Darunavir

Darunavir
IUPAC navn
[(1R, 5S, 6R)-2,8-desabisykkel [3.3.0]okt-6-yl]N-[(2S,3R)-4-[(4-aminofenyl)sulfonyl-(2-metylpropyl)amino ]-3-hydroksy-l-fenyl-butan-2-yl] karbamat
Generelle funksjoner
Molekylær eller rå formelC 27 H 37 N 3 O 7 S
Molekylmasse ( u )547.665 g/mol
CAS-nummer206361-99-1
EINECS-nummer606-590-1
ATC-kodeJ05 AE10
PubChem213039
DrugBankDB01264
SMILCC(C)CN(CC(C(CC1=CC=CC=C1)NC(=O)OC2COC3C2CCO3)O)S(=O)(=O)C4=CC=C(C=C4)N
Farmakokinetiske data
Biotilgjengelighet37 % (> 80 % med ritonavir)
Proteinbinding95 %
Metabolismelever ( CYP3A4 )
Halvt liv15 timer
Utskillelsefekal (80 %) og urin (14 %)
Sikkerhetsinformasjon

Darunavir er en proteasehemmer som brukes i behandlingen av personer som er infisert med HIV og AIDS. Darunavir ble utviklet for å hemme proteaseenzymet til mange HIV-stammer, inkludert de stammer som viste mutasjonsresistens mot mange andre proteasehemmere. [1] [2] [3] I Italia selges stoffet av det farmasøytiske selskapet Janssen-Cilag under handelsnavnet Prezista i farmakologisk form av belagte tabletter som inneholder 300, 400 og 600 mg darunavir (som etanolat).

Farmakodynamikk

Darunavir forstyrrer dannelsen av noen proteiner som er essensielle for viruset, spesielt med Gag-Pol-polyproteinene som er kodet av HIV i infiserte celler. Forbindelsen forhindrer spaltningen av disse proteinene (det vil si at den forhindrer deres transformasjon fra en inaktiv forløper til en aktiv form) og blokkerer derfor dannelsen av modne viruspartikler som gjør at viruset ikke er i stand til å infisere andre celler. [4]
Utviklingen av resistens mot forbindelsen har en tendens til å utvikle seg raskere når den brukes alene, og langsommere når den administreres sammen med andre proteasehemmere. Resistens ser ut til å være assosiert med substitusjon av visse aminosyrer i proteasegenet.

Farmakokinetikk

Darunavir absorberes raskt fra mage-tarmkanalen etter oral administrering . Maksimal plasmakonsentrasjon (C max ), når det administreres sammen med lavdose ritonavir, nås innen 2,5-4 timer etter dosering. Biotilgjengeligheten til molekylet tatt oralt er omtrent 37 %, men øker til over 80 % dersom det administreres samtidig i nærvær av en lav dose ritonavir (100 mg to ganger daglig). Hvis administrasjonen er ledsaget av mat, øker biotilgjengeligheten ytterligere. Bindingen av forbindelsen til plasmaproteiner er omtrent 95 %. Plasma α1 – surt glykoprotein ser ut til å være hovedsakelig involvert i bindingen. Darunavir metaboliseres i stor grad ved oksidasjon av det hepatiske cytokrom P450-systemet , og nesten utelukkende av CYP3A4-isoenzymet . Minst 3 oksidative metabolitter av darunavir har antiretroviral aktivitet, om enn mindre enn moderforbindelsen. Omtrent 80 % av legemidlet elimineres fra menneskekroppen med avføringen (40 % i uendret form) og 14 % gjennom nyremunnene (7-8 % i uendret form). Den terminale eliminasjonshalveringstiden er 15 timer. [5]

Klinisk bruk

Darunavir er en proteasehemmer som er indisert ved behandling av HIV-infeksjon og hos personer med AIDS. For å unngå fremveksten av resistens, brukes den sammen med andre molekyler med antiretroviral aktivitet. Darunavir gis med en lav dose ritonavir , som virker som en forsterker av farmakokinetikken til førstnevnte. Lopinavir for SARS-CoV-2- infeksjon ble inkludert i SIMIT-retningslinjene av 13. mars 2020 i kombinasjon med ritonavir eller Cobicistat som et alternativ [6]

Bivirkninger og uønskede effekter

Bivirkningene som oftest rapporteres under behandling med darunavir er gastrointestinale: magesmerter , kvalme og oppkast , dyspepsi , flatulens og diaré er vanlige . Mindre vanlig er stomatitt , munntørrhet , rennende tunge , raping, gastroøsofageal reflukssykdom , gastritt , pankreatitt , forstoppelse .

Andre effekter rapportert i medisinsk litteratur inkluderer asteni , hodepine , svimmelhet , tretthet, søvnløshet , endringer i serumlipider: spesielt hypertriglyseridemi og hyperkolesterolemi .

Hjerteinfarkt , takykardi , gikt , diabetes mellitus /hyperglykemi, osteoporose , somnolens og forbigående cerebrale iskemiske anfall er rapportert sjeldnere . [7] [8]
Sjeldne tilfeller av hudreaksjoner som hudutslett , hyperpigmentering, hårtap, urticarielle reaksjoner , erythema multiforme , toksisk epidermal nekrolyse og Stevens-Johnsons syndrom . [9] [10]

Det har lenge vært mistanke om at noen pasienter på antiretroviral behandling med darunavir kan oppleve lipodystrofi ; [11] 23. oktober 2015 gikk EMA , i tråd med bevisene samlet gjennom årene, med på å fjerne advarslene om unormal opphopning og omfordeling av kroppsfett [12] [13] [14]

Kontraindikasjoner

Legemidlet er kontraindisert hos personer med kjent overfølsomhet overfor virkestoffet eller til noen av hjelpestoffene som brukes i det farmakologiske preparatet. Det er også kontraindisert hos personer med alvorlig leverinsuffisiens , mens personer med moderat insuffisiens bør overvåkes nøye i løpet av behandlingen.

Merknader

  1. ^ AK. Ghosh, ZL. Dawson; H. Mitsuya, Darunavir, en konseptuelt ny HIV-1-proteasehemmer for behandling av medikamentresistent HIV. , i Bioorg Med Chem , vol. 15, nei. 24. desember 2007, s. 7576-80, DOI : 10.1016 / j.bmc.2007.09.010 , PMID  17900913 .
  2. ^ B. Clotet, N. Bellos; JM. Molina; D. Cooper; JC. Goffard; A. Lazzarin; A. Wöhrmann; C. Katlama; T. Wilkin; R. Haubrich; C. Cohen, Effekt og sikkerhet av darunavir-ritonavir ved uke 48 hos behandlingserfarne pasienter med HIV-1-infeksjon i POWER 1 og 2: en samlet undergruppeanalyse av data fra to randomiserte studier. , i Lancet , vol. 369, n. 9568, april 2007, s. 1169-78, DOI : 10.1016 / S0140-6736 (07) 60497-8 , PMID  17416261 .
  3. ^ J. Robertson, J. Feinberg, Darunavir: en ikke-peptidisk proteasehemmer for antiretroviral-naive og behandlingserfarne voksne med HIV-infeksjon. , i Expert Opin Pharmacother , vol. 13, n. 9. juni 2012, s. 1363-75, DOI : 10.1517 / 14656566.2012.681776 , PMID  22594781 .
  4. ^ K. McKeage, CM. Perry; SJ. Keam, Darunavir: en gjennomgang av bruken i behandlingen av HIV-infeksjon hos voksne. , i Drugs , vol. 69, n. 4, 2009, s. 477-503, DOI : 10.2165 / 00003495-200969040-00007 , PMID  19323590 .
  5. ^ M. Boffito, D. Miralles; A. Hill, farmakokinetikk, effekt og sikkerhet av darunavir/ritonavir 800/100 mg én gang daglig hos behandlingsnaive og erfarne pasienter. , i HIV Clin Trials , vol. 9, nei. 6, nov.-des. 2008, s. 418-27, DOI : 10.1310 / hct0906-418 , PMID  19203907 .
  6. ^ Vademecum for omsorg for personer med COVI-19 sykdom Edition 2.0, 13. mars 2020 ( PDF ), på simit.org . Arkivert fra originalen 21. mars 2020 .
  7. ^ SS. Johnston, T. Juday; S. Esker; D. Espindle; f.Kr. Chu; T. Hebden; J. Uy, Sammenlignende forekomst og helsekostnader av medisinske bivirkninger blant amerikanske Medicaid HIV-pasienter på atazanavir- eller darunavir-basert antiretroviral terapi. , i Value Health , vol. 16, nei. 2, mars-april 2013, s. 418-25, DOI : 10.1016 / j.jval.2012.10.021 , PMID  23538194 .
  8. ^ MC. Serrano Vicente, H. Navarro Aznárez; P. Carrera Lasfuentes; MR. Abad Sazatornil; O. Horna Oreja; MJ. Rabanaque Hernández, [Sikkerhet og effektivitet av bergingsterapi hos HIV-pasienter]. , i Farm Hosp , vol. 36, n. 4, juli-august 2012, s. 187-93, DOI : 10.1016 / j.farma.2011.03.004 , PMID  22099741 .
  9. ^ J. Borrás-Blasco, A. Navarro-Ruiz; C. Borrás; E. Casterá, Uønskede hudreaksjoner assosiert med de nyeste antiretrovirale legemidlene hos pasienter med infeksjon med humant immunsviktvirus. , i J Antimicrob Chemother , vol. 62, nei. 5, november 2008, s. 879-88, DOI : 10.1093 / jac / dkn292 , PMID  18653488 .
  10. ^ R. Pahk, MC. Azu; BR. Taira; S. Sandoval, Antiretroviral-indusert toksisk epidermal nekrolyse hos en pasient positiv for humant immunsviktvirus. , i Clin Exp Dermatol , vol. 34, n. 8. desember 2009, s. e775-7, DOI : 10.1111 / j.1365-2230.2009.03508.x , PMID  19778313 .
  11. ^ G. Guaraldi, C. Stentarelli; S. Sone; A. Santoro, HIV-assosiert lipodystrofi: virkningen av antiretroviral terapi. , i Drugs , vol. 73, n. 13, september 2013, s. 1431-50, DOI : 10.1007 / s40265-013-0108-1 , PMID  24002702 .
  12. ^ Oppdaterte råd om kroppsfettforandringer og laktacidose med HIV-medisiner ( PDF ) , på ema.europa.eu , European Medicines Agency, 23. oktober 2015.
  13. ^ Megan Brooks, EMA Drops Lipodystrophy, Lactic Acidosis Warnings on Some HIV Drugs , Medscape, 23. oktober 2015.
  14. ^ EMA: fjern varslene om lipodystrofi og laktacidose , på hivforum.info , HIVforum, 25. oktober 2015.

Andre prosjekter