisk / fenotypisk variasjon

CYP2D6 viser den største fenotypiske variasjonen blant CYP-er, hovedsakelig på grunn av genetisk polymorfisme . Hos forskjellige individer står genotypen for en normal, redusert og ikke-eksisterende CYP2D6-funksjon. Funksjonen til CYP2D6 i et bestemt emne kan beskrives som spesifisert nedenfor:

• Dårlige metaboliserere: Disse personene har svært liten eller ingen CYP2D6-funksjon.
• Middels metabolisere: Disse individene metaboliserer legemidler med en middels hastighet sammenlignet med dårlige og store metaboliserere.
• Store metaboliserere: Disse personene har normal CYP2D6-funksjon.
• Ultraraske metaboliserere: Disse forsøkspersonene har flere kopier av CYP2D6-genet uttrykt, og derfor en høyere enn normal funksjon av CYP2D6.

En pasients CYP2D6- fenotype bestemmes ofte klinisk ved administrering av debrisokin (et selektivt substrat for CYP2D6) og påfølgende analyse av plasmakonsentrasjonen til metabolitten (4-hydroksidebrisokin).

CYP2D6-aktivitet ble testet "i friske spedbarn som fikk en oral dose (0,3 mg / kg kroppsvekt) dekstrometorfan ved 0, 5, 1, 2, 4, 6 og 12 måneders alder. Dekstrometorfan og dets hovedmetabolitter ble målt i urin. CYP2D6-genotypen ble bestemt ved en polymerasekjedereaksjon (PCR) ved bruk av teknikken kjent som RFLP (restriksjonsfragmentlengdepolymorfisme). restriksjonsfragmenter. Genotypingsdata indikerte en sterk korrelasjon mellom CYP2D6-genotypen og dekstrometorfan O-demetylering (beta). = -0,638; 95 % KI : -0,745, -0,532, p <0,001). CYP2D6-aktivitet ble påvist og funnet samsvarende med genotypen fra 2 ukers alder. Den viste ingen sammenheng med svangerskapsalderen, og endres ikke med postnatal alder opptil 1 år.Derimot skjer dekstrometorfan N-demetylering utvikler seg betydelig tregeste i løpet av det første leveåret. Genotypen og den tidsmessige tilegnelsen av biotransformasjonskapasiteten til legemidler er determinanter for en respons på legemidler hos nyfødte " [5]

Typen funksjon av CYP2D6 hos et individ kan påvirke denne personens respons på forskjellige doser medikamenter som metaboliseres av CYP2D6. Arten av responseffekten til et bestemt medikament avhenger ikke bare av typen CYP2D6-funksjon, men også av i hvilken grad transformasjonen av dette legemidlet med CYP2D6 resulterer i produksjon av et kjemikalie som har en lignende, sterkere effekt. eller svakere enn det opprinnelige stoffet, eller fortsatt ingen effekt. For eksempel, hvis CYP2D6 konverterer et medikament som har en viss effekt til et stoff som har en svakere effekt, vil dårlige metaboliserere (hvis CYP2D6-aktivitet er svakere) ha en overdreven respons på legemidlet og vise mer alvorlige bivirkninger. Omvendt, hvis CYP2D6 konverterer et annet medikament til et stoff som har større effekt enn modermolekylet, vil store metaboliserere (preget av sterk CYP2D6-aktivitet) ha en overdreven respons på dette andre legemidlet og utvikle flere bivirkninger. [6]

Genetisk grunnlag for variasjon

Det genetiske grunnlaget for den store og dårlige metabolske variasjonen er CYP2D6-allelen, lokalisert på kromosom 22 . Individer som har visse allelvarianter vil vise normal, redusert eller ingen CYP2D6-funksjon, avhengig av allelet.

CYP2D6 allel og enzymatisk aktivitet [7]
Allel	CYP2D6 aktivitet
CYP2D6 * 1	vanlig
CYP2D6 * 2	økt
CYP2D6 * 3	ingen
CYP2D6 * 4	ingen
CYP2D6 * 5	ingen
CYP2D6 * 9	redusert
CYP2D6 * 10	redusert
CYP2D6 * 17	redusert

Etniske variasjonsfaktorer

Etnisitet er en tilbakevendende variasjonsfaktor for CYP2D6. Prevalensen av CYP2D6-fattige metaboliserere er omtrent 6-10 % i hvite populasjoner, men er lavere i de fleste andre etniske grupper, som asiater (2 %). Hos svarte er frekvensen av dårlige metaboliserere høyere enn hos hvite. [8] [9] Forekomsten av ultraraske metaboliserere av CYP2D6 ser ut til å være størst blant populasjoner i Nord-Afrika og Midtøsten. [10] Denne variasjonen er en refleksjon av forskjellene i prevalens av ulike CYP2D6-alleler mellom populasjoner. Omtrent 10 % av de hvite ser ut til å ha den ikke-funksjonelle CYP2D6 * 4-allelen, [7] mens omtrent 50 % av asiatene ser ut til å ha CYP2D6 * 10-allelen, [7] som resulterer i en reduksjon i CYP2D6-aktivitet og av intermediære metaboliserere. De med normal CYP2D6-funksjon regnes som omfattende metaboliserere.

CYP2D6-ligander

Nedenfor er en tabell over utvalgte substrater , induktorer og hemmere av CYP2D6. Der det er oppført legemiddelklasser, bør det huskes at det kan være unntak innenfor samme klasse. CYP2D6-hemmere kan klassifiseres etter deres styrke i:

• Sterke hemmere : er de hemmere som forårsaker en økning på minst 5 ganger basalverdiene av plasma-AUC , eller en reduksjon i clearance på mer enn 80%. [11]
• Moderate hemmere : Hemmere forårsaker minst en 2 ganger økning i baseline plasma AUC-verdier, eller en 50 til 80 % reduksjon i clearance. [11]
• Svake inhibitorer : hemmere som forårsaker minst 1,25 til 2 ganger økning i plasma AUC-verdier, eller 20-50 % reduksjon i clearance. [11]

Utvalgte substrater, induktorer og hemmere av CYP2D6

Substrater ↑ = bioaktivering av CYP2D6	Inhibitorer	Induktorer
Alle [12] trisykliske antidepressiva , f.eks. imipramin [11] amitriptylin [11] etc. Mange [12] SSRI-antidepressiva, f.eks. fluoksetin [11] paroksetin [11] fluvoksamin [11] venlafaksin [11] [12] (serotonin-noradrenalin reopptakshemmere antidepressiva, SNRI) mianserin [12] ( trisykliske antidepressiva ) opioider kodein [11] [12] bioaktivering ↑ [13] i morfin tramadol [11] [12] bioaktivering ↑ [13] oksykodon [11] hydrokodon bioaktivering ↑ [14] antipsykotika , f.eks. haloperidol [11] [12] risperidon [11] [12] perfenazin [11] [12] tioridazin [11] [12] suglopentixol [11] [12] iloperidon [11] [12] aripiprazol [11] [12] klorpromazin [11] [12] levomepromazin [12] remoksiprid [12] minaprin [11] (antidepressiv, reversibel MAO-A-hemmer, RIMA) tamoxifen [11] [12] bioaktivering ↑ [15] (selektiv østrogenreseptormodulator, SERM) betablokkere metoprolol [11] [12] timolol [11] [12] alprenolol [11] [12] karvedilol [11] bufuralolo [11] nebivolol [11] propranolol [11] debrisokin [11] (antihypertensiv) Klasse I antiarytmika flekainid [11] [12] propafenon [11] [12] enkainid [11] [12] mexiletine [11] [12] lidokain [11] sparteina [11] ondansetron [11] [12] ( antiemetikum ) donepezil [11] [12] (acetylkolinesterasehemmer) fenformin [11] [12] (antidiabetisk) tropisetron [12] (5-HT3-reseptorantagonist) amfetamin [11] (oppmerksomhetsunderskudd hyperaktivitetsforstyrrelse, narkolepsi) atomoksetin [11] (oppmerksomhetsunderskudd hyperaktivitetsforstyrrelse) klorfenamin [11] (antihistamin) dexfenfluramin [11] (serotonerg, anorektisk) dekstrometorfan [11] (hostestillende) i det psykoaktive dekstrorfan duloksetin [11] (serotonin-noradrenalin gjenopptakshemmer) metoklopramid [11] (dopaminantagonist) Metoksyamfetamin [11] perexilina [11] (antianginal) fenacetin [11] ( smertestillende ) prometazin [11] (antihistamin, antiemetikum )	Sterk : Selektive serotoninreopptakshemmere, SSRI fluoksetin [11] [12] paroksetin [11] [12] bupropion [11] (ikke-SSRI antidepressivum) kinidin [11] [12] (klasse I antiarytmika) cinacalcet [11] (kalsimimetisk) ritonavir [12] (antiretroviralt) Moderat sertralin [11] (selektiv serotoninreopptakshemmer, SSRI) duloksetin [11] (selektiv serotonin-noradrenalin reopptakshemmer, SNRI) terbinafin [11] (soppdrepende legemiddel) Svak : buprenorfin [16] (hos opiatavhengige) amiodaron [11] (antiarytmisk) cimetidin [11] ( H2-reseptorantagonist ) uspesifisert kraft : antipsykotika haloperidol [17] [11] perfenazin [11] [17] tioridazin [17] suglopentixol [17] risperidon [17] klorpromazin [11] bikalutamid hyperforin ( Hypericum perforatum ) [18] antihistaminer (H1-reseptorantagonister) Prometazin [19] klorfenamin [11] difenhydramin [11] hydroksyzin [11] tripelenamin [11] noen antidepressiva, selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) citalopram [11] escitalopram [11] clemastin [11] ( antihistamin og antikolinerg ) celecoxib [11] ( NSAID ) klomipramin [11] ( trisyklisk antidepressivum ) kokain [11] (stimulerende middel) doksorubicin [11] (kjemoterapi) metoklopramid [11] ( antiemetisk , prokinetisk) metadon [11] ( smertestillende ) moklobemid [11] ( antidepressivum ) ranitidin [11] (H2-reseptorantagonist) doxepin [11] ( trisyklisk antidepressivum , anxiolytisk ) halofantrin [11] (i malaria ) levomepromazin [11] ( antipsykotisk ) mibefradil [11] ( kalsiumkanalblokker ) midodrin [11] (alfa-1 adrenerg agonist) tiklopidin [11] (platehemmende middel)	deksametason [11] ( glukokortikoid ) rifampicin [11] ( bakteriedrepende ) Sterk : glutetimid ( hypnotisk beroligende middel )

Merknader

1. ^ G. Smith, MJ. Stubbins; LW. Harries; CR. Wolf, Molekylær genetikk av den humane cytokrom P450 monooksygenase-superfamilien. , i Xenobiotica , vol. 28, nei. 12, desember 1998, s. 1129-65, DOI : 10.1080 / 004982598238868 , PMID  9890157 .
2. ^ X. Ding, LS. Kaminsky, Humane ekstrahepatiske cytokromer P450: funksjon i xenobiotisk metabolisme og vevselektiv kjemisk toksisitet i luftveiene og mage-tarmkanalen. , i Annu Rev Pharmacol Toxicol , vol. 43, 2003, s. 149-73, DOI : 10.1146 / annurev.pharmtox.43.100901.140251 , PMID  12171978 .
3. ^ CR. Wolf, G. Smith, Cytochrome P450 CYP2D6. , i IARC Sci Publ , n. 148, 1999, s. 209-29, PMID  10493260 .
4. ^ Entrez-gen: CYP2D6 cytokrom P450, familie 2, underfamilie D, polypeptid 6 , på ncbi.nlm.nih.gov .
5. ^ MJ. Blake, A. Gaedigk; KONGE. Pearce; LR. Bomgaars; ML. Christensen; C. Stowe; LP. James; JT. Wilson; GL. Kearns; JS. Leeder, Ontogeni av dekstrometorfan O- og N-demetylering i det første leveåret. , i Clin Pharmacol Ther , vol. 81, n. 4, april 2007, s. 510-6, DOI : 10.1038 / sj.clpt.6100101 , PMID  17301735 .
6. ^ T. Lynch, A. Price, effekten av cytokrom P450-metabolisme på medikamentrespons, interaksjoner og uønskede effekter. , i Am Fam Physician , vol. 76, n. 3, august 2007, s. 391-6, PMID  17708140 .
7. ^ a b c K. Droll, K. Bruce-Mensah; SV. Otton; A. Gaedigk; EM. Selgere; RF. Tyndale, sammenligning av tre CYP2D6-probesubstrater og genotype hos ghanesere, kinesere og kaukasiere. , i Pharmacogenetics , vol. 8, nei. 4, august 1998, s. 325-33, PMID  9731719 .
8. ^ A. Gaedigk, LD. Bradford; KA. Marcucci; JS. Leeder, Unik CYP2D6-aktivitetsfordeling og genotype-fenotype-diskordans hos svarte amerikanere. , i Clin Pharmacol Ther , vol. 72, n. 1, juli 2002, s. 76-89, DOI : 10.1067 / mcp. 2002.125783 , PMID  12152006 .
9. ^ LD. Bradford, CYP2D6 allelfrekvens hos europeiske kaukasiere, asiater, afrikanere og deres etterkommere. , i Pharmacogenomics , vol. 3, nei. 2, mars 2002, s. 229-43, DOI : 10.1517 / 14622416.3.2.229 , PMID  11972444 .
10. ^ RA. McLellan, M. Oscarson; J. Seidegård; FRA. Evans; M. Ingelman-Sundberg, Hyppig forekomst av CYP2D6-genduplisering i saudiarabere. , i Pharmacogenetics , vol. 7, nei. 3, juni 1997, s. 187-91, PMID  9241658 .
11. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar as at au av aw ax ay az ba bb bc bd be bf bg bh bi bj bk bl bm bn bo bp bq br bs bt bu bv bw bx by bz ca cb cc cd ce cf cg ch Flockhart DA, Legemiddelinteraksjoner: Cytokrom P 450 Drug Interaction Table , i medicine.iupui.edu , Indiana University School of Medicine, 2007. Hentet 2. mai 2013 .
12. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac a ae af FASS (medikamentformular) Svensk miljøklassifisering av legemidler. Fakta for forskrivere (Fakta för förskrivare) , på fass.se. Hentet 2. mai 2013 .
13. ^ a b Farmakogenetikk og farmakogenomikk. J. Steven Leeder PharmD, PhD Pediatric Clinics of North America - bind 48, utgave 3 (juni 2001). DOI :  10.1016 / S0031-3955 (05) 70338-2 .
14. ^ Hydrocodone . Drugbank.ca , Drugbank . Hentet 14. juni 2011 .
15. ^ DOI :  10.1038 / nrc2683
16. ^ W. Zhang, Y. Ramamoorthy; RF. Tyndale; EM. Selgere, Interaksjon av buprenorfin og dets metabolitt norbuprenorfin med cytokromer p450 in vitro. , i Drug Metab Dispos , vol. 31, n. 6, juni 2003, s. 768-72, PMID  12756210 .
17. ^ a b c d e FASS , Den svenske offisielle narkotikakatalogen> Kodein Recip Sist anmeldt 2008-04-08
18. ^ Foster BC, Sockovie ER, Vandenhoek S, Bellefeuille N, Drouin CE, Krantis A, Budzinski JW, Livesey J, og Arnason JT, In vitro aktivitet av johannesurt mot cytokrom P450-isozymer og P-glykoprotein , i farmasøytisk biologi , vol. 42, n. 2, 2004, s. 159–169, DOI : 10.1080 / 13880200490512034 .
19. ^ N. Han, WQ. Zhang; D. Shockley; T. Edeki, Inhiberende effekter av H1-antihistaminer på CYP2D6- og CYP2C9-medierte legemiddelmetabolske reaksjoner i humane levermikrosomer. , i Eur J Clin Pharmacol , vol. 57, nei. 12, februar 2002, s. 847-51, PMID  11936702 .