Apoptose

I biologi indikerer begrepet apoptose (skapt i 1972 av John F. Kerr , Andrew H. Wyllie og AR Currie med utgangspunkt i det greske begrepet som indikerer fall av blader og blomsterblader [1] ) en form for programmert celledød [2] ] , begrep som prosessen tradisjonelt har blitt kalt. Det er en veldig forskjellig prosess fra cellenekrose , og under normale forhold bidrar den til å opprettholde antall celler i et system. Faktisk har forskjellige dødsmekanismer blitt identifisert de siste årene med egenskaper som er mer eller mindre lik apoptose, nå nekrose. I dag er de fleste forfattere enige om å definere apoptose som en mekanisme for programmert celledød med involvering av caspaser .

Beskrivelse

I motsetning til nekrose, som er en form for celledød som følge av akutt cellulært stress eller traumer, utføres apoptose på en ryddig og regulert måte, krever energiforbruk ( ATP ), og fører generelt til en fordel i løpet av livssyklusen til organismen. (det kalles faktisk av en eller annen uselvisk død eller ren død ). Under utviklingen presenterer det menneskelige embryoet for eksempel skissene av "vevde" hender og føtter: for at fingrene skal kunne differensiere, må cellene som utgjør de interdigitale membranene dø.

Siden tidlig på 1990-tallet har apoptoseforskning sett en enorm vekst. I tillegg til betydningen som biologisk fenomen, har den fått enorm medisinsk verdi: faktisk påvirker defekte apoptoseprosesser en rekke sykdommer. Overdreven apoptotisk aktivitet kan forårsake celletapsforstyrrelser (se for eksempel noen nevrodegenerative sykdommer, som Parkinsons sykdom ), mens mangelfull apoptose kan innebære ukontrollert cellevekst, en mekanisme som ligger til grunn for neoplasmene .

Funksjoner av apoptose

Ved celleskade og infeksjon

Apoptose kan oppstå når en celle er skadet utover dens evne til å reparere eller infisert med et virus . Det apoptotiske signalet kan komme fra selve cellen, fra omkringliggende vev eller fra celler i immunsystemet .

Hvis den apoptotiske kapasiteten til en celle er skadet, for eksempel på grunn av en mutasjon , eller hvis cellen har blitt infisert med et virus som effektivt kan blokkere initieringen av den apoptotiske kaskaden, vil den skadede cellen fortsette å dele seg uten grenser og transformere seg selv i en kreftcelle . For eksempel uttrykker det humane papillomaviruset (HPV) to onkogener : E6 stimulerer nedbrytningen av proteinet p53 , som er en grunnleggende nøkkel i den apoptotiske avstamningen, gjennom et proteolytisk system mediert av ubiquitin og E7 binder seg til Rb (tumor suppressorgen) og hemmer det.. På denne måten utvikler livmorhalskreft .

Som svar på stress eller DNA-skade

Stressende tilstander, som mangel på næringsstoffer, eller DNA- skade på grunn av giftige molekyler (f.eks. polysykliske hydrokarboner ) eller eksponering for UV eller ioniserende stråling ( gammastråler og røntgenstråler ), men også hypoksiske tilstander, kan få en celle til å begynne apoptose.

I cellulær homeostase

I en voksen organisme må antallet celler i et organ forbli konstant innenfor en viss margin. Cellene i blodet og slimhinneepitelene , for eksempel, fornyes konstant med utgangspunkt i stammen deres ; men spredningen kompenseres av konstant celledød.

I en voksen menneskelig organisme dør rundt 50-70 milliarder celler hver dag på grunn av apoptotiske prosesser. Om et år er massen av cellene som byttes ut lik massen til selve kroppen.

Homeostase opprettholdes når konsistensen av mitoser (celleproliferasjon) i et vev balanseres av døden til et tilsvarende antall celler. Hvis denne balansen blir forstyrret, er det to scenarier:

Under utvikling

Programmert celledød er en viktig del av vevsutviklingen i både planter og metazoer . Forskning på kyllingembryoer, spesielt på utvikling av nevralrør , har antydet hvordan selektiv celleproliferasjon, kombinert med like selektiv apoptose, designer vevsarkitekturer hos virveldyr under utvikling. Under utviklingen av et virveldyrembryo produserer notokordcellene en gradient av et signalmolekyl kalt Sonic hedgehog (Shh): denne gradienten styrer dannelsen og utviklingen av nevralrøret. Celler som mottar Shh (via Patched1- eller Ptc1-membranreseptoren) overlever og formerer seg. I fravær av Shh binder den intermembrane (karboksyterminale) delen av samme reseptor seg til caspase -3, og denne bindingen fører til at et pro-apoptotisk domene blir eksponert [3] [4] .

Som i forrige eksempel er cellene i alle vev av flercellede organismer avhengig av den fortsatte tilgjengeligheten av overlevelsessignaler fra det ekstracellulære miljøet.

Apoptosemodell hos amfibier

Den amfibiske frosken Xenopus laevis fungerer som en ideell modell for å studere mekanismen for apoptose. Faktisk stimulerer jod og tyroksin den spektakulære apoptosen til larvecellene til gjellene, halen og finnene til rumpetroll under metamorfosen av amfibier, og stimulerer også utviklingen av nervesystemet deres ved å transformere den akvatiske og vegetariske rumpetrollen til en terrestrisk og kjøttetende frosk.. [5] [6] [7] [8]

I regulering av immunsystemceller

Umodne B- og T-cellemembranreseptorer er ikke skreddersydd for å matche kjente antigener. Tvert imot, de genereres gjennom en svært variabel prosess som uttrykker seg i et enormt utvalg av reseptorer, i stand til å binde seg til et forbløffende antall molekylære former. Dette betyr at de fleste av disse umodne lymfocyttene enten er ineffektive, siden deres reseptorer ikke binder noen meningsfulle antigener, eller farlige for organismen selv, fordi deres reseptorer er komplementære til molekyler som normalt finnes i organismen. Hvis disse lymfocyttene ble frigjort uten videre behandling, ville de bli autoimmune ved å angripe friske celler i kroppen. For å unngå dette scenariet har immunsystemet utviklet en prosess for eliminering av ineffektive eller autotoksiske lymfocytter gjennom den apoptotiske banen.

Som beskrevet i forrige avsnitt om utvikling, trenger celler en kontinuerlig stimulans for å overleve. Når det gjelder T-lymfocytter, under deres modning i thymus , avhenger overlevelsessignalet av evnen til å binde fremmede antigener. De som stryker på testen, eller omtrent 97 % av nye produkter, er dømt til å dø. De overlevende utsettes for en ytterligere selvtoksisitetstest, de som er sterkt relatert til kroppens egne molekyler initieres også i apoptose.

Prosessen med apoptose

Morfologiske tegn

En celle i apoptose viser tydelige morfologiske egenskaper som kan identifiseres under mikroskopet .

  1. Cellen blir sfærisk og mister kontakt med tilstøtende celler. Dette er fordi cytoskjelettproteiner fordøyes av spesifikke peptidaser (kalt caspaser ) som har blitt aktivert i cytoplasmaet.
  2. Kromatin begynner å bli degradert og kondensert ( kjernen er heterokromatisk under mikroskopet).
  3. Kromatin fortsetter prosessen med nedbrytning (i typiske fragmenter som er omtrent 200 basepar lange) og kondensasjon i legemer festet til nukleolemmaet . På dette tidspunktet ser den doble membranen som grenser til kjernen fortsatt komplett; Imidlertid, som Kihlmark og kolleger [9] observerer , er spesialiserte kaspaser allerede på et avansert stadium av nedbrytning av kjerneporeproteiner og har begynt nedbrytningen av laminae , proteinene som "forer" innsiden av kjernemembranen. Det skal bemerkes at mens det første stadiet av kromatinkondensasjon har blitt observert i ikke-apoptotiske celler, anses dette avanserte stadiet (kalt pyknotisk ) som et forspill til apoptose.
  4. Nukleolemmaet blir diskontinuerlig og DNA-molekylene fragmenteres (prosessen kalles karioreksi ). Kjernen brytes ned til noen "kromatinlegemer" eller "nukleosomale enheter".
  5. Plasmalemmaet forblir intakt, men presenterer invaginasjoner og fremspring, hvorfra de apoptotiske kroppene vil stamme.
  6. Cellen fagocyteres eller deler seg i flere vesikler , kalt apoptotiske legemer , takket være en prosess som kalles blebbing , som deretter fagocyteres.

Biokjemiske signaler for sikker eliminering

Den døende cellen som starter i det siste stadiet av apoptose eksponerer på plasmamembranen noen spiser meg (bokstavelig talt, spis meg ) signaler, som fosfatidylserin . Normalt finnes fosfatidylserin, fosfoglyserid , i det cytosoliske laget av plasmamembranen, men under apoptose blir det også omfordelt på den ekstracellulære siden av et hypotetisk (ennå ikke isolert) protein kalt scramblase (som kan oversettes fra engelsk som enzymet ) som roter til ). Nekrofagøse fagocytter, slik som makrofager , har spesifikke reseptorer for fosfatidylserin. Fjerning av døde celler er nødvendig for å forhindre den inflammatoriske responsen [10] [11] . Andre reseptorer på makrofager er de som gjenkjenner asialoglykoproteiner og vitronektin .

I studier på museembryoer som mangler fosfatidylserin (PS)-reseptorer utført av Ming O. Li og kolleger [12] akkumulerte apoptotiske og ikke-fagocyterte celler i hjernen og nervene, noe som resulterte i død i nyfødtperioden. På den annen side fant en annen gruppe forskere som eliminerte det samme genet for reseptor ingen abnormiteter i celledød, så spørsmålet oppsto om genet faktisk koder for PS-reseptoren i stedet for koder for en lokalisert transkripsjonsfaktor i kjernen. [13] .

I en annen studie observerte Rikinari Hanayama og kollegaer [14] at vekstfaktoren melkefettkule-EGF-faktor 8 (MFG-E8) er bundet til fosfatidylserin på apoptotiske celler og hjelper makrofager å oppsluke restene. Makrofager som inneholder Flemings blodlegemer (som vises i makrofager som har fagocytert andre celler) uttrykker sterkt MFG-E8 på membranen. Mus som mangler MFG-E8 viser en reduksjon i fagocyttkapasiteten til apoptotiske celler, knyttet til en ekstrem økning i produksjonen av IgG - immunoglobuliner [15] .

Intrinsic and extrinsic inductors

Pro-apoptotiske meldinger fra utenfor cellen (ekstrinsiske induktorer) vil bli diskutert i neste avsnitt. De innenfra (indre indusere) utgjør en stressrespons, som mangel på næringsstoffer eller omfattende DNA-skader.

Både den ytre og den indre banen har til felles aktiveringen av de sentrale effektorene til apoptose, en gruppe proteaser (spesifikke for cysteiner og aspartater ) kalt caspaser , som styrer ødeleggelsen av de strukturelle (cytoskjelettet) og funksjonelle (organeller) elementer i cellen.

Biokjemisk prosess

Kaspaser undertrykkes normalt av IAP - proteinet ( apoptoseinhibitor ) [16] . Når en celle mottar en apoptotisk stimulus, dempes IAP av SMAC / DIABLO ( Second Mitochondrial Activator of Caspases - Second Mitochondria-derived Activator of Caspases / Direct Inhibitor of Apoptosis - Binding protein with Low Isoelectrical Point ) et mitokondrielt protein , som frigjøres til cytosolen . _ SMAC / DIABLO binder IAP, og ved å binde det "hemmer den inhibitoren" som tidligere unngikk å starte den apoptotiske kaskaden.

Før man beskriver frigjøringen av SMAC / DIABLO, er det imidlertid nødvendig å observere de to mest studerte ekstrinsiske prosessene nøye: TNF- og Fas-L-veiene.

Tumor Necrosis Factor ( TNF), et protein på 157 aminosyrer med intercellulær signalfunksjon (tilhører klassen cytokiner ), produseres hovedsakelig av makrofager, og er den viktigste ytre mediatoren for apoptose. Cellemembranen har to spesialiserte reseptorer for TNF: TNF-R1 og TNF-R2. Bindingen av TNF til TNF-R1 anses å utløse veien som aktiverer kaspaser [17] .

FasL-banen kan nesten overlegges den som utløses av en annen løselig pro-apoptotisk faktor, TRAIL (TNF-relatert apoptose-induserende ligand), men det er viktig å spesifisere at de fleste cellelinjer er mer følsomme for TRAIL enn for FasL, av grunner som ikke ennå fullstendig belyst. Fas-reseptoren (eller Apo-1 eller CD95), er en annen reseptor for ekstrinsiske apoptotiske signaler og tilhører TNF-reseptor-superfamilien [18] . Fas er et transmembranprotein og er en del av TNF-familien, det har et dødsdomene (eller Death Domain, DD) blottet for katalytisk aktivitet. Ligand-reseptorinteraksjon får DD til å binde seg til adapterproteiner som FADD (FAS Associated protein with Death Domain), TRADD (Tumor necrosis factor Receptor type 1-Associated DEATH Domain protein) og RIP, en proteinkinase som er i stand til å utløse nekroptotisk prosess. FADD og TRADD presenterer, i den N-terminale regionen, et domene, kalt Death Effector Domain (DED), som, etter å ha koblet procaspases 8 eller 10 (med dannelsen av den såkalte DISC (Death Inducing Signaling Complex)), aktiverer dem ved proteolytisk kutt.

Kaspaser 8 og 10 er "initierende" kaspaser, de bryter ikke direkte ned cellulære proteinsubstrater, men er involvert i spalting, aktivering, andre initierende og utførende kaspaser, direkte ansvarlige for celledød. Dermed finner en prosess med enzymatisk amplifikasjon sted som gjør døden veldig rask og effektiv. Aktiveringsmåten for caspasene som nettopp er beskrevet kalles "ekstrinsisk apoptotisk vei", men de ytre og indre banene må ikke sees på som klart adskilte prosesser, da den ene kan aktivere den andre: blant målene for caspase 8 er det faktisk bud. , et pro-apoptotisk medlem av Bcl-2-familien med cytoplasmatisk lokalisering som en gang behandlet er i stand til å binde og stabilisere Bax, et pro-apoptotisk medlem av Bcl-2-familien, som ved å danne porer på den ytre mitokondriemembranen ( OMM ) lar de proapoptiske faktorene som er ansvarlige for den iboende apoptotiske banen unnslippe mitokondriet .

En annen vei som kan føre til aktivering av caspaser er den indre veien, navnet må ikke være misvisende for hvis det er sant at dette kan aktiveres av rent intracellulære signaler, reguleres det i stor grad av signaler av ekstracellulær opprinnelse; dessuten kan den ekstrinsiske banen også aktiveres av den døende cellen selv (autokrin virkning av FAS og TRAIL). Den absolutte hovedpersonen til denne veien (vei eller metabolsk vei er definert som settet av kjemiske reaksjoner involvert i en eller flere prosesser med anabolisme eller katabolisme i en celle) er Bcl-2- proteinfamilien (B-celle lymfom 2), den regulerer permeabiliteten til den ytre mitokondriemembranen (OMM) og inkluderer både pro- og antiapoptotiske medlemmer. Denne familien er sammensatt av transmembranproteiner (plassert på OMM) og løselige proteiner, de løselige (Bid, Bad, Bim, Noxa) alle med proapoptotisk virkning.

Når overlevelsessignaler råder over dødssignaler, bindes og hemmes proapoptotiske transmembranproteiner (Bax, Bak) av antiapoptotiske medlemmer (Bcl-2, Bcl-XL , Bcl-w), hvis i stedet dødssignalene Bax og Bak råder, kan de danne oligomerer som tillater, direkte eller indirekte, frigjøring av faktorer som er i stand til å utløse apoptose hvis de finnes i cytosolen. Blant disse faktorene, av absolutt betydning, er cytokrom c , SMAC / DIABLO, AIF (faktoren som induserer apoptose) og endonuklease G. Cytokrom c, vanligvis involvert i transport av elektroner i respirasjonskjeden (fra kompleks III til IV), en gang frigjort til cytosolen binder APAF-1 (apoptotisk peptidaseaktiverende faktor 1) og procaspase 9 (initiatorcaspase) i et multiproteinkompleks kalt apoptosom. Procaspase 9 blir deretter proteolytisk behandlet til caspase 9 i en ATP- avhengig prosess.

Hele prosessen krever derfor energi og en cellulær organisasjon som ikke er for skadet. Faktisk, hvis en celle er skadet utover en viss grense, har den ikke nok "tid" og "styrke" til å utføre prosessen med apoptose, men den står overfor "alternative" dødsfall som, bare for å nevne noen, autofagi , nekroptose (som nylig har vakt betydelig interesse) eller egentlig nekrose .

De apoptotiske banene oppsummert ovenfor er underlagt komplekse reguleringsmekanismer (det som kalles Cellular Signaling Network ) og det er ingen en-til-en-relasjon mellom mottak av TNF- eller FasL-signaler med en fullstendig utførelse av den apoptotiske banen. Fas er for eksempel også paradoksalt nok involvert i celleproliferasjon, gjennom veier som ennå ikke er oppdaget; og aktiveringen av både Fas og TNF-R1 (reseptorene for ovennevnte) fører også til aktivering av (NF-κB) ( Nuclear factor kappa-B ), som induserer ekspresjonen av noen gener som spiller viktige roller i ulike biologiske prosesser, inkludert celleproliferasjon, celledød, celleutvikling og immunrespons.

Koblingen mellom TNF og apoptose viser hvorfor en unormal produksjon av TNF spiller en grunnleggende rolle i forskjellige menneskelige sykdommer, spesielt (men ikke begrenset til) autoimmune, som diabetes og multippel sklerose .

Rollen til apoptose i patologier

Apoptose og HIV -progresjon

I en artikkel fra 2004 av Alimonti og kolleger [19] er det beskrevet hvordan HIV-1 forårsaker apoptose av CD4+T- lymfocytter som fører til utvikling av AIDS .

Apoptose og rollen til interferoner i tumorundertrykkelse

I en artikkel fra 2003 beskrev Takaoka og kolleger hvordan interferoner -alfa og -beta (IFN-alfa / beta) induserer transkripsjon av p53 -genet , noe som resulterer i en økning i nivået av p53-protein og utbruddet av apoptose i tumorceller [20 ] . P53-proteinet er faktisk en tumorsuppressor, og bør betraktes som en anti-vekst og anti-onkogen faktor.

Slikt arbeid bidro til å belyse rollen som interferon spilte i å kurere noen menneskelige former for kreft og etablerte koblingen mellom p53 og interferoner. P53-responsen bidrar ikke bare til tumorundertrykkelse, men er også viktig for å støtte den apoptotiske responsen ved virusinfeksjoner.

Kreft og defekte apoptotiske veier

Liling Yang og kolleger rapporterer i sin artikkel fra 2003 [21] resultatet av deres arbeid med det defekte dødssignalet i en type lungecellekreft kalt NCI-H460 (adenokarsinom). De fant at XIAP-proteinet ( X-linked apoptosis inhibitor ) er overuttrykt i H460-celler. XIAPs binder den aktiverte formen av caspase-9, og undertrykker aktiviteten til den cytokrom c apoptotiske aktivatoren. Den apoptotiske banen ble funnet å være sterkt restaurert i H460-celler som inneholdt et Smac (SmacN7) peptid som binder IAPs (apoptoseinhibitoriske proteiner). Yang og kolleger har utviklet en syntetisk SmacN7 som selektivt kan reversere resistens mot apoptose, og dermed tumorvekst, i muse H460-celler.

Overekspresjon av apoptoseinhibitoren Bcl-2 er vanlig ved follikulær lymfom .

Rollen til apoptotiske produkter i tumorimmunitet

Et interessant tilfelle av gjenbruk og tilbakemelding av apoptoseprodukter ble presentert av Matthew L. Albert i en artikkel, som han vant Amersham Biosciences & Science Prize for Young Scientists in Molecular Biology med og publisert i Science Online i desember 2001 [22 ] . Han beskriver hvordan dendritiske celler, en type antigenpresenterende celle, oppsluker apoptotiske kreftceller. Etter modning presenterer disse dendrittiske cellene antigen (avledet fra fagocyterte apoptotiske legemer) til drepende T-lymfocytter, som deretter blir spesifikke for å ødelegge cellene som gjennomgår en ondartet transformasjon. Denne apoptoseavhengige veien for T-celleaktivering er ikke tilstede under nekrose og har åpnet interessante muligheter innen tumorimmunitetsforskning.

Apoptose og nekrose

Apoptose skal selvfølgelig ikke forveksles med nekrose , en prosess som også er ansvarlig for celledød , uten at dette nødvendigvis fører til organismens død (når for eksempel en hånd eller et muskelvev er påvirket av nekrose , amputasjon er nødvendig, men ikke døden til organismen, i dette tilfellet mannen som er involvert). Ved nekrose observeres cellelyse (dvs. delvis eller total desintegrasjon) av cellen: kjernen blir ødelagt inntil kromatinet er jevnt med cytoplasmaet, cellen eller plasmamembranen desintegrerer raskt og cytoplasmaet strømmer utover, og skader veggene til andre celler og dets organeller. Dette fører til en uventet immunreaksjon av organismen og en sannsynlig inflammatorisk respons [23] . Nekrose er derfor et patologisk fenomen.

Imidlertid er det en prosess som kalles apoptonekrose eller nekroptose , en form for programmert nekrose, utløst av signaltransduksjonsmekanismer og regulert av aktiviteten til spesifikke enzymer. Denne prosessen, som navnet antyder, har noen av de karakteristiske egenskapene til nekrose, andre av apoptose. Det kan utløses av de samme reseptorene som er involvert i den ekstrinsiske apoptotiske prosessen, som imidlertid binder forskjellige adapterproteiner og spesielt proteinkinasene til RIP-familien. Kort sagt: omveltninger i normal mitokondriell oksidativ metabolisme utløses med resulterende endring av permeabiliteten til den ytre mitokondrielle membranen, produksjon og frigjøring av ROS og av kalsiumionet som er lagret i denne organellen. Alle disse hendelsene forårsaker aktivering av kalsiumavhengige proteaser (calpain), lysosomale katepsiner, kutting og aktivering av AIF, en av de viktigste ansvarlige for uavhengig caspasedød.

Apoptose som et terapeutisk mål

Absolutt, den første klassen av patologier som kan dra nytte av induksjonen av den apoptotiske prosessen er svulster.

Per definisjon er kreftceller afinalistiske og udødelige. De unnslipper døden ved å undertrykke det apoptotiske apparatet, takket være den onkogene tilstanden de befinner seg i. Tallrike onkogener er direkte undertrykkere av apoptose, slik som c-Raf, c-Myc og c-Fos. Onkogener kan virke enten ved å redusere syntesen av cellulære komponenter som er nødvendige for apoptose (som caspaser og proteiner som Bax) eller ved å stimulere syntesen av apoptosedempende midler (som de berømte Bcl-2- og Bcl-XL-proteinene).

Å finne medisiner som interfererer med disse proteinene kan gi et middel, om ikke selektivt, i det minste til hjelp til å sensibilisere kreftceller for celledød indusert av kjemoterapimedisiner, spesielt når det er sikkert at den såkalte "kjemo-resistensen" vil vises i en pasient. svulst.

Den første molekylære screeningen for å identifisere forbindelser som er i stand til å forstyrre apoptose-undertrykkende proteiner ble utført i 2000. Den førte til identifiseringen av molekylet HA-14-1, et derivat av 2-amino-benzopyran. Molekylet har aldri gått inn i terapeutisk eksperimentering, men har blitt værende som et verktøy for studiet av apoptose i laboratoriet. Året etter førte en ny screening til identifisering av 39 nye organiske forbindelser med mer eller mindre god effektivitet i binding av Bcl-2.

I naturen er det også små molekyler som kan forstyrre den beskyttende virkningen av Bcl-2:

Til dags dato har rundt ti molekyler som hemmer funksjonen til medlemmer av BCL-familien blitt syntetisert, med hvilke laboratoriestudier fortsettes. Her er de mest brukte, hvorav noen har vist seg å være effektive for å motvirke veksten av eksperimentelle svulster hos visse laboratoriedyr:

Merknader

  1. ^ John F. Kerr, Andrew H. Wyllie og AR Currie, Apoptosis : et grunnleggende biologisk fenomen med vidtrekkende implikasjoner i vevskinetikk , i British Journal of Cancer , vol. 26, n. 4, august 1972, s. 239-257, DOI : 10.1038 / bjc.1972.33 , ISSN  0007-0920 , PMC   , PMID 4561027 . 
  2. ^ IUPAC - apoptosis (AT06804) , på Goldbook.IUPAC.org , 7. oktober 2008. Hentet 25. mars 2020 .
  3. ^ Guerrero og Ruiz i Altaba, Longing for Ligand: Hedgehog, Patched, and Cell Death , Science 8. august 2003: 774-776, DOI: 10.1126 / science.1088625
  4. ^ Thibert et al, Inhibition of Neuroepithelial Patched-Induced Apoptosis av Sonic Hedgehog , Science 8. august 2003: 843-846, DOI: 10.1126 / science.1085405
  5. ^ Jewhurst K, Levin M, McLaughlin KA., Optogenetic Control of Apoptosis in Targeted Tissues of Xenopus laevis Embryos. , i J Cell Death , vol. 7, 2014, s. 25-31, PMID  25374461 .
  6. ^ Venturi, Sebastiano, Evolutionary Significance of Jod , in Current Chemical Biology- , vol. 5, nei. 3, 2011, s. 155–162, DOI : 10.2174 / , ISSN  1872-3136 .
  7. ^ Venturi, Sebastiano, Iodine, PUFAs and Iodolipids in Health and Disease: An Evolutionary Perspective , in Human Evolution- , 29 (1-3), 2014, s. 185–205 , ISSN  0393-9375
  8. ^ Tamura K, Takayama S, Ishii T, Mawaribuchi S, Takamatsu N, Ito M., Apoptose og differensiering av Xenopus hale-avledede myoblaster med skjoldbruskhormon. , i J Mol Endocrinol. , vol. 54, n. 3, 2015, s. 185-92, DOI : 10.1530 / JME-14-0327 .
  9. ^ Kihlmark, M .; Imreh, G.; Hallberg, E.; Journal of Cell Science 114 s. 3643, 2001 ( PMID 11707516 )
  10. ^ John Savill , Chris Gregory og Chris Haslett, Cellebiologi. Spis meg eller dø , i Science , vol. 302, n. 5650, 28. november 2003, s. 1516–1517, DOI : 10.1126 / science.1092533 , PMID  14645835 . Hentet 30. april 2019 .
  11. ^ Xiaochen Wang , Yi-Chun Wu og Valerie A. Fadok, Cell corpse engulfment mediert av C. elegans phosphatidylserine reseptor gjennom CED-5 og CED-12 , i Science , vol. 302, n. 5650, 28. november 2003, s. 1563–1566, DOI : 10.1126 / science.1087641 , PMID 14645848 . Hentet 30. april 2019 . 
  12. ^ Ming O. Li, Matthew R. Sarkisian og Wajahat Z. Mehal, Phosphatidylserine-reseptor er nødvendig for clearance av apoptotiske celler , i Science , vol. 302, n. 5650, 28. november 2003, s. 1560–1563, DOI : 10.1126 / science.1087621 , PMID  14645847 . Hentet 30. april 2019 .
  13. ^ Bose J et al . , Fosfatidylserinreseptoren har essensielle funksjoner under embryogenese, men ikke ved fjerning av apoptotisk celle , J Biol 2004; 3 (4): 15. 23. august 2004
  14. ^ Rikinari Hanayama , Masato Tanaka og Keiko Miwa, Identifikasjon av en faktor som kobler apoptotiske celler til fagocytter , i Nature , vol. 417, n. 6885, 9. mai 2002, s. 182–187, DOI : 10.1038 / 417182a , PMID  12000961 . Hentet 30. april 2019 .
  15. ^ Rikinari Hanayama , Masato Tanaka og Kay Miyasaka, Autoimmun sykdom og nedsatt opptak av apoptotiske celler i MFG-E8-mangelfulle mus , i Science , vol. 304, nr. 5674, 21. mai 2004, s. 1147–1150, DOI : 10.1126 / science.1094359 . Hentet 30. april 2019 .
  16. ^ SW. Fesik, Y. Shi, Strukturell biologi. Kontrollere caspasene. , i Science , vol. 294, n. 5546, nov. 2001, s. 1477-8, DOI : 10.1126 / science. 1062236 , PMID  11711663 .
  17. ^ Guoqing Chen og David V. Goeddel, TNF -R1 signaling: a beautiful pathway , i Science , vol. 296, n. 5573, 31. mai 2002, s. 1634–1635, DOI : 10.1126 / science. 1071924 , PMID 12040173 . Hentet 30. april 2019 . 
  18. ^ Harald Wajant, Fas - signalveien: mer enn et paradigme , i Science , vol. 296, n. 5573, 31. mai 2002, s. 1635–1636, DOI : 10.1126 / science. 1071553 , PMID 12040174 . Hentet 30. april 2019 . 
  19. ^ Alimonti JB et al , Mechanisms of CD4+ T-lymfocyttcelledød ved human immunsviktvirusinfeksjon og AIDS , J Gen Virol 84 (2003), 1649-1661
  20. ^ Takaoka, Akinori, et al. , Integrasjon av interferon-alfa / beta-signalering til p53-responser , Nature 424 s. 517, 31. juli 2003 ( PMID 12872134 )
  21. ^ Yang L et al ., Overveiende undertrykkelse av apoptosom av inhibitor av apoptoseprotein i ikke-småcellet lungekreft H460-celler: terapeutisk effekt av et nytt polyarginin-konjugert Smac-peptid , Cancer Res. 2003 15. februar; 63-4: 831 7
  22. ^ Albert, ML, Science Online , 21. desember 2001 Arkivert 5. april 2005 på Internet Archive .
  23. ^ bevist av utallige studier

Bibliografi

Formidlingsintroduksjoner

Bøker

Vitenskapelige artikler og elektroniske ressurser (engelsk)

Relaterte elementer

Andre prosjekter

Eksterne lenker