Sildenafil

Sildenafil
IUPAC navn
1-[4-etoksy-3-(6,7-dihydro-1-metyl-

7-okso-3-propyl-1H-pyrazol [4,3-d] pyrimidin-5-yl) fenylsulfonyl] -4-metylpiperazin

Alternative navn
UK-92 480
Generelle funksjoner
Molekylær eller rå formelC22H30N6O4S _ _ _ _ _ _ _ _
Molekylmasse ( u )base: 476,6 g/mol
CAS-nummer139755-83-2
EINECS-nummer604-158-7
PubChem5212
DrugBankDB00203
SMILCCCC1=NN(C2=C1N=C(NC2=O)C3=C(C=CC(=C3)S(=O)(=O)N4CCN(CC4)C)OCC)C
Fysisk-kjemiske egenskaper
Tetthet (g/cm 3 , i cs )1.4
Løselighet i vann3.5
Smeltepunkt189-190 °C
Farmakokinetiske data
Biotilgjengelighet40 %
MetabolismeHepatisk
Halvt liv3-4 timer
Sikkerhetsinformasjon
Kjemiske faresymboler
Merk følgende
Fraser H315 - 319 - 335
Råd P261 - 305 + 351 + 338 [1]

Sildenafil citrate , kommersielt kjent som Viagra , er et medikament utviklet av Pfizer -selskapet og brukes først og fremst som et middel for erektil dysfunksjon .

Opprinnelig studert som en kur for angina pectoris , under tester viste den liten effekt i denne forstand mens hovedbeviset var relatert til bivirkninger, hvorav den viktigste var utseendet til en ereksjon [2] .

Patentert i 1996 og godkjent av FDA som et medikament mot erektil dysfunksjon 27. mars 1998, i Italia utløp patentet 22. juni 2013, og åpnet også markedet for tilsvarende medisiner som inneholder samme prinsipp [3] . I 2005 ble stoffet godkjent av FDA og European Medicines Agency også for behandling av klasse II og III pulmonal hypertensjon i henhold til klassifiseringen til Verdens helseorganisasjon [4] .

Historie

Det ble syntetisert i 1989 av en gruppe Pfizer -kjemikere som lette etter stoffer som var egnet for behandling av arteriell hypertensjon og angina pectoris . Legemidlet viste seg umiddelbart å ha liten effekt på disse patologiene, men å være svært effektivt i behandlingen av erektil dysfunksjon . Den første markedsføringen fant sted i 1998 utelukkende med denne kliniske indikasjonen.

Over tid har sildenafil vært gjenstand for sykdomsfremkallende fenomener , så vel som dets jevnaldrende, siden det ofte brukes utenfor de presise og rigide medisinske kriteriene for behandling av erektil dysfunksjon , men heller for rekreasjonsbruk som nå en relevant vitenskapelig litteratur om fosfodiesterase-5-hemmere dokumenter. [5] [6] [7] Videre har etableringen av entiteten "erektil dysfunksjon" som en alvorlig, utbredt og behandlingsbar medisinsk lidelse utviklet seg med introduksjonen av Viagra. Den ble faktisk lansert i 1998 med en enestående verdensomspennende PR-kampanje, som Joel Lexchin beskriver i en utgave av PLoS Medicine , ved bruk av raffinerte teknikker for sykdomsutfordring. [8] [9]

Farmakodynamikk

Fenomenet ereksjon skyldes en avslapning av de glatte musklene i corpora cavernosa i penis som etterfølges av arteriell vasodilatasjon . Den parallelle innsnevringen av de venøse karene forårsaker stagnasjon av blod som følger etter en ereksjon. Avslapping av glatt muskulatur i corpora cavernosa er et fenomen mediert av nitrogenoksid (NO). Det aktiverer enzymet guanylatcyklase som katalyserer transformasjonen av guanosintrifosfat (GTP) til syklisk guanosinmonofosfat (cGMP) som stimulerer muskelavslapping. cGMP brytes ned av en fosfodiesterase hvorav minst 11 isoenzymer er kjent . I corpora cavernosa er fosfodiesterase involvert fosfodiesterase type 5 (PDE5) .

Sildenafil virker ved å hemme PDE5, som forårsaker en økning i blodtilførselen, etter en økning i konsentrasjonen av cGMP, etterfulgt av en forbedring i ereksjonen. Ved terapeutiske doser gir ikke sildenafil ereksjon i fravær av seksuell stimulering.

Det finnes andre legemidler på markedet som kan hemme PDE5: tadalafil (Cialis), vardenafil (Levitra) og avanafil (Spedra).

Farmakokinetikk

Sildenafil tas gjennom munnen og absorberes raskt fra tarmen . Blodkonsentrasjonen av stoffet når faktisk sine maksimale verdier innen en time etter inntak. Dens biotilgjengelighet er rundt 40 % på grunn av den sterke hepatiske førstegangseffekten. Sildenafil reiser i blodet mer enn 95 % bundet til plasmaproteiner .

Legemidlet metaboliseres i leveren av to cytokrom : cytokrom 3A4 og cytokrom 2C9. Hovedmetabolitten som oppnås er N -demetylsildenafil som fortsatt er farmakologisk aktiv (den er i stand til å hemme PDE5 med en styrke, sammenlignet med sildenafil, på 50%). Både stoffet og dets metabolitter elimineres, hovedsakelig via gallen , i feces . En liten del blir derimot eliminert i urinen . Halveringstiden til sildenafil er ca. 3,5 timer.

Advarsler

Alvorlig pulmonal arteriell hypertensjon eller klasse III : siden 2005 har bruken av legemidlet blitt bekreftet hos pasienter som er sterkt begrenset i normale daglige aktiviteter og med dyspné i hvile. [10]

Klasse II pulmonal arteriell hypertensjon : bruken av sildenafil i kronisk terapi ble godkjent av AIFA i 2010 , med en nasjonal terapeutisk plan. [10]

Pulmonal hypertensjon assosiert med veno-okklusiv sykdom : bruk av vasodilatorer (prostacyklin) i tilfelle av pulmonal hypertensjon assosiert med pulmonal veno-okklusiv sykdom kan indusere lungeødem, til og med dødelig. Hvis lungeødem oppstår med sildenafil, evaluer muligheten for assosiert lungeveno-okklusiv sykdom.

Beta-adrenerg hjertestimulering : Sildenafil ser ut til å hemme beta-adrenerg hjertestimulering. Faktisk, mens effekten av sildenafil på hjertenivået var minimal under hvileforhold, virker de relevante under forhold med betastimulering eller trykkoverbelastning (sildenafil reduserte hjerteresponsene indusert av dobutamin og de systoliske effektene som følge av betastimulering) [11] .

Oftalmisk toksisitet : PDE5 fosfodiesterasehemmere er assosiert med mulige skadelige effekter på øyets strukturer. Årsaken til disse effektene er å finne i legemidlets interaksjon med okulær PDE6, et enzym involvert i kaskadefototransduksjonen av netthinnen. WHO-databasen inneholder 892 rapporter om okulære bivirkninger forbundet med bruk av PDE5-hemmere. For noen bivirkninger er årsakssammenhengen definert (endring av kromatisk persepsjon og lysstyrke, tåkesyn, konjunktival hyperemi, øyesmerter, fotofobi), for andre bivirkninger anses årsakssammenhengen som mulig (ikke-arteritisk iskemisk fremre optisk nevropati, mydriasis, subkonjunktival blødninger og vaskulære hendelser som påvirker netthinnen). Av alle rapporter om blindhet var 82 relatert til sildenafil [12] . Hvis det oppstår plutselige synsproblemer under behandling med sildenafil, avbryt administreringen av legemidlet.

Klinisk bruk

Sildenafil brukes til behandling av erektil dysfunksjon på grunn av organiske eller psykogene årsaker. Medisinen bør tas omtrent en time før samleie på tom mage, selv om effekten kan oppstå opptil fire timer senere. Vanligvis brukes medikamentdoser som varierer mellom 25 og 100 mg, som starter med de laveste mengdene og øker deretter i henhold til responsen.

Før du begynner å bruke sildenafil, bør en fullstendig klinisk evaluering av personen gjøres.

I virkeligheten brukes ikke nødvendigvis sildenafil ved erektil dysfunksjon, men også ved idiopatisk eller sekundær pulmonal hypertensjon, en patologi som er farlig for utbruddet av hjerte- og respirasjonssvikt i det lange løp. Det har vist seg at dette stoffet i lave doser, ved å hemme fosfodiesterase type 5, er i stand til å utvide lungearteriene og blokkere utviklingen av symptomer uten å aktivere noen ereksjonsprosess.

Nyere studier har vist at sildenafil har en viss innflytelse på omdannelsen av hvitt fettvev til brunt fettvev (det såkalte ''gode fettet'') [13] [14] [15] [16] ; dette kan potensielt bane vei for videre bruk av molekylet i kampen mot fedme, selv om prosjekter i denne retningen fortsatt er i et embryonalt stadium. [17]

Bivirkninger

De hyppigste bivirkningene ved sildenafilbehandling er: tett nese, dyspepsi , diaré , hodepine , oppkast , rødme , priapisme . Visuelle endringer med forstyrrelser i fargediskriminering er også rapportert (sannsynligvis på grunn av hemming av retinal PDE5 som ser ut til å ha en viktig rolle i dette fenomenet). For det meste ser disse bivirkningene ut til å være doseavhengige. Bruken av sildenafil er kontraindisert hos alle personer som utfører nitratbaserte terapier , da det er i stand til å forsterke virkningen av nitrogenoksid (sildenafil ble opprinnelig studert som et antianginalt legemiddel og først senere kliniske studier viste virkningen som det brukes for i dag ).

Legemidlet er kontraindisert hos personer med kardiovaskulære sykdommer , med patologiske anatomiske endringer i penis (eller med andre patologier som kan føre til en forlenget ereksjon), med lever- eller nyredysfunksjon. Tidligere var det mye debatt om farene ved sildenafil på det kardiovaskulære systemet etter rapportering om dødsfall hos personer som tok dette stoffet, selv om det ikke var mulig å etablere en årsakssammenheng mellom bivirkningen og stoffet for alle. Etterfølgende evalueringsstudier har ikke vist en økning i dødsfall fra kardiovaskulære årsaker hos personer som bruker sildenafil. Sidenafil anses for øyeblikket å være trygt for det kardiovaskulære systemet. Imidlertid må personer med tilstander på dette nivået gjennomgå en svært nøye evalueringsscreening .

Mange forbindelser kan endre funksjonaliteten til cytokrom 3A4 (ved induksjon eller inhibering) med påfølgende modifikasjon av stoffets blodnivåer. Noen av interaksjonene mellom sildenafil og andre forbindelser er vist i følgende tabell:

Komponert Interaksjon med sildenafil
Grapefrukt juice Økt plasmakonsentrasjon av sildenafil
Erytromycin Økt plasmakonsentrasjon av sildenafil
Itrakonazol Økt plasmakonsentrasjon av sildenafil
Ketokonazol Økt plasmakonsentrasjon av sildenafil
Ritonavir Økt plasmakonsentrasjon av sildenafil
Saquinavir Økt plasmakonsentrasjon av sildenafil
Cimetidin Økt plasmakonsentrasjon av sildenafil
Nicorandil Økt hypotensiv aktivitet
Nitrater Økt hypotensiv aktivitet

Merknader

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. av 29.04.2011 referert til sitratet
  2. ^ Historien om oppdagelsen av Viagra , på minerva.unito.it . Hentet 18. juli 2020 (arkivert fra originalen 1. april 2016) .
  3. ^ Det andre livet til viagra begynner
  4. ^ Observatorium for sjeldne sykdommer
  5. ^ Smith KM, Romanelli F, Rekreasjonsbruk og misbruk av fosfodiesterase 5-hemmere , i J Am Pharm Assoc (2003) , vol. 45, n. 1, 2005, s. 63–72; quiz 73-5, PMID  15730119 .
  6. ^ Bechara A, Casabé A, De Bonis W, Helien A, Bertolino MV, Rekreasjonsbruk av fosfodiesterase type 5-hemmere av friske unge menn , i J Sex Med , vol. 7, nei. 11, 2010, s. 3736–42, DOI : 10.1111 / j.1743-6109.2010.01965.x , PMID  20722788 . Hentet 21. august 2015 .
  7. ^ Calabrò RS, De Luca R, Balletta T, Russo M, Naro A, Bramanti P, Anfall-indusert av fosfodiesterase-5-hemmere for rekreasjonsbruk: et voksende problem blant unge mennesker! , i Subst Use Misuse , vol. 50, nei. 1, 2015, s. 137-8, DOI : 10.3109 / 10826084.2014.957774 , PMID  25265421 . Hentet 21. august 2015 .
  8. ^ Tiefer L, Kvinnelig seksuell dysfunksjon: en kasusstudie av sykdomsforbrydelser og aktivistmotstand. , i PLoS Medicine , vol. 3, nei. 4, 2006, s. e178, PMID  16597176 .
  9. ^ Lexchin J, Større og bedre: hvordan Pfizer redefinerte erektil dysfunksjon , i PLoS Med. , Vol. 3, nei. 4, 2006, s. e132, DOI : 10.1371 / journal.pmed.0030132 , PMC  1434483 , PMID  16597172 .
  10. ^ a b "Observatorium for sjeldne sykdommer": O.Ma.R http ://www. Osservatoriomalattierare.it/index.php/farmaci-orfani/72-ipertensione-polmonare-arteriosa-sildenafil-rimborsabile-anche-ai-pazienti - d-funksjonell-klasse-to
  11. ^ Borlaug BA et al., Circulation, 2005, 112, 2642
  12. ^ Bif, år XII, n.3, 2005
  13. ^ Viagra konverterer fettceller , på www3.uni-bonn.de .
  14. ^ Viagra og fedme , på newsmax.com .
  15. ^ Viagra konverterer uønskede hvite fettceller til beige hos mus , på sciencedaily.com .
  16. ^ Liten blå slankepille? Viagra kan være lovende som vekttapsmedisin for menn , på news.nationalpost.com .
  17. ^ Viagra kan vise seg å være nyttig i kampen mot fedme , på gizmag.com .

Bibliografi

Relaterte elementer

Andre prosjekter

Eksterne lenker