Rosuvastatin
| Rosuvastatin | |
|---|---|
| IUPAC navn | |
| (3R, 5S, 6E) -7- [4- (4-fluorfenyl) -2- (N-metylmetansulfonamido) -6- (propan-2-yl) pyrimidin-5-yl] -3,5-dihydroksyhept-6 -ensyre | |
| Generelle funksjoner | |
| Molekylær eller rå formel | C22H28FN3O6S _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Molekylmasse ( u ) | 481.539 g/mol |
| CAS-nummer | |
| EINECS-nummer | 689-191-5 |
| ATC-kode | C10 |
| PubChem | 6439133 |
| DrugBank | DB01098 |
| SMIL | CC(C)C1=NC(=NC(=C1C=CC(CC(CC(=O)O)O)O)C2=CC=C(C=C2)F)N(C)S(=O)(=O)C |
| Farmakologiske data | |
| Farmakoterapeutisk gruppe | statiner , lipidsenkende legemidler |
| Administrasjonsmåte _ | muntlig |
| Farmakokinetiske data | |
| Biotilgjengelighet | 20 % |
| Metabolisme | lever |
| Halvt liv | 19 timer |
| Utskillelse | via nyre og avføring |
| Sikkerhetsinformasjon | |
Rosuvastatin [ 1] er en forbindelse som tilhører statinfamilien , som brukes i forbindelse med kosthold, fysisk aktivitet og vekttap for å behandle hyperkolesterolemi og tilhørende tilstander, og for primær forebygging av hjerte- og karsykdommer. Legemidlet ble utviklet av det japanske selskapet Shionogi. I Italia selges stoffet av legemiddelselskapet AstraZeneca under varenavnene Crestor [2] , Simestat og Provisacor i farmasøytisk form av belagte tabletter på 5, 10, 15, 20, 30 og 40 mg.
Farmakodynamikk
Rosuvastatin tilhører statinfamilien (eller vastatin), og som disse virker det som en selektiv og konkurrerende hemmer av enzymet HMG-CoA-reduktase (3-hydroksy-3-metiglutarylkoenzym A-reduktase), et enzym som omdanner 3-hydroksy- 3-metylglutaryl koenzym A i mevalonat, en grunnleggende forløper i biosyntesen av kolesterol . Det primære målorganet som rosuvastatin virker for å senke kolesterolet på er leveren . Legemidlet forårsaker en økning i antall LDL -reseptorer på overflaten av hepatocyttene , og dette resulterer i en økning i opptak og katabolisme av disse lipoproteinene. Videre hemmer molekylet hepatisk syntese av VLDL , og reduserer det totale antallet lipoproteiner som tilhører begge klasser, VLDL og LDL, vesentlig.
Kliniske studier har vist at etter ca. 1-2 ukers behandling ved standarddoser består den farmakodynamiske effekten oppnådd ved administrering av molekylet i en reduksjon i de forhøyede nivåene av LDL-kolesterol, totalkolesterol og triglyserider , mens en økning i kolesterol oppstår. HDL . Konsentrasjoner av apolipoprotein -B, ikke-HDL-kolesterol, VLDL-kolesterol, VLDL-triglyserider
reduseres også , mens en økning i apolipoprotein A1-nivåer er registrert.
Farmakokinetikk
Etter oral administrering absorberes rosuvastatin godt fra mage-tarmkanalen og maksimal plasmakonsentrasjon (C max ) nås ca. 5 timer (T max ) etter dosering. Den absolutte biotilgjengeligheten er omtrent 20 %. Rosuvastatin ekstraheres i stor grad fra sirkulasjonen på nivå med leverkjertelen , som er hovedstedet for kolesterolsyntese og eliminering av kolesterolbærende lipoproteiner (LDL-C). For hepatisk opptak, som med andre HMG-CoA-reduktasehemmere, spilles en nøkkelrolle av membrantransportøren kjent som det organiske aniontransportpeptidet OATP-C. Legemidlet binder seg omtrent 90 % til plasmaproteiner , hovedsakelig til albumin . Molekylet metaboliseres på en desidert begrenset måte av cytokrom P450 , spesielt av isoenzymet CYP2C9 mens CYP2C19, CYP3A4 og CYP2D6 er involvert i mindre grad. To hovedmetabolitter av legemidlet er identifisert: N-desmetyl (med farmakologisk aktivitet lik 50 % av modermolekylet) og en laktonform.
Eliminasjon skjer uendret i feces (ca. 90 %, inkludert den ikke-absorberte delen av forbindelsen), mens resten utskilles i urinen . I urinen skilles ca. 5 % ut uendret. Halveringstiden er omtrent 19 timer.
Klinisk bruk
Rosuvastatin er indisert ved behandling av primær hyperkolesterolemi (type IIa) eller blandet dyslipidemi (type IIb). Legemidlet må assosieres med kostholdet når sistnevnte og eventuelle andre ikke-farmakologiske behandlinger, som fysisk aktivitet og vekttap, ikke har gitt de forventede resultatene. Det brukes også ved homozygot familiær hyperkolesterolemi , i tilfelle ineffektivitet av ikke-farmakologiske tiltak og andre lipidsenkende behandlinger.
Legemidlet er også lisensiert for forebygging av store kardiovaskulære hendelser hos individer som anses å ha høy risiko for en første kardiovaskulær hendelse, samt som tilleggsbehandling til korrigering av andre risikofaktorer.
Terapeutiske doser
Den daglige dosen av rosuvastatin varierer fra 5 til 40 mg, mens den anbefalte startdosen er 5 eller 10 mg, i en enkelt daglig administrering, oralt, både hos personer som ikke tidligere er behandlet med statiner, og hos de som allerede er i behandling med andre HMG- CoA-reduktasehemmere. Dosering bør individualiseres basert på kolesterolnivåer og hypotetisk fremtidig kardiovaskulær risiko, tatt i betraktning potensielle bivirkninger. Om nødvendig kan en dosejustering gjøres ca. en måned senere.
Bivirkninger og uønskede effekter
| Typer reaksjoner | Vanlig (> 1/100, <1/10) | Mindre vanlige (> 1/1000, <1/100) | Sjeldne (> 1 / 10 000, <1 / 1000) | Svært sjelden (<1 / 10 000) | Frekvens ikke kjent |
|---|---|---|---|---|---|
| Forstyrrelser i immunsystemet |
|
||||
| Endokrine patologier | |||||
| Forstyrrelser i nervesystemet |
|
|
| ||
| Gastrointestinale lidelser |
|
| |||
| Lever og galleveier |
|
|
|||
| Sykdommer i luftveiene, thorax, mediastinum |
| ||||
| Hud- og subkutane vevssykdommer |
|
||||
| Muskel- og bindevevslidelser | |||||
| Nyre- og urinveislidelser |
|
||||
| Reproduktive system og brystsykdommer | |||||
| Systemiske patologier |
|
Kontraindikasjoner
Rosuvastatin er kontraindisert hos personer med kjent overfølsomhet overfor virkestoffet eller noen av hjelpestoffene som brukes i den farmasøytiske formuleringen. Det er også kontraindisert hos personer som lider av leverpatologier i den aktive fasen, eller hos de med uforklarlige og vedvarende økninger i serumtransaminasekonsentrasjoner ; hos personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon ( kreatininclearance <30 ml/min); hos personer som må ta ciklosporin samtidig ; hos pasienter som lider av myopati; hos de som har en historie med alkoholmisbruk . Ved en dose på 40 mg er det kontraindisert hos pasienter med predisponerende faktorer for myopati/rabdomyolyse: moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <60 ml/min), hypotyreose, alkoholmisbruk, samtidig bruk av fibrater, arvelige muskelsykdommer i familien. Legemidlet bør ikke tas under graviditet og hos kvinner som ammer eller hos kvinner i fertil alder som ikke bruker egnede prevensjonstiltak.
Interaksjoner
- Ciklosporin : samtidig behandling med ciklosporin resulterer i en økning i rosuvastatin AUC-verdier, i gjennomsnitt 7 ganger høyere enn de som sees hos friske personer
- Gemfibrozil : Samtidig behandling med gemfibrozil resulterer i en økning i rosuvastatin AUC og C max verdier , omtrent 2 ganger høyere enn de som er sett hos friske personer. Dosen av statinet må kanskje justeres i retning av en dosereduksjon.
- Antacida som inneholder magnesium og aluminiumhydroksid : samtidig inntak av rosuvastatin og syrenøytraliserende midler som inneholder magnesium og aluminium fører til en reduksjon i plasmakonsentrasjonen av legemidlet med omtrent 50%. Den mulige kliniske relevansen av denne interaksjonen er uklar, men administrering 2 timer etter inntak av statin demper denne effekten.
- Warfarin og andre kumarinantikoagulanter: samtidig inntak av rosuvastatin kan forårsake en økning i verdiene av International Normalized Ratio (INR), så vel som stans av behandlingen eller en reduksjon i dosen av statinet kan føre til en reduksjon. I denne situasjonen er det nødvendig å nøye overvåke nivået av antikoagulasjon og individualisere legemiddeldoser.
- Ketokonazol , spironolakton og cimetidin : ingen endringer i basal kortisolkonsentrasjon er rapportert når rosuvastatin kombineres med disse legemidlene.
- Orale prevensjonsmidler og hormonerstatningsterapi : Samtidig bruk av orale prevensjonsmidler og statin forårsaker en økning i plasmakonsentrasjoner av etinyløstradiol og norgestrel. En lignende effekt forventes for molekyler som brukes til hormonbehandling.
- Erytromycin : Samtidig bruk av rosuvastatin og makrolid forårsaker en reduksjon i AUC og C max for statinet i størrelsesorden 20-30%.
Denne effekten kan være forårsaket av økt tarmmotilitet forårsaket av erytromycin
Overdose
Ved overdose er ingen spesifikk behandling tilgjengelig og ingen motgift tilgjengelig , men symptomatisk behandling og vanlige støttetiltak kan iverksettes. Dessverre har hemodialyse ikke vist seg nytte. Legen din vil overvåke leverfunksjonen og kreatininfosfokinasenivået nøye .
Graviditet og amming
Administrering av rosuvastatin er kontraindisert hos kvinner som er gravide . Hos kvinner i fertil alder anbefales det å kombinere effektive prevensjonstiltak med rosuvastatinbehandling . Legemidlet reduserer syntesen av kolesterol , et molekyl som er essensielt for syntesen av steroider og cellemembraner, essensielle elementer for fosterutvikling. Toksisitetsprofilen hos gravide kvinner er ikke tilstrekkelig undersøkt, men den potensielle risikoen ved hemming av HMG-CoA-reduktase ser ut til å oppveie fordelene med behandling i denne perioden betydelig. Hvis graviditet oppstår under behandling med rosuvastatin, bør stoffet seponeres umiddelbart.
Det finnes ingen pålitelige data om mulig utskillelse av rosuvastatin i morsmelk hos mennesker. Siden kolesterol og andre derivater av kolesterolbiosyntese hemmet av legemidlet er essensielle for føre-var-formål, anbefales ikke amming under medikamentell behandling. Hos rotter var morsmelkkonsentrasjonen av rosuvastatin tre ganger høyere enn plasmanivåene. Det er uklart om disse dataene nøyaktig kan gjenspeile nivåene av rosuvastatin i morsmelk hos mennesker.
Merknader
- ^ https://www.codifa.it/principi-attivi/Rosuvastatina-Sale-di-Calcio , på codifa.it .
- ^ https://www.codifa.it/farmaci/c/crestor-rosuvastatina-sale-di-calcio-ipolipemizzanti-statine , på codifa.it .
Andre prosjekter
Wikimedia Commons inneholder bilder eller andre filer om Rosuvastatina
