Darunavir | |
---|---|
IUPAC navn | |
[(1R, 5S, 6R)-2,8-desabisykkel [3.3.0]okt-6-yl]N-[(2S,3R)-4-[(4-aminofenyl)sulfonyl-(2-metylpropyl)amino ]-3-hydroksy-l-fenyl-butan-2-yl] karbamat | |
Generelle funksjoner | |
Molekylær eller rå formel | C 27 H 37 N 3 O 7 S |
Molekylmasse ( u ) | 547.665 g/mol |
CAS-nummer | |
EINECS-nummer | 606-590-1 |
ATC-kode | J05 |
PubChem | 213039 |
DrugBank | DB01264 |
SMIL | CC(C)CN(CC(C(CC1=CC=CC=C1)NC(=O)OC2COC3C2CCO3)O)S(=O)(=O)C4=CC=C(C=C4)N |
Farmakokinetiske data | |
Biotilgjengelighet | 37 % (> 80 % med ritonavir) |
Proteinbinding | 95 % |
Metabolisme | lever ( CYP3A4 ) |
Halvt liv | 15 timer |
Utskillelse | fekal (80 %) og urin (14 %) |
Sikkerhetsinformasjon | |
Darunavir er en proteasehemmer som brukes i behandlingen av personer som er infisert med HIV og AIDS. Darunavir ble utviklet for å hemme proteaseenzymet til mange HIV-stammer, inkludert de stammer som viste mutasjonsresistens mot mange andre proteasehemmere. [1] [2] [3] I Italia selges stoffet av det farmasøytiske selskapet Janssen-Cilag under handelsnavnet Prezista i farmakologisk form av belagte tabletter som inneholder 300, 400 og 600 mg darunavir (som etanolat).
Darunavir forstyrrer dannelsen av noen proteiner som er essensielle for viruset, spesielt med Gag-Pol-polyproteinene som er kodet av HIV i infiserte celler. Forbindelsen forhindrer spaltningen av disse proteinene (det vil si at den forhindrer deres transformasjon fra en inaktiv forløper til en aktiv form) og blokkerer derfor dannelsen av modne viruspartikler som gjør at viruset ikke er i stand til å infisere andre celler. [4]
Utviklingen av resistens mot forbindelsen har en tendens til å utvikle seg raskere når den brukes alene, og langsommere når den administreres sammen med andre proteasehemmere. Resistens ser ut til å være assosiert med substitusjon av visse aminosyrer i proteasegenet.
Darunavir absorberes raskt fra mage-tarmkanalen etter oral administrering . Maksimal plasmakonsentrasjon (C max ), når det administreres sammen med lavdose ritonavir, nås innen 2,5-4 timer etter dosering. Biotilgjengeligheten til molekylet tatt oralt er omtrent 37 %, men øker til over 80 % dersom det administreres samtidig i nærvær av en lav dose ritonavir (100 mg to ganger daglig). Hvis administrasjonen er ledsaget av mat, øker biotilgjengeligheten ytterligere. Bindingen av forbindelsen til plasmaproteiner er omtrent 95 %. Plasma α1 – surt glykoprotein ser ut til å være hovedsakelig involvert i bindingen. Darunavir metaboliseres i stor grad ved oksidasjon av det hepatiske cytokrom P450-systemet , og nesten utelukkende av CYP3A4-isoenzymet . Minst 3 oksidative metabolitter av darunavir har antiretroviral aktivitet, om enn mindre enn moderforbindelsen. Omtrent 80 % av legemidlet elimineres fra menneskekroppen med avføringen (40 % i uendret form) og 14 % gjennom nyremunnene (7-8 % i uendret form). Den terminale eliminasjonshalveringstiden er 15 timer. [5]
Darunavir er en proteasehemmer som er indisert ved behandling av HIV-infeksjon og hos personer med AIDS. For å unngå fremveksten av resistens, brukes den sammen med andre molekyler med antiretroviral aktivitet. Darunavir gis med en lav dose ritonavir , som virker som en forsterker av farmakokinetikken til førstnevnte. Lopinavir for SARS-CoV-2- infeksjon ble inkludert i SIMIT-retningslinjene av 13. mars 2020 i kombinasjon med ritonavir eller Cobicistat som et alternativ [6]
Bivirkningene som oftest rapporteres under behandling med darunavir er gastrointestinale: magesmerter , kvalme og oppkast , dyspepsi , flatulens og diaré er vanlige . Mindre vanlig er stomatitt , munntørrhet , rennende tunge , raping, gastroøsofageal reflukssykdom , gastritt , pankreatitt , forstoppelse .
Andre effekter rapportert i medisinsk litteratur inkluderer asteni , hodepine , svimmelhet , tretthet, søvnløshet , endringer i serumlipider: spesielt hypertriglyseridemi og hyperkolesterolemi .
Hjerteinfarkt , takykardi , gikt , diabetes mellitus /hyperglykemi, osteoporose , somnolens og forbigående cerebrale iskemiske anfall er rapportert sjeldnere . [7] [8]
Sjeldne tilfeller av hudreaksjoner som hudutslett , hyperpigmentering, hårtap, urticarielle reaksjoner , erythema multiforme , toksisk epidermal nekrolyse og Stevens-Johnsons syndrom . [9] [10]
Det har lenge vært mistanke om at noen pasienter på antiretroviral behandling med darunavir kan oppleve lipodystrofi ; [11] 23. oktober 2015 gikk EMA , i tråd med bevisene samlet gjennom årene, med på å fjerne advarslene om unormal opphopning og omfordeling av kroppsfett [12] [13] [14]
Legemidlet er kontraindisert hos personer med kjent overfølsomhet overfor virkestoffet eller til noen av hjelpestoffene som brukes i det farmakologiske preparatet. Det er også kontraindisert hos personer med alvorlig leverinsuffisiens , mens personer med moderat insuffisiens bør overvåkes nøye i løpet av behandlingen.