Huntingtons sykdom | |
---|---|
Et mikroskopbilde av middels piggete nevroner (gule) med nukleære inneslutninger (oransje) som forekommer som en del av sykdomsprosessen, bredden på bildet er 360 mikron | |
Sjelden sykdom | |
Torsk. SSN | RF0080 |
Spesialitet | nevrologi |
Etiologi | gjentatt trinukleotidekspansjon |
Klassifisering og eksterne ressurser | |
ICD-9 -CM | 333.4333.4,294.1294.1 |
ICD-10 | G10 og F02.2 |
OMIM | 143100 |
MeSH | D006816 |
MedlinePlus | 000770 |
emedisin | 1150165 , 289706 og 792600 |
GeneReviews | Oversikt og Oversikt |
Synonymer | |
Chorea maior Huntingtons sykdom Huntingtons sykdom | |
Eponymer | |
George Huntington | |
Huntingtons sykdom , eller Huntingtons chorea ( chorea major ), er en genetisk nevrodegenerativ sykdom som påvirker muskelkoordinasjonen og fører til kognitiv svikt og psykiatriske problemer . Det begynner vanligvis i middelalderen; det er den hyppigste sykdommen på grunn av genetikk i nevrologiske kliniske bilder med unormale ufrivillige bevegelser (som tar navnet chorea ).
Det er mye mer vanlig hos mennesker av vesteuropeisk avstamning enn hos de av asiatisk eller afrikansk avstamning. Sykdommen er forårsaket av en autosomal dominant mutasjon i en av to kopier ( alleler ) av et gen som koder for et protein kalt huntingtin , noe som betyr at hvert barn av en berørt person har 50 % sjanse for å arve tilstanden. Det genetiske grunnlaget for sykdommen ble oppdaget i 1993 takket være en internasjonal forskning ledet av Hereditary Disease Foundation . Fysiske symptomer på sykdommen kan begynne i alle aldre, men oftest mellom 35 og 44 år.
Symptomer på sykdommen kan variere mellom individer og til og med mellom berørte medlemmer av samme familie, men vanligvis kan deres progresjon forutsies. De første symptomene er ofte subtile humør eller kognitive problemer etterfulgt av generell mangel på koordinasjon og ustø gang. Etter hvert som sykdommen utvikler seg, blir ukoordinerte bevegelser av kroppen mer og mer tydelige og er ledsaget av en nedgang i mental kapasitet og atferdsmessige og psykiatriske problemer. Komplikasjoner, som lungebetennelse , hjertesykdom og fysisk skade fra fall, reduserer forventet levealder til omtrent 20 år etter symptomdebut. Det finnes ingen kur for tilstanden, og fulltidspleie blir nødvendig i de mer avanserte stadiene av sykdommen. Behandlingene er kun farmakologiske og kan ikke lindre mange av de mange symptomene.
Selv om Huntingtons chorea hadde blitt anerkjent som en lidelse siden i det minste middelalderen , forble årsaken ukjent til de siste tiårene av det 20. århundre . Tilstanden har i årenes løp blitt assosiert med forskjellige navn, opprinnelig kalt "chorea" for de typiske rykkete dansebevegelsene, den ble da også kalt "arvelig chorea" og "kronisk progressiv chorea". [2]
Den første sikre omtale av sykdommen vises i et brev fra Charles Oscar Waters , publisert i den første utgaven av Robley Dunglisons avhandling Practice of Medicine , i 1842. Waters snakket om "en form for chorea, vanligvis kalt magrums ", og la til nøyaktige beskrivelser av sykdommen. symptomene, deres progresjon og den karakteristiske arven til sykdommen. [3]
I 1846 observerte Charles Gorman at i godt lokaliserte regioner var det en høyere prevalens . [3] Uansett Gorman og Waters, begge Dunglisons studenter ved Jefferson Medical College i Philadelphia [4] , beskrev Johan Christian Lund i 1860 også tilstanden. [3] Han bemerket spesifikt at nær Setesdalen , en isolert fjelldal i Norge , var det en høy forekomst av demens assosiert med en bevegelsesforstyrrelsestilstand funnet i familier. [5]
Den første fullstendige beskrivelsen av sykdommen var av George Huntington og fant sted i 1872. Ved å undersøke den kombinerte sykehistorien til flere generasjoner av en familie med lignende symptomer, innså han at disse tilstandene må ha sammenheng.
"Av sin arvelige natur. Når en eller begge foreldrene har vist manifestasjoner av sykdommen ..., lider nesten alltid ett eller flere av avkommet av sykdommen ... Men hvis disse barna tilfeldigvis går gjennom livet uten den, brytes tråden og barnebarn og oldebarn til de originale shakerne kan være trygge på at de er fri for sykdommen. [1] [6] " |
"Av sin arvelige natur. Når en eller begge foreldre har manifestert sykdommen ..., lider ett eller flere barn av den nesten uten unntak ... Men hvis disse barna ved en tilfeldighet ikke lider av den, brister tråden og barnebarna og oldebarna til de som utviste symptomene kan være sikre på å være fri for sykdommen." |
Også i Europa vakte sykdommen stor interesse blant forskere, inkludert Louis Théophile Joseph Landouzy , Désiré-Magloire Bourneville , Camillo Golgi og Jules Déjerine , så mye at mye av forskningen på sykdommen på slutten av 1800-tallet var europeisk. [3] På slutten av 1800-tallet var sykdommen nå kjent over hele verden som en tilstand i seg selv. [3]
Under gjenoppdagelsen av Mendelsk teori ved begynnelsen av det 20. århundre , ble Huntingtons sykdom brukt som et eksempel på autosomal dominant arv . [3] Den britiske biologen William Bateson brukte slektstreet til berørte familier for å bestemme den genetiske etiologien til tilstanden. [4]
Jakten på årsaken til sykdommen gjorde store fremskritt i 1968, da Milton Wexler, en psykoanalytiker i Los Angeles , grunnla Hereditary Disease Foundation , etter at hans kone Leonore Sabin ble diagnostisert med Huntingtons sykdom. [7] Takket være dette grunnlaget ble USA - Venezuela Huntington's Disease Collaborative Research Project lansert i 1979, som registrerte et viktig skritt fremover i 1983 med oppdagelsen av den omtrentlige plasseringen av et årsaksgen. [8] Dette resultatet ble oppnådd takket være en studie som fokuserte på befolkningen i to isolerte venezuelanske landsbyer, Barranquitas og Lagunetas, hvor det var en uvanlig høy forekomst av sykdommen.
Utviklingen av metoder for DNA -merking gjorde det mulig å sette i gang Human Genome Project . [9] I 1993 isolerte forskerteamet det nøyaktige årsaksgenet 4p16.3 [10] , noe som gjorde det til det første stedet som ble gjenkjent ved bruk av denne metoden for en autosomal sykdom. [10] [11] Samtidig ble det gjort grunnleggende funn om sykdommens mekanismer, inkludert undersøkelsene gjort av Anita Hardings forskergruppe om effekten av genlengde. [12] Tilstanden som opprinnelig ble kalt Huntingtons er kjent som Huntingtons sykdom , da ikke alle pasienter utvikler chorea og på grunn av viktigheten av kognitive og atferdsproblemer. [1. 3]
Sen inntreden av sykdommen gjør at den vanligvis ikke påvirker reproduksjonen. [14] Den verdensomspennende prevalensen av Huntingtons sykdom er 5-10 tilfeller per 100 000 mennesker, [15] [16] men den har en sterk geografisk variasjon på grunn av etnisitet og migrasjon. [14] Prevalensen er lik for menn og kvinner. Forekomsten er høyest i populasjoner av vesteuropeisk avstamning, med et gjennomsnitt på rundt 3-7 tilfeller per 100 000 mennesker, og er lavest i resten av verden, for eksempel 1 av 1 000 000 hos mennesker av asiatisk avstamning. eller afrikansk . [14] Videre er det i enkelte godt lokaliserte områder mye høyere prevalens enn det regionale gjennomsnittet. [14]
En av de høyeste prevalensverdiene er registrert i de isolerte populasjonene i Lake Maracaibo -regionen i Venezuela , hvor Huntingtons sykdom rammer opptil 7 000 av 1 000 000 individer. [14] [17] Andre områder med høy prevalens er funnet i Tasmania og i spesifikke regioner i Skottland , Wales og Sverige . [18] Den økte prevalensen i noen tilfeller oppstår på grunn av en lokal grunnleggereffekt , på grunn av en historie med vektormigrasjon til et område med geografisk isolasjon . [8] [18] Ved å analysere genealogiske studier har noen av disse vektorene blitt sporet tilbake hundrevis av år. [18] Genetiske haplotyper kan også gi bevis for geografiske variasjoner i prevalens. [18] [19]
Inntil oppdagelsen av genetisk testing kunne statistikk bare inkludere klinisk diagnose basert på fysiske symptomer og en familiehistorie med Huntingtons sykdom, unntatt de som hadde dødd av andre årsaker før diagnosen. Med den økende tilgjengeligheten av genetisk testing vil data om forekomst og prevalens sannsynligvis øke. [18] [20]
Huntingtons sykdom er en av triplettekspansjonssykdommene : de er forårsaket av en gjentatt del av et gen som strekkes utover det normale. [21] HTT-genet er lokalisert på den korte armen til kromosom 4 ved 4p16.3- lokuset .
HTT inneholder en sekvens med tre baser av DNA , cytosin - adenin - guanin ( CAG ), gjentatt flere ganger og kjent som triplettekspansjon. [21] CAG er den genetiske koden for koding av glutamin , som en serie av disse trillingene fører til produksjon av en glutaminkjede kjent som en polyglutamin-egenskap (eller polyQ-egenskap), mens den gjentatte delen av genet kalles PolyQ-regionen. [22]
Friske mennesker har generelt færre enn 36 CAG-repetisjoner i polyQ-regionen; [21] en sekvens på 36 eller flere tripletter resulterer i produksjon av et protein som har forskjellige egenskaper. [21]
Huntingtons sykdom er en autosomal dominant arvelig sykdom , som betyr at et berørt individ typisk arver en kopi av genet med en nukleotidtriplett-repetisjon (mutantallelen) fra en berørt forelder. [23] Penetransen til mutasjonen er veldig høy, de som har en mutert kopi av genet vil ha sykdommen. I denne typen arvemodeller vil hvert avkom av et berørt individ ha 50 % risiko for å arve mutantallelen og dermed bli påvirket av sykdommen. Denne sannsynligheten er uavhengig av kjønn. [24]
Alle mennesker har to kopier av genet som koder for huntingtin -proteinet (HTT); genet kalles også IT15 ( Interesting Transcript 15 ). En del av dette genet består av en seksjon som varierer i lengde mellom individer og mellom generasjoner. Når lengden på denne gjentatte seksjonen når en viss terskel, produserer den en endret form av proteinet, kalt mutant huntingtin-protein (mHtt, mutant Htt ). De forskjellige funksjonene til dette proteinet er årsaken til de patologiske endringene som igjen forårsaker symptomene på sykdommen. Huntingtin-proteinet (HTT) samhandler med over 100 andre proteiner og ser ut til å ha flere biologiske funksjoner. [25]
Huntingtons sykdomsmutasjon er genetisk dominerende med nesten fullstendig penetrans - mutasjon i en av en persons HTT-gener forårsaker sykdommen. Arv påvirkes ikke av kjønn, men lengden på den gjentatte delen av genet (og dermed alvorlighetsgraden) kan påvirkes av kjønnet til den berørte forelderen: forsterkningen av mutasjonen skjer under spermatogenesen , og er opphavet til fenomenet påvente av sykdommen, hvis den overføres av faren. [14]
Antall repetisjoner | Klassifisering | Alvorlighetsgraden av sykdommen | Risiko for avkom |
---|---|---|---|
<26 | Vanlig | Det vil ikke utvikle seg | Ingen |
27–35 | Middels | Det vil ikke utvikle seg | Høy, men << 50 % |
36–39 | Redusert penetrans | Det kan utvikle seg eller ikke | 50 % |
40+ | Fullstendig penetrans | Det vil utvikle seg | 50 % |
Den endrede formen mHtt øker døden til noen typer nevroner . Ulike regioner i hjernen har ulik mengde og avhengighet av disse nevronene, og deres involvering varierer derfor. [21] En rekke repetisjoner fra 36 til 39 fører til en sykdom i form av redusert penetrans, med mye senere aldersdebut og med en langsommere progresjon. I noen tilfeller kan utbruddet være så forsinket at symptomene aldri blir lagt merke til. [26] Med sekvenser som gjentas mange ganger, har sykdommen fullstendig penetrans og kan begynne selv under 20 år, og blir dermed referert til som juvenil Huntingtons sykdom eller Westphal-variant. Dette utgjør omtrent 7 % av forholdene. [27]
Repetisjoner av CAG-tripletten større enn 28 er ustabile i replikasjonsfasen , og denne ustabiliteten har en tendens til å øke etter hvert som antall repetisjoner til stede øker. [26] Dette fører ofte til nye utvidelser med generasjonsskiftet (dynamiske mutasjoner) i stedet for å reprodusere en eksakt kopi av trinukleotid-repetisjonen. [21] Dette innebærer en endring i antall repetisjoner som er tilstede i påfølgende generasjoner, slik at en upåvirket forelder som har et "mellom" antall repetisjoner (28-35) eller "ufullstendig penetrans" (36-40), kan overføre en kopi av genet med et økt antall repetisjoner som når en tilstand med total sykdomspenetrasjon. [21]
Slike økninger i antall repetisjoner (som resulterer i en senking i debutalder og en økning i sykdomsgrad) i påfølgende generasjoner er et fenomen kjent som genetisk forventning . [21] Ustabilitet ser ut til å være større i spermatogenese enn i oogenese [21] , faktisk har allelene som er arvet fra moren en lignende gjentagelseslengde, mens de som er arvet fra faren har større sannsynlighet for å ha økt lengde. [21] [28] Huntingtons sykdom er sjelden forårsaket av en ny mutasjon der ingen av foreldrene har mer enn 36 CAG-repetisjoner. [29]
Oppførselen til dette muterte proteinet er ikke fullt ut forstått, men det er kjent for å være giftig for enkelte celletyper, spesielt de i hjernen. Tidlig skade er mest merkbar i corpus striatum , men etter hvert som sykdommen utvikler seg, påvirkes andre områder av hjernen enda mer iøynefallende. De første symptomene kan tilskrives funksjonene til striatum og dets kortikale forbindelser, nemlig kontroll over bevegelse, humør og høyere kognitive funksjoner. [14]
I de sjeldne tilfellene hvor begge foreldrene har et utvidet huntingtin-gen, øker risikoen til 75 %, og når en av foreldrene har to utvidede kopier er risikoen 100 % (alt avkom vil bli påvirket). Personer med begge genene involvert er sjeldne. Huntingtons sykdom ble i noen tid antatt å være den eneste tilstanden hvor besittelse av et andre mutert gen verken påvirket symptomer eller progresjon [30] , men det har siden blitt funnet at dette kan påvirke både fenotype og sykdomsprogresjonshastighet. [21] [31]
Funksjon av huntingtin-genetHuntingtin-genet kommer til uttrykk i alle pattedyrceller . De høyeste konsentrasjonene finnes i hjernen og testiklene , mens det er moderate mengder i lever , hjerte og lunger . [14] HTT-proteinets funksjon hos mennesker er uklar. Det samhandler med proteiner som er involvert i transkripsjon , cellesignalering og intracellulær transport. [14] [32] Hos dyr som er genmodifisert for å utvikle Huntingtons sykdom, er det funnet flere funksjoner til HTT. [33] Hos disse dyrene har HTT-proteinet vist seg å være grunnleggende for embryonal utvikling , så mye at fraværet er knyttet til embryoets død. Det fungerer også som et anti - apoptotisk middel for å forhindre programmert celledød og kontrollerer produksjonen av hjernenevrotrofisk faktor , et protein som beskytter nevroner og regulerer fødselen deres under nevrogenese .
HTT letter også vesikulær transport, neuronal synaptisk overføring og kontrollerer genetisk transkripsjon . [33] Hvis ekspresjonen av HTT-genet øker, økes følgelig produksjonen av HTT-proteinet og hjernecellenes overlevelse forbedres samtidig som effekten av mHTT reduseres. På den annen side, når ekspresjonen av HTT-genet reduseres, er resultatet typisk for tilstedeværelsen av mHTT. [33] Hos mennesker forårsaker ikke ødeleggelse av det normale genet sykdom. [14] Sykdommen antas ikke å være forårsaket av utilstrekkelig HTT-produksjon, men av en økning i mHTT-funksjonen. [14]
CREB-bindende protein (CBP), en transkripsjonsfaktor, er avgjørende for cellulær funksjonalitet, siden det fungerer som en ko-aktivator for et betydelig antall promotere. [34] Videre omfatter aminosyrene som danner CBP en serie på 18 glutaminer. Således interagerer glutaminene som er tilstede på CBP direkte med økningen i antall glutaminer på HTT-kjeden, dette betyr at CBP blir fortrengt fra sin typiske posisjon nær kjernen. [35] I hjernen til de som hadde Huntingtons sykdom, som hadde gjennomgått obduksjon , ble de også funnet å ha svært lave mengder CBP. [35] Videre, når det er overekspresjon av CBP, reduseres celledød indusert av polyglutaminer, noe som ytterligere viser at CBP spiller en viktig rolle i Huntingtons sykdom og i funksjonen til nevroner generelt. [34]
De fleste livstruende komplikasjoner skyldes muskelkoordinasjon og, i mindre grad, fra atferdsendringer indusert av den progressive nedgangen i kognitiv funksjon. Den største risikoen er å utvikle lungebetennelse ; halvparten av de med Huntingtons sykdom dør av det. Etter hvert som evnen til å synkronisere bevegelser blir dårligere, oppstår lungekompensasjonsproblemer, økt risiko for aspirering av mat eller drikke og økt sannsynlighet for å pådra seg lungebetennelse. Den nest største risikoen er hjertesykdom, som er ansvarlig for nesten en fjerdedel av dødsfallene til personer med sykdommen. [36] Selvmord er den tredje ledende dødsårsaken, med 7,3 % av de som er rammet av Huntingtons sykdom som tar sitt eget liv, mens minst 27 % forsøker å gjøre det. Det er uklart i hvilken grad selvmordstanker påvirkes av psykiatriske symptomer eller av pasientens ønske om å unngå de senere stadiene av sykdommen. [18] [37] [38] Andre assosierte risikoer inkluderer kvelning , fallskader og underernæring . [36]
Det er flere celleforandringer gjennom hvilke den toksiske funksjonen til mHTT (mutant huntingtin) kan manifestere seg og dermed føre til Huntingtons sykdom. [39] [40] Under posttranslasjonsmodifikasjon av mHTT, kan spaltning av proteinet etterlate små fragmenter som består av polyglutaminekspansjon. [39] Den polare naturen til glutamin forårsaker interaksjoner med andre proteiner når det er en overflod av HTT-proteiner. Dermed vil mHTT-molekylet danne hydrogenbindinger med hverandre, og danne et aggregert protein i stedet for å folde seg tilbake til funksjonelle proteiner. [41] Over tid bygger aggregatene seg opp og begynner å forstyrre nevronfunksjonen og flyter inn i en prosess som kalles proteinaggregering , en form for inklusjonskropper . [39] [41]
Overflødig protein aggregert rundt aksoner og dendritter fører til forstyrrelse av overføring av nevrotransmitter ettersom vesiklene (fylt med nevrotransmittere) ikke lenger kan bevege seg gjennom cytoskjelettet . Denne prosessen fører over tid til en stadig avtagende evne til å frigjøre nevrotransmittere. [41] Inklusjonslegemer ble funnet i både cellekjernen og cytoplasmaet . [39] Tilstedeværelsen av inklusjonslegemer i nevroner er en av de første patologiske endringene og noen eksperimenter har vist at de kan være giftige, men andre eksperimenter har i stedet vist at de kan utgjøre en del av forsvarsmekanismen som hjelper til med å beskytte celle. [39]
Det er identifisert flere måter at mHTT kan forårsake celledød. Disse inkluderer: effekter på chaperone-proteiner , som hjelper proteiner til å folde og fjerne feilfoldede; interaksjoner med kaspaser , som spiller en rolle i cellefjerningsprosessen; den toksiske effekten av glutamin på nerveceller ; svekket energiproduksjonskapasitet i cellene; effekter på genuttrykk. De cytotoksiske effektene av mHTT forsterkes sterkt av interaksjoner med et protein kalt Rhes , som hovedsakelig kommer til uttrykk i striatum. [42]
Huntingtons sykdom påvirker hele hjernen, men noen områder virker mer sårbare enn andre. De viktigste tidlige effektene oppstår hovedsakelig i et område av kjernen i basen , kalt corpus striatum , som er sammensatt av caudatumkjernen og putamen . [14] Andre områder som er berørt er substantia nigra , områder 3, 5 og 6 i hjernebarken , hippocampus , Purkinje-cellene i lillehjernen , de laterale tuberalkjernene i hypothalamus og deler av thalamus . [21] Disse områdene er påvirket på grunn av deres struktur og typen nevroner de inneholder. Når de mister celler, vises de redusert i størrelse. [21] Spiny nevroner i striatum er de mest sårbare, spesielt de som viser projeksjoner mot den ytre bleke kloden , mens interneuroner og spiny celler med projeksjoner inn i den indre bleke kloden er minst påvirket. [21] [43] Huntingtons sykdom forårsaker også en unormal økning i astrocytter og aktivering av mikroglia , hjernens immunceller. [44]
Basalkjernene, den delen av hjernen som er mest påvirket i de tidlige stadiene av sykdommen, spiller en nøkkelrolle i bevegelses- og atferdskontroll. Funksjonene deres er ikke fullt ut forstått, men gjeldende teorier antyder at de er en del av det eksekutive funksjonssystemet [45] og motorkretsen. [46] Kjernene i basen hemmer normalt et stort antall kretsløp som genererer spesifikke bevegelser. For å utføre en bestemt bevegelse sender hjernebarken et signal til basalkjernene som fører til å hemme en bestemt krets og derfor utføre bevegelsen. Skader på basalkjernene kan føre til at hemninger frigjøres eller gjenopprettes på en uregelmessig og ukontrollert måte, noe som resulterer i bevegelser som startet ufrivillig eller stoppet før den tiltenkte fullføringen. Den akkumulerte skaden i dette området forårsaker dermed de karakteristiske bevegelsene knyttet til Huntingtons sykdom. [46]
En medisinsk undersøkelse, noen ganger forbundet med en psykiatrisk undersøkelse, kan avgjøre om sykdomsutbruddet har begynt. [23] Forekomsten av utilsiktede overdrevne bevegelser, av hvilken som helst del av kroppen, er ofte grunnen til at medisinsk konsultasjon foretas. Hvis disse bevegelsene vises brå og med en tilfeldig fordeling, foreslår de en diagnose av Huntingtons sykdom. Kognitive eller psykiatriske symptomer er sjelden tilstede ved første diagnose, mens de vanligvis gjenkjennes retrospektivt eller når de utvikler seg videre. Sykdomsprogresjonspunkt kan måles ved hjelp av Unified Huntington Grading Scale som gir et generalisert vurderingssystem basert på motorisk, atferdsmessig, kognitiv og funksjonell funksjon. [48] [49]
Symptomer på Huntingtons sykdom blir generelt tydelige mellom 40 og 50 år, men de kan begynne i alle aldre, fra spedbarn til alderdom. [23] [50] I de tidlige stadiene er det små endringer i personlighet, kognitive evner og fysiske evner. [23] Fysiske symptomer er vanligvis de første som blir lagt merke til, mens kognitive og psykiatriske symptomer generelt ikke er alvorlige nok til å bli gjenkjent i de tidlige stadiene. [23] Utbruddet, progresjonen og omfanget av kognitive og psykiatriske symptomer varierer betydelig mellom individer. [51] [52]
De mest karakteristiske første fysiske symptomene er rykende, tilfeldige og ukontrollerbare bevegelser kalt " chorea ". [23] Chorea kan i utgangspunktet være synlig som generell rastløshet, små ufrivillige eller ufullstendige bevegelser, mangel på koordinasjon, senking av sakkadiske øyebevegelser . [23] Disse mindre motoriske abnormitetene går vanligvis foran de mest åpenbare tegnene på motorisk dysfunksjon med minst tre år. [51] Det tydelige utseendet til symptomer som stivhet, vridde bevegelser eller unormale stillinger vises etter hvert som sykdommen utvikler seg. [36] Dette er tegn på at hjernesystemet som regulerer bevegelsen har blitt påvirket. [45] Psykomotoriske funksjoner blir stadig mer redusert, slik at enhver handling som krever muskelkontroll påvirkes. De vanligste konsekvensene er ustabilitet, unormalt ansiktsuttrykk og problemer med å tygge , svelge og snakke. [36] Vanskeligheter med å spise kan ofte føre til vekttap og underernæring . [53] [54] Søvnforstyrrelser regnes også som symptomer. [55] Pediatriske pasienter med Huntingtons sykdom har et annet symptomforløp, da sykdommen generelt utvikler seg raskere og chorea viser seg tidlig med rigiditet, dette er det dominerende symptomet. Kramper forekommer også ofte. [36]
Irritabilitet | 38–73 % |
Apati | 34–76 % |
Angst | 34–61 % |
Deprimert humør | 33–69 % |
Tvangstanker | 10–52 % |
Psykose | 3–11 % |
Kognitive evner blir gradvis svekket. [45] Spesielt påvirkes eksekutive funksjoner som inkluderer planlegging, kognitiv fleksibilitet, abstrakt tenkning, tilegnelse av regler, igangsetting av passende handlinger og inhibering av upassende handlinger. [45] Etter hvert som sykdommen utvikler seg, har hukommelsessvikt en tendens til å vises. Korttidshukommelsessvikt og vansker i langtidshukommelsen oppdages , inkludert mangler i episodisk hukommelse (minne om ens liv), prosedyreminne (hukommelse om hvordan man utfører en aktivitet) og arbeidsminne . [45] Kognitive svekkelser har en tendens til å forverres over tid, noe som fører til demens . [45] Dette settet med underskudd har blitt definert som "subkortikal demens" for å skille dem fra de typiske effektene av kortikale demens, slik som Alzheimers sykdom . [45]
Nevropsykiatriske manifestasjoner, som angst , depresjon , reduserte følelser ( emosjonell tømming ), selvsentrerthet , aggresjon og tvangsmessig atferd, er også rapportert. Sistnevnte kan forårsake eller forverre enkelte avhengigheter , inkludert alkoholisme , spilleavhengighet og hyperseksualitet . [56] Det er også observert vanskeligheter med å gjenkjenne andres negative uttrykk. [45] Forekomsten av disse symptomene er svært varierende i de utførte studiene, med rater estimert mellom 33 % og 76 %. [56] For mange pasienter og deres familier er disse symptomene blant de mest plagsomme aspektene ved sykdommen, som ofte påvirker dagliglivet og utgjør grunnen til sykehusinnleggelse. [56] Selvmordstanker og -forsøk er hyppigere hos pasienter enn i befolkningen generelt. [23]
Mutant huntingtin kommer til uttrykk i hele kroppen og er relatert til abnormiteter i perifert vev som er direkte forårsaket av dette genuttrykket utenfor hjernen . Disse abnormitetene inkluderer: muskelsvinn , hjertesvikt , nedsatt glukosetoleranse , vekttap, osteoporose og testikkelatrofi . [57]
Biomedisinske bildeverktøy , som computertomografi (CT) og magnetisk resonansavbildning (MRI), kan vise atrofi av kaudatkjernen tidlig i sykdommen . Dette aspektet er imidlertid ikke diagnostisk for tilstanden. Generalisert hjerneatrofi kan sees i avanserte stadier av sykdommen. Funksjonelle nevroavbildningsteknikker som MR og PET kan vise endringer i hjerneaktivitet før fysiske symptomer vises, men de er eksperimentelle verktøy, og ennå ikke brukt i klinikken per 2013. [21]
Omtrent 99 % av Huntingtons sykdomsdiagnoser som er basert på typiske symptomer og en familiehistorie av sykdommen, bekreftes deretter ved genetisk testing for gjentakelse av trinukleotidsekvenser. De fleste av de gjenværende tilfellene som ikke har genetiske endringer kalles Huntington-lignende lidelser. [36] [58] Etiologien til de fleste av disse tilstandene er fortsatt ukjent. [58] Andre autosomalt dominerende sykdommer som kan feildiagnostiseres som Huntingtons sykdom er dentato-rubra atrofi og neuroferritinopati . [58] Det finnes også autosomale recessive sykdommer som ligner Huntingtons sykdom. Hovedeksempler er acanthocytosis chorea , nevrodegenerasjon assosiert med pantotenatkinase og kjønnsbundet McLeods syndrom .
Chorea kan også utvikle seg som et resultat av ikke-genetiske tilstander, slik som hjerneslag , systemisk lupus erythematosus (SLE), paraneoplastiske syndromer , HIV-infeksjon og som en bivirkning av enkelte legemidler. [59] [60] Sydenhams chorea , selvbegrensende , kan forekomme sjelden hos barn etter en gruppe A streptokokkinfeksjon . [61]
Medisinsk diagnose av utbruddet av Huntingtons sykdom kan stilles etter utbruddet av de sykdomsspesifikke fysiske symptomene. [23] Genetisk testing kan brukes for å bekrefte diagnosen hvis det ikke er noen familiehistorie om tilstanden. Selv før symptomene vises, kan genetisk testing bekrefte om et individ eller embryo har en gjentatt kopi av trinukleotidsekvensen til HTT -genet som forårsaker sykdommen. Tidlig diagnose har sterke implikasjoner for en persons psykologi, karrierekarriere, fremtidige beslutninger, familieenhet og relasjoner. Til tross for tilgjengeligheten av presymptomatiske tester, bestemmer bare 5 % av personer med risiko for å arve sykdommen å bruke dem. [14]
Fordi Huntingtons sykdom har et autosomalt dominant arvemønster, er det stor sannsynlighet for å utvikle tilstanden hos personer som har en genetisk risiko. Den genetiske testen for sykdommen består av en blodprøve som teller antall CAG-repetisjoner i hver av HTT - allelene . [62] Et positivt resultat anses imidlertid ikke som en diagnose, da det kan oppnås flere tiår før symptomene begynner. En negativ test betyr imidlertid at individet ikke bærer den utvidede kopien av genet i sin karyotype og derfor aldri vil utvikle sykdommen. [21]
Å ta en test før symptomene begynner er en livsendrende hendelse og derfor en veldig personlig avgjørelse. [21] Hovedårsaken til testing er å hjelpe med karriere- og familieavgjørelser. [21] Over 95 % av personer med risiko for å arve sykdommen velger å ikke ta testen, hovedsakelig fordi det ikke finnes noen behandling. [21] Et nøkkelspørsmål er angsten et individ opplever for å ikke vite om de vil utvikle tilstanden, med hensyn til virkningen av et positivt utfall. [14] Uansett resultat ble stressnivået funnet å være lavere to år etter testing, men risikoen for selvmord ser ut til å være økt etter et positivt resultat. [14] Personer som befinner seg i tilstanden av ikke å ha arvet sykdommen kan oppleve den overlevendes skyldfølelse overfor familiemedlemmer som er berørt av den. [14] Genetisk rådgivning ved sykdom kan gi informasjon, råd og støtte til både beslutningsprosessen og post-testfasen. [63]
Rådgivning og retningslinjer for bruk av genetisk testing for sykdommen har blitt modeller for andre genetiske sykdommer, som autosomal dominante cerebellare ataksier . [14] [64] [65] Presymptomatiske tester for Huntingtons sykdom har også påvirket tester for andre sykdommer med genetiske varianter, som autosomal dominant polycystisk nyresykdom , Alzheimers sykdom og brystkreft . [64] European Molecular Genetics Quality Network har publisert en årlig ekstern kvalitetsvurderingsordning for molekylærgenetisk testing for denne sykdommen, og dette har muliggjort utvikling av retningslinjer for beste praksis for genetisk testing for tilstanden og for assistanse til testing og formidling av resultater. [66]
Preimplantasjonsgenetisk diagnoseEmbryoer produsert via in vitro fertilisering kan genetisk testes for Huntingtons sykdom ved bruk av preimplantasjonsgenetisk diagnose (PGD). Denne teknikken, der en eller to celler ekstraheres fra et embryo og deretter testes for den genetiske abnormiteten, kan deretter brukes for å sikre at embryoer som presenterer gener med sykdommen ikke blir implantert og at avkommet derfor ikke vil arve sykdommen. Noen former for PGD lar individer i faresonen få friske barn uten å avsløre genotypen og uten å ha informasjon om risikoen. I eksklusjonstester sammenlignes embryoenes DNA med foreldrenes og besteforeldrenes DNA for å unngå arv av den kromosomale delen som inneholder genet til besteforeldrene som er rammet av sykdommen. I nondisclosure-tester blir bare sykdomsfrie embryoer implantert i livmoren , mens foreldrenes genotype og dermed deres risiko for å utvikle tilstanden aldri avsløres. [67] [68]
Prenatal diagnoseDet er også mulig å få en prenatal diagnose av et embryo eller et foster i livmoren, ved å bruke føtalt genetisk materiale anskaffet gjennom chorionic villus prøvetaking ( CVS ) eller fostervann (amniocentese). Denne teknikken kan også kombineres med eksklusjonstester for å unngå avsløring av foreldregenotypen . Prenatal diagnose utføres med den hensikt at dersom fosteret blir funnet med repetisjoner i HTT-genet (eller, i eksklusjonstester, det viser seg å ha "høy risiko"), vil svangerskapet bli avsluttet. [69]
Det finnes ingen kur for Huntingtons sykdom, men det finnes behandlinger tilgjengelig for å redusere alvorlighetsgraden av noen av symptomene. [70] For mange av dem er det ingen omfattende kliniske studier som bekrefter deres effekt. [71] [72] Etter hvert som sykdommen utvikler seg, synker evnen til å ta vare på seg selv mer og mer og tverrfaglig omsorg blir nødvendig. [71] Selv om det har vært relativt få studier på trening og terapier som kan bidra til å gjenopprette kognitive underskudd, er det noen bevis for nytten av fysioterapi, ergoterapi og logopedi . [23]
Vekttap og problemer med å spise på grunn av dysfagi på grunn av mangel på muskelkoordinasjon er vanlige trekk ved sykdommen, noe som gjør ernæringshåndtering til et stadig viktigere aspekt etter hvert som sykdommen utvikler seg. [71] Fortykningsmidler kan tilsettes væsker for å gjøre dem tykkere og derfor tryggere å svelge . [71] Å minne pasienten på å spise sakte og ta små matbiter i munnen for å unngå kvelning kan også være nyttig . [71] Hvis det å spise blir for farlig eller ubehagelig, kan en perkutan endoskopisk gastrostomi brukes . Det er en ernæringssonde, permanent festet gjennom magen og mot magen , og reduserer dermed risikoen for mataspirasjon og gir bedre ernæringshåndtering. [73] Evaluering og ledelse av logopeder med erfaring i Huntingtons sykdom anbefales sterkt. [23]
Pasienter med Huntingtons sykdom kan bruke en fysioterapeut for å behandle fysiske symptomer ikke-invasivt og uten medisiner. Fysioterapeuter kan vurdere risikoen for fall og de best egnede strategiene for å forhindre dem, samt sørge for muskelstyrking, tøying og kardiovaskulære øvelser. Ganghjelpemidler kan også foreskrives etter behov. Fysioterapeuter foreskriver også pusteøvelser og luftveisklaringsteknikker når de utvikler pusteproblemer. [74] Terapeutiske retningslinjer for fysioterapi ved Huntingtons sykdom ble formulert av European Huntington's Disease Network . [74] Målet med tidlige rehabiliteringsintervensjoner er forebygging av funksjonstap. Deltakelse i rehabiliteringsprogrammer i det første stadiet av sykdommen kan være fordelaktig da det resulterer i et langsiktig vedlikehold av motoriske ferdigheter og funksjonell ytelse. Rehabilitering i senfasen har derimot som mål å kompensere for motoriske og funksjonelle tap. [75] For langsiktig uavhengig ledelse kan terapeuten foreslå personlige treningsprogrammer som skal gjøres hjemme. [76]
Tallrike medikamenter er rapportert å gi fordeler hos dyr, inkludert kreatin , koenzym Q10 og antibiotikumet minocyklin . Noen av disse har siden blitt testet på mennesker i ulike kliniske studier, men ingen har vist seg effektive så langt. [77] I 2010 ble minocyklin funnet å være ineffektivt for mennesker. [78] Store observasjonsstudier, som involverer frivillige mennesker, har imidlertid avslørt mye informasjon om patofysiologien til Huntingtons sykdom som er avgjørende for fremtidige kliniske studier. [79]
Tetrabenazin ble godkjent i 2008 i USA for behandling av chorea ved Huntingtons sykdom. [80] Andre medikamenter som bidrar til å redusere chorea inkluderer nevroleptika- og benzodiazepinfamiliene . [50] Forbindelser som amantadin eller remacemid er fra og med 2013 fortsatt under studie, men har vist positive foreløpige resultater. [77] Hypokinesi og rigiditet, spesielt i ungdomstilfeller, kan behandles med antiparkinsonmedisiner, mens hemioklonisk hyperkinesi kan behandles med valproinsyre . [50]
Psykiatriske symptomer kan behandles med legemidler som ligner på de som brukes for den generelle befolkningen. [71] [72] Selektive serotoninreopptakshemmere og mirtazapin har blitt anbefalt for depresjon , mens atypiske antipsykotiske legemidler er anbefalt for behandling av psykose og atferdsproblemer. [72] Nevropsykiatrisk spesialistkonsultasjon anbefales for pasienter som trenger langtidsbehandling med flere legemidler i kombinasjon. [23]
ForskningsstatusForskning på patofysiologien til Huntingtons sykdom har fokusert på å identifisere hvordan HTT fungerer, hvordan mHtt er forskjellig eller hvordan det forstyrrer det, og hvordan sykdommen påvirker hjernens funksjon. Forskningen ble utført med in vitro- metoder , dyremodeller og menneskelige frivillige. Dyremodeller er avgjørende for å forstå de grunnleggende mekanismene som forårsaker sykdom og for å støtte de tidlige stadiene av legemiddelutvikling. [81] Dyr som har blitt kjemisk indusert til å ha lesjoner i hjernen viser symptomer som ligner på sykdommen, men har ikke etterlignet dens progressive egenskaper. [82] Identifikasjon av sykdomsgenet har muliggjort utviklingen av en rekke transgene dyremodeller inkludert nematodeormer, Drosophila melanogaster , mus, rotter, sauer, griser og aper som uttrykker mutant huntingtin og utvikler progressiv nevrodegenerasjon og lignende symptomer som tilstanden. [81]
Tre generelle tilnærminger er under studie for å forsøke å bremse utviklingen av Huntingtons sykdom: redusere produksjonen av mutantproteinet, forbedre cellenes evne til å overleve dens ulike skadelige effekter, og erstatte tapte nevroner. [83]
Reduser produksjonen av huntingtinSiden sykdommen er forårsaket av et enkelt dominant gen som koder for et giftig protein, har gendemping som mål å redusere produksjonen av mutantproteinet. Eksperimenter på mus har vist at når mHTT-uttrykk reduseres, blir symptomene bedre. [83] Sikkerheten ved gendemping må nå, fra og med 2013, demonstreres i store hjerner som mennesker og primater . [84]
Forbedre celleoverlevelseTilnærminger som tar sikte på å forbedre celleoverlevelse i nærvær av mutant huntingtin inkluderer å korrigere transkripsjonsregulering ved bruk av histon-deacetylase-hemmere, modulær huntingtin-aggregering, øke metabolisme og mitokondriell funksjon og gjenopprette synaptiske dysfunksjoner. [83]
Nevronal erstatningStamcelleterapi består i å erstatte skadede nevroner, takket være stamcelletransplantasjon , i de berørte områdene av hjernen. Eksperimenter har gitt blandede resultater med denne teknikken i dyremodeller og i foreløpige kliniske studier. [85] Uansett deres fremtidige terapeutiske potensial, er stamceller allerede et verdifullt verktøy for laboratoriestudier av sykdom. [86]
Antall trinukleotidrepetisjoner står for 60 % av symptomene, debutalderen og sykdomsforløpet. Et høyt antall repetisjoner vil resultere i en tidligere alder for sykdomsdebut og en raskere progresjon av symptomer. [21] [87] Personer med mer enn seksti repetisjoner utvikler ofte sykdommen før fylte 20 år, mens de med mindre enn 40 repetisjoner kanskje ikke viser noen tydelige symptomer. [88] Aspekter som påvirker sykdommen ytterligere er miljøfaktorer og andre gener som påvirker sykdomsforløpet. [21]
Forventet levealder hos en pasient er vanligvis rundt 20 år etter at de første symptomene blir synlige. [36]