Benzodiazepiner (ofte forkortet BZD eller BDZ ) er en klasse psykotrope medikamenter hvis kjemiske struktur er sammensatt av sammensmeltningen av en benzenring og en diazepinring . Det første benzodiazepinet, klordiazepoksid (Librium), ble ved et uhell oppdaget av Leo Sternbach i 1955 og gjort tilgjengelig i 1960 av Hoffmann-La Roche , som også har markedsført diazepam (Valium) siden 1963. [1] Fra 1960-tallet og sytti benzodiazepiner har begynt å bli mye foreskrevet klinisk. [2]
Benzodiazepiner øker effekten av nevrotransmitteren gamma-aminosmørsyre (GABA) på GABAA-reseptoren , og øker dermed dens beroligende , hypnotiske , anxiolytiske , anestetiske , antikonvulsive og muskelavslappende egenskaper . Høye doser benzodiazepiner kan forårsake anterograd amnesi og dissosiasjon. [3] Disse egenskapene gjør benzodiazepiner nyttige i dag i korttidsbehandlinger for alvorlige tilstander av angst , søvnløshet , agitasjon, kramper , muskelspasmer , alkoholabstinens og som premedisinering for å indusere sedasjon ved medisinske eller tannlege prosedyrer. [4] Benzodiazepiner er klassifisert etter virkningsvarigheten. Korttidsvirkende og middels virkende er foretrukket for behandling av søvnløshet; langtidsvirkende anbefales for behandling av angst. [5]
Benzodiazepiner har i stor grad erstattet bruken av barbiturater , gitt deres færre bivirkninger . Faktisk er de vanligvis trygge og effektive i korttidsbehandlinger, selv om det noen ganger kan være kognitiv svekkelse og paradoksale atferdseffekter, for eksempel overdreven aggresjon eller desinhibering. Et mindretall av mennesker kan oppleve forverring av agitasjon eller panikk. [6] Langtidsbruk er kontroversielt på grunn av bekymringer om psykologiske og fysiske bivirkninger , redusert effekt, høy fysisk avhengighet og avholdenhet. [7] [8] På grunn av de negative effektene forbundet med langvarig bruk, fører seponering generelt til bedre fysisk og mental helse. [9] [10] Eldre mennesker ser en økt risiko for å oppleve både kort- og langsiktige bivirkninger. [9] [11]
Det er en diskusjon angående sikkerheten til benzodiazepiner under graviditet : Selv om det ikke er rapportert om alvorlige tilfeller av teratogenese , er det usikkerhet om de kan forårsake ganespalte og om de involverer nevroadferdseffekter etter prenatalt inntak, som abstinenssymptomer. nyfødt. [12] Benzodiazepiner kan tas opp til en overdose (overdose) som forårsaker til og med alvorlige tilfeller av bevisstløshet. Imidlertid er de mye mindre giftige enn barbiturater og døden kan sjelden inntreffe hvis andre stoffer ikke er tatt; faktisk, når det kombineres med andre sentralnervesystem (CNS) depressiva som etanol og opiater , øker potensialet for toksisitet og dødelig overdose. [13] [14] [15] Benzodiazepiner blir ofte misbrukt og tatt i kombinasjon med andre rusmidler. [16]
Benzodiazepiner har beroligende , hypnotiske , angstdempende , krampestillende , muskelavslappende og amnestiske egenskaper [ 3] [4] som er nyttige ved en rekke indikasjoner som alkoholavhengighet , anfall , angst , søvnløshet og agitasjon. I de fleste tilfeller administreres de oralt ; men de kan også administreres intravenøst , intramuskulært eller rektalt . [17] Generelt tolereres benzodiazepiner godt og er kortsiktige, trygge og effektive medikamenter for et bredt spekter av tilstander. [18] [19] Det er mulighet for å utvikle toleranse for effektene deres, og det er også risiko for avhengighet , og etter en brå seponering kan et abstinenssyndrom oppstå . Disse faktorene, kombinert med andre mulige bivirkninger, kan føre til psykomotorisk, kognitiv eller hukommelsessvikt etter langvarig bruk. [20] [21] Effektene av langvarig bruk, misbruk eller individuell intoleranse overfor virkestoffet inkluderer en tendens til å forårsake eller forverre kognitive underskudd, depresjon og angst . [9] [11]
På grunn av deres effektivitet, tolerabilitet og raske innsettende anxiolytiske virkning, brukes benzodiazepiner ofte til behandling av angst assosiert med panikklidelse. [22] Det er imidlertid generell uenighet blant eksperter angående deres langvarige bruk for panikklidelse. Meningene varierer fra de som hevder at benzodiazepiner ikke er effektive over en lang periode [23] og at de bør reserveres for behandlingsresistente tilfeller [24] til de som mener de er like effektive som selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI). [25]
American Psychiatric Association (APA) retningslinjer [25] sier at benzodiazepiner generelt tolereres godt, og deres bruk som en innledende behandling for panikklidelse er sterkt støttet av en rekke kontrollerte kliniske studier. APA sier at det ikke er nok bevis til å anbefale en av de forskjellige panikklidelsesbehandlingene fremfor en annen. Valget av behandling mellom benzodiazepiner, SSRI , serotonin-noradrenalin reopptakshemmere , trisykliske antidepressiva og psykoterapi bør baseres på pasientens historie, preferanse og andre individuelle egenskaper. Serotoninreopptakshemmere er sannsynligvis det beste valget for medikamentell behandling for mange pasienter med panikklidelse, men benzodiazepiner brukes ofte, og noen studier tyder på at disse medikamentene fortsatt brukes oftere enn SSRI.
En fordel med benzodiazepiner er at de lindrer angstsymptomer mye raskere enn antidepressiva og kan derfor foretrekkes hos pasienter hvor rask symptomkontroll er kritisk. Denne fordelen oppveies imidlertid av muligheten for å utvikle benzodiazepinavhengighet. APA fraråder derfor benzodiazepiner for personer med depressive symptomer eller en nylig historie med rusmisbruk. Selv om bekymringer angående benzodiazepintoleranse og seponering har vært reist, er det ingen bevis for en signifikant doseøkning hos pasienter som tar langtidsbruk av benzodiazepiner. For mange pasienter forblir stabile doser effektive over flere år. [25]
Retningslinjene fra Storbritannias National Institute for Health and Care Excellence (NICE) gjennomførte en systematisk gjennomgang med annen metodikk og kom til en annen konklusjon, og stilte spørsmål ved nøyaktigheten til studiene som ikke var placebokontrollerte . Og, basert på resultatene, anbefales ikke benzodiazepiner bruk utover to til fire uker, der toleranse og fysisk avhengighet utvikler seg raskt, med abstinenssymptomer inkludert rebound-angst som oppstår etter seks ukers eller mer bruk. [23] [26] Imidlertid fortsetter benzodiazepiner å bli foreskrevet for langtidsbehandling av angstlidelser, selv om spesifikke antidepressiva og psykologiske terapier anbefales som førstelinjebehandlinger med mulighet for å bruke pregabalin , et medikament som antikonvulsivt middel , som andre. eller tredjelinjebehandling og egnet for langtidsbruk. [27] NICE uttalte at langvarig bruk av benzodiazepiner for panikklidelse med eller uten agorafobi er en uautorisert indikasjon, har ingen langtidseffekt og anbefales derfor ikke av retningslinjer. Psykologiske terapier som kognitiv atferdsterapi , derimot, anbefales som førstelinjebehandling for panikklidelse: benzodiazepiner har vist seg å forstyrre de terapeutiske gevinstene av disse terapiene. [23]
Benzodiazepiner administreres vanligvis oralt; Imidlertid kan lorazepam eller diazepam av og til gis intravenøst for behandling av akutte panikkanfall. [28]
Benzodiazepiner har mer enn god effekt i kortsiktig behandling av generalisert angstlidelse (GAD), men har heller ikke vist seg å være effektive for å gi langsiktig generell forbedring. [29] I følge National Institute for Health and Care Excellence (NICE) kan benzodiazepiner brukes i umiddelbar behandling av DAG om nødvendig. Imidlertid bør de vanligvis ikke gis i mer enn 2-4 uker. De eneste medisinene som anbefales for langtidsbehandling er antidepressiva . [30]
På samme måte anbefaler Canadian Psychiatric Association (CPA) benzodiazepiner som alprazolam , lorazepam og diazepam bare som en annenlinjetilnærming hvis behandling med to forskjellige antidepressiva har mislyktes. Selv om de er andrelinjemedisiner, kan benzodiazepiner brukes i en begrenset periode for å lindre en alvorlig episode med angst og uro. CPA-retningslinjene bemerker at etter 4-6 uker kan effekten av benzodiazepiner reduseres til nivået av placebo, og at de er mindre effektive enn antidepressiva for å lindre grublende bekymringer, hovedsymptomet på generalisert angstlidelse. Men i noen tilfeller kan langvarig behandling med benzodiazepiner i tillegg til et antidepressivum være berettiget. [31]
I 2015 fant en gjennomgang større effekt med medisiner enn med logopedi. [32] Legemidler som er fordelaktige inkluderer, i tillegg til benzodiazepiner, serotonin-noradrenalin-reopptakshemmere og selektive serotonin-reopptakshemmere . [32]
Benzodiazepiner kan være nyttige i kortsiktig behandling av søvnløshet . Bruk i over 2-4 uker anbefales ikke på grunn av risikoen for avhengighet. Det er derfor foretrukket at de tas med jevne mellomrom og med den laveste effektive dosen. Benzodiazepiner forbedrer søvnrelaterte problemer ved å redusere tiden i sengen før du sovner, forlenge søvntiden og generelt redusere våkenhet. [33] [34]
Imidlertid er det en forverring av søvnkvaliteten, økende dyp søvn og avtagende lett søvn. Andre mulige ulemper med hypnotika, inkludert benzodiazepiner, er toleranse for effektene deres, rebound insomni og redusert slow-wave søvn , og en periode med søvnløshet, angst og agitasjon etter seponering. [35] [36] Listen over benzodiazepiner som er godkjent for behandling av søvnløshet er ganske lik i de fleste land, men hvorvidt de er offisielt anerkjent som førstelinjeforeskrevne legemidler for behandling av søvnløshet kan variere sterkt fra land til land. [34] Langtidsvirkende benzodiazepiner som nitrazepam og diazepam har resteffekter som kan vedvare til neste dag og anbefales generelt ikke. [33]
Det er uklart om de nye ikke-benzodiazepiner hypnotiske legemidlene (Z-drugs) er mer effektive enn korttidsvirkende benzodiazepiner. Effektiviteten til disse to legemiddelgruppene er lik. [33] [36] Ifølge US Agency for Healthcare Research and Quality indikerer indirekte sammenligning at bivirkninger fra benzodiazepiner kan være omtrent dobbelt så hyppige som med ikke-benzodiazepiner. [36] Noen eksperter foreslår å bruke ikke-benzodiazepiner fortrinnsvis som en langsiktig førstelinjebehandling for søvnløshet. [34] Imidlertid fant National Institute for Health and Care Excellence (NICE) ingen overbevisende bevis for Z-medikamentene. Rapporten deres påpekte at korttidsvirkende Z-legemidler har blitt feilaktig sammenlignet i kliniske studier med langtidsvirkende benzodiazepiner. Det har ikke vært studier som har sammenlignet korttidsvirkende Z-legemidler med passende doser av benzodiazepiner av samme varighet. Basert på dette anbefaler NICE å velge hypnotikumet basert på kostnad og pasientpreferanse. [33] Over tid fører benzodiazepiner til toleranse , det vil si kroppens reduserte respons på stoffet. Tilfeller av avhengighet er ikke uvanlige .
Eldre mennesker bør ikke bruke benzodiazepiner for å behandle søvnløshet med mindre andre behandlinger har sviktet. [37] Når benzodiazepiner forskrives, bør pasienter, deres omsorgspersoner og deres lege diskutere den økte risikoen for skade, inkludert muligheten for at det kan være en økning i fall og påfølgende hoftebrudd for alle pasienter. [37]
Langvarige anfall er en medisinsk nødsituasjon som vanligvis kan behandles effektivt med administrering av hurtigvirkende benzodiazepiner, som er potente antikonvulsiva . På sykehus er intravenøs klonazepam , lorazepam og diazepam førstevalg, klonazepam er gunstig for sin sterke og kraftige krampestillende virkning, diazepam for sin hurtighet og lorazepam for sin virkningstid. I hjemmet er intravenøs administrering upraktisk, og rektal diazepam eller (nylig) oral midazolam kan brukes , med en preferanse for sistnevnte da behandlingen er enklere og sosialt mer akseptabel. [38] [39]
Da benzodiazepiner ble introdusert, ble de entusiastisk tatt i bruk for behandling av alle former for epilepsi. Søvnighet og toleranse blir imidlertid problemer ved fortsatt bruk og anses ikke lenger som førstelinjevalg for langvarig epilepsibehandling. [40] Clobazam er mye brukt av spesialiserte epilepsiklinikker over hele verden og er spesielt populær i Nederland, Belgia og Frankrike. [40] I 2011 ble den også godkjent for bruk i USA. I Storbritannia er både klobazam og klonazepam andrelinjevalg for behandling av mange former for epilepsi. [41] Clobazam er også nyttig for kortsiktig forebygging av anfall og ved katamenial epilepsi . [40] Etter langvarig bruk for epilepsi krever seponering ytterligere forsiktighet på grunn av risikoen for tilbakevendende anfall. Derfor bør dosen reduseres sakte over en periode på enda mer enn seks måneder. [39]
Klordiazepoksid er det mest brukte benzodiazepinet for avgiftning , [42] men diazepam kan også brukes som et alternativ. Begge brukes i avgiftning av personer som fortsatt er sterkt motivert til å slutte å drikke og foreskrives for en kort periode for å redusere risikoen for å bli tolerant og avhengig av selve stoffet. [43] Benzodiazepiner, kombinert med en metode med lengre varighet, er i stand til å gjøre avgiftning mer tolerabel og mindre hyppig forekomst av et farlig (og potensielt dødelig) alkoholabstinenssyndrom. På den annen side kan den korte virkningsvarigheten til benzodiazepiner føre til tilbakefall av anfall og anbefales derfor ikke for poliklinisk avgiftning. Oksazepam og lorazepam brukes ofte hos pasienter med risiko for akkumulering av legemidler, spesielt hos eldre og hos de med levercirrhose , fordi de metaboliseres annerledes enn andre benzodiazepiner, nemlig gjennom glukuronidering . [44] [45]
Benzodiazepiner er førstevalget i behandlingen av alkoholabstinenssyndrom, spesielt for forebygging og behandling av farligere komplikasjoner, som anfall og delirium tremens . [46] Lorazepam er det eneste benzodiazepinet med forutsigbar intramuskulær absorpsjon og er det mest effektive for å forebygge og kontrollere akutte anfall. [47]
Noen ganger brukes benzodiazepiner til behandling av akutt angst , da de er i stand til å gi rask og markert lindring av symptomer hos de fleste individer; [23] men de anbefales ikke i mer enn 2-4 uker på grunn av risikoen for toleranse og avhengighet og en klar mangel på langsiktig effekt. Som med søvnløshet , kan de også brukes på en uregelmessig eller "etter behov", som i tilfeller der angsten ser ut til å være verre. Sammenlignet med annen medikamentell behandling er det dobbelt så stor sannsynlighet for at benzodiazepiner fører til tilbakefall i den underliggende sykdommen etter seponering. Psykologiske og andre medikamentelle terapier anbefales for langtidsbehandling av generalisert angstlidelse. Antidepressiva har høyere remisjonsrater og er generelt trygge og effektive på kort og lang sikt. [23]
Benzodiazepiner er ofte foreskrevet for et bredt spekter av tilstander:
Strukturen til benzodiazepiner består av en aromatisk benzenring og en diazepinring som består av syv atomer: fem av karbon og to av nitrogen med et fenylradikal i posisjon 5 (selv om det er i henhold til IUPAC -nummereringen som brukes og finnes i oppføringene som gjelder individet forbindelser i en.wikipedia flyttes alt med én posisjon, som vist i diagrammet i figuren på siden og som fremhevet i nomenklaturen til de enkelte legemidlene). I alle fall er det nødvendig å kontrollere nomenklaturen, selv om sistnevnte ofte finnes.
Selv om de kan virke som en unik klasse medikamenter, er det mange strukturelle forskjeller mellom ett molekyl og et annet, som kan sees i strukturene til de forskjellige benzodiazepinene. Disse forskjellene gjenspeiles deretter i de farmakokinetiske egenskapene og affiniteten til disse legemidlene med GABA-reseptoren.
Doseringen av benzodiazepiner avhenger av den farmasøytiske formelen og typen forbindelse (reseptoraffinitet), og det er derfor ikke mulig å generalisere doseringen. Hvert enkelt benzodiazepin har sin egen terapeutiske dosering. Videre er doseringen ikke absolutt, og avhenger først og fremst av patologien, ønsket effekt og de kliniske indikasjonene. Et vitenskapelig gyldig og ofte brukt kriterium for denne typen medikamenter er bruken av "minimums terapeutisk dose". Det refererer til den minste mengden medikament som induserer ønsket effekt. Denne dosen varierer fra legemiddel til legemiddel, er subjektiv og må identifiseres nøye for hver type terapi.
Modulering skjer ved binding til GABAA -reseptoren, en reseptor dannet av 5 transmembrane domener ( alfa, beta, gamma er de vanligste underenhetene i de mange variantene av GABAA-reseptorer). I dette makromolekylære komplekset binder GABA seg i grensesnittet mellom alfa- og beta-underenhetene : denne bindingen innebærer en åpning av Cl-kanalene med påfølgende inntreden av ionet i nervecellene , noe som forårsaker hyperpolarisering og derfor en reduksjon i eksitabiliteten til cellene. samme. Benzodiazepiner, derimot, binder seg ved grensesnittet mellom y- og α-underenhetene, noe som forårsaker en økning i frekvensen av åpning av kanalen og en økning i affiniteten til GABA til bindingsstedet: resultatet er en større strøm av innkommende Cl-, en større hyperpolarisering av nevronmembranen (med utvidelse av den "refraktære" perioden) og en forsinkelse i begynnelsen av det nye handlingspotensialet . Andre molekyler som binder seg til GABA-reseptoren (ved andre bindingssteder enn for benzodiazepiner) er alkohol , barbiturater og glutetimidderivater (f.eks . antiepileptika ).
Benzodiazepiner kan administreres oralt , rektalt , intravenøst ; gitt deres høye fettløselighet fordeler de seg godt i alt vev, passerer gjennom morkaken og skilles ut i melk og spytt. De har en variabel halveringstid fra noen få timer (2 timer) til noen få dager (100 timer), av denne grunn brukes de i forskjellige patologier til forskjellige formål. Dosering, plasmahalveringstid og reseptoraffinitet bestemmer hovedanvendelsen av de forskjellige typene benzodiazepiner. De metaboliseres i leveren og metabolismen kan øke ved assosiasjon med barbiturater og alkohol (se interaksjoner ), mens den kan være mindre hos eldre. Legemidlet skilles ut via urinen (ca. 80%) og fekal (ca. 10%).
Det finnes ulike klassifiseringssystemer for benzodiazepiner i litteraturen, avhengig av ligeringsgruppene og plasseringen, plasmahalveringstiden og tilstedeværelsen av aktive katabolitter. Siden de anxiolytiske, hypnotiske, muskelavslappende og antikonvulsive effektene er felles for alle benzodiazepiner, ser ikke klassifiseringen basert på hovedeffektene ut til å ha en vitenskapelig gyldighet, og den brukes derfor kun på klinisk grunnlag.
Basert på deres kjemiske struktur kan benzodiazepiner deles inn i:
1,4 Benzodiazepiner I denne kategorien har diazepinringen to nitrogenatomer i posisjon 1 og 4. Avhengig av de forskjellige radikalene som er knyttet sammen kan vi finne ketobenzodiazepinene, hovedklassen av BDZ som diazepam , nordazepam og delorazepam , hydroksybenzodiazepinene, karakterisert ved tilstedeværelsen av en gruppe hydroksyl i posisjon 3 slik som lorazepam og oxazepam , og nitrobenzodiazepiner, karakterisert ved tilstedeværelsen av en nitrogruppe i posisjon 7 slik som klonazepam og nitrazepam . 1,5 Benzodiazepiner De skiller seg fra de foregående for posisjonen til karbon- og nitrogenatomene i posisjon 4 og 5 i diazepinringen, slik som klobazam . Triazolobenzodiazepiner De er karakterisert ved tilstedeværelsen av en triazolring kondensert i posisjon 1, slik som triazolam . Imidazolobenzodiazepiner De er karakterisert ved tilstedeværelsen av en imidazolring kondensert i posisjon 1, slik som midazolam .Det vanligste klassifiseringssystemet for benzodiazepiner er basert på plasmahalveringstiden t 1,2 (det mest brukte handelsnavnet i parentes):
Langtidsvirkende benzodiazepiner Halveringstid over 48 timer: |
|
Middels virkende benzodiazepiner Halveringstid mellom 24 og 48 timer: |
|
Korttidsvirkende benzodiazepiner Halveringstid mellom 6 og 24 timer: |
|
Svært korttidsvirkende benzodiazepiner Halveringstid mindre enn 6 timer: |
|
De vanligste bivirkningene av benzodiazepiner er relatert til deres beroligende effekt og muskelavslappende virkning. Effekter kan omfatte søvnighet , svimmelhet og redusert årvåkenhet og konsentrasjon. Mangel på koordinasjon kan føre til fall og skader, spesielt hos eldre. [67] [68] [69] Videre kan det være svekkede kjøreferdigheter og økt sannsynlighet for trafikkulykker . [70] [71] Nedsatt libido og ereksjonsproblemer er en vanlig bivirkning. Depresjon og hemningsløshet kan oppstå . Hypotensjon og hypoventilasjon kan forekomme ved intravenøs bruk . [67] [68] Mindre vanlige bivirkninger inkluderer kvalme og endringer i appetitt , tåkesyn, forvirring, eufori , depersonalisering og mareritt. Tilfeller av levertoksisitet er rapportert, men er svært sjeldne. [72] [73]
Noen ganger oppstår paradoksale reaksjoner, som økte anfall hos epileptikere, [74] aggresjon, vold, impulsivitet, irritabilitet og selvmordsatferd. Disse typer reaksjoner er sjeldne i den generelle befolkningen, med en insidensrate under 1 % og ligner på placebo. [6] [75] Imidlertid forekommer de hyppigere hos rekreasjonsbrukere, personer med borderline personlighetsforstyrrelse , barn og pasienter som bruker høye doser. [76] [77] I disse gruppene er impulskontrollproblemer kanskje den viktigste risikofaktoren for desinhibering; lærevansker og nevrologiske lidelser er også betydelige risikoer. De fleste rapporter om uhemmet atferd involverer høye doser av benzodiazepiner med høyt potensial. [75] De paradoksale effektene kan også sees etter kronisk bruk av benzodiazepiner. [78]
Kortvarig bruk av benzodiazepiner påvirker flere kognisjonsområder negativt : den viktigste effekten er interferens med dannelsen og konsolideringen av nye minner og kan indusere anterograd amnesi . [67] Forskere har imidlertid blandede syn på effektene av langsiktig administrasjon. Et synspunkt er at mange av de kortsiktige effektene kan fortsette over lang sikt og til og med bli verre og ikke forsvinne etter avsluttet bruk av benzodiazepiner. En annen teori hevder at kognitive underskudd hos kroniske benzodiazepinbrukere bare oppstår i kort tid etter at de har tatt dem, eller at angstlidelse er årsaken til disse underskuddene.
De langsiktige effektene av benzodiazepinbruk kan inkludere kognitiv svikt og affektive og atferdsmessige problemer. Følelser av agitasjon, problemer med å tenke konstruktivt, tap av seksuell lyst, agorafobi og sosial fobi , økt angst og depresjon, tap av interesse for aktiviteter og manglende evne til å leve eller uttrykke følelser kan også forekomme. Ikke alle opplever imidlertid disse problemene ved langvarig bruk. [10] [79] Videre kan det være en endret oppfatning av seg selv, av miljøet og av relasjoner. [80]
Hovedproblemet med kronisk benzodiazepinbruk er utviklingen av toleranse og avhengighet. Toleranse viser seg som nedsatt farmakologisk kraft og utvikler seg relativt raskt med hensyn til beroligende, hypnotiske, antikonvulsive og muskelavslappende effekter. Personen under behandlingen reagerer ikke lenger på den foreskrevne dosen av stoffet, tilstrekkelig til å gi ønsket effekt. Derfor kreves en høyere dose benzodiazepiner for å oppnå samme terapeutiske effekt. Toleranse for den hypnotiske effekten av legemidlet utvikles vanligvis etter mange dagers bruk, mens toleranse for de angstdempende effektene oppstår langsommere og begynner å vise noen små tegn på tap av effekt etter fire til seks måneder med fortsatt bruk. [9] Generelt er det ingen toleranse for amnesiske effekter. [81] Imidlertid er det en debatt om toleranse for angstdempende effekter med noen studier som ikke anerkjenner dette [82] og med andre av motsatt oppfatning som hevder at noe toleranse ofte forekommer [18] [23] og atter andre som bekymrer det kan bli verre ved langvarig bruk. [9] Spørsmålet om toleranse for de amnesiske effektene av benzodiazepiner er likeledes uklart. [83] Noen data tyder på at delvis toleranse kan utvikle seg og at "svekkelse av hukommelsen er begrenset til et smalt vindu innen 90 minutter etter hver dose". [84]
Seponering av benzodiazepiner eller en kraftig reduksjon i dosen, selv etter et relativt kort behandlingsforløp (tre til fire uker), kan føre til to grupper symptomer: rebound-effekt og abstinens . Rebound-effekten er tilbakeføring av symptomene som pasienten ble behandlet for, men verre enn før. Abstinenssymptomer er nye symptomer som oppstår når benzodiazepiner stoppes. De er hovedtegnet på fysisk avhengighet. [84]
Symptomer og uttaksbehandlingDe hyppigste symptomene etter seponering av benzodiazepiner er: søvnløshet , angst , panikkanfall , takykardi , mageproblemer, skjelvinger , dysfori , tap av matlyst , agitasjon , frykt og muskelspasmer . [84] Mindre hyppige effekter er irritabilitet, svetting , depersonalisering , derealisering , overfølsomhet for stimuli, depresjon , selvmordsatferd , psykose , kramper og delirium tremens- lignende effekter . [85] Alvorlige symptomer oppstår vanligvis etter for brå abstinenser, derfor anbefales en nedtrapping. [8]
Symptomer kan også oppstå under en gradvis dosereduksjon, men er vanligvis mindre alvorlige og kan vedvare som en del av et langvarig abstinenssyndrom i flere måneder etter at du har sluttet. [86] Omtrent 10 % av pasientene vil oppleve et merkbart langvarig abstinenssyndrom, som kan vedvare i mange måneder eller i noen tilfeller et år eller mer. Vedvarende symptomer har en tendens til å ligne de som er sett i løpet av de første månedene etter seponering, men er vanligvis tilstede på et subakutt alvorlighetsnivå. Disse symptomene avtar gradvis over tid, til de forsvinner helt. [87]
Blant pasienter og leger har benzodiazepiner et rykte for å forårsake alvorlige og traumatiske effekter ved abstinens, men dette skjer vanligvis når abstinensprosessen er dårlig administrert. Det er usikkert hvor lang tid det tar å fullføre suspensjonen, med forutsetninger fra fire uker til flere år. Det foreslås at en periode på mindre enn seks måneder er det mest hensiktsmessige, [8] , men på grunn av faktorer, som dosering og type benzodiazepin, årsakene til resepten, livsstilen, personligheten, miljøbelastningen og hvor mye støtte som er tilgjengelig, kan det ta et år eller mer. [9] [88]
Abstinens håndteres best ved å råde fysisk avhengige pasienter til å ta diazepam i en tilsvarende dose, da det har den lengste halveringstiden av alle benzodiazepiner, metaboliseres til langtidsvirkende aktive metabolitter og er tilgjengelig som tabletter som kan deles opp i større doser. liten. [9] En ekstra fordel er tilgjengeligheten i flytende form, noe som muliggjør en enda mindre reduksjon. [8] Klordiazepoksid, som også har lang halveringstid, kan brukes som et alternativ. [89] [90]
Ikke-benzodiazepiner er kontraindisert i nedtrappingsperioden på grunn av deres krysstoleranse med benzodiazepiner og kan være vanedannende. [9] Alkohol er også krysstolerant og enda mer giftig, og derfor er det nødvendig med en viss forsiktighet for å unngå å erstatte en avhengighet med en annen. Under seponering er det best å unngå kinolonantibiotika om mulig ; de fortrenger benzodiazepiner fra bindingsstedet og reduserer funksjonen til GABA og kan på den måten forverre abstinenssymptomer. [89] Antipsykotika anbefales heller ikke, sammen med andre beroligende midler til sentralnervesystemet, spesielt klozapin eller fenotiaziner , da de senker anfallsterskelen og kan forverre et abstinenssyndrom. [91]
På lang sikt er benzodiazepinabstinens fordelaktig for de fleste, [78] som fører til forbedret fysisk og mental helse, spesielt hos eldre, selv om langvarig bruk er nødvendig for noen brukere for å unngå virkningene av avbruddet. [9] [10]
Rebound søvnløshetAndre velkjente bivirkninger av benzodiazepiner inkluderer den såkalte "rebound" rebound-effekten. Ved brå stans av dem eller i alle fall avbrytelse av inntaket, kommer symptomene de ble tatt for tilbake, ofte enda mer markert. Denne effekten er også kjent som "rebound-syndrom" og påvirker flere klasser av psykofarmaka i tillegg til benzodiazepiner. Varigheten av denne effekten varierer basert på hvor lenge stoffet har vært tatt. [nittito]
Selv om benzodiazepiner er mye tryggere enn sine forgjengere, kan barbiturater , ved overdosering , fortsatt forårsake overdoseproblemer . [93] Når de tas alene, forårsaker de sjelden alvorlige overdosekomplikasjoner. [94] Statistikk fra England viste at benzodiazepiner var ansvarlige for 3,8 % av alle dødsfall som følge av enkeltmedisinforgiftning. [13] Imidlertid øker kombinasjonen av disse stoffene med alkohol , opiater eller trisykliske antidepressiva betydelig toksisitet. [14] [95] [96] Eldre er mer følsomme for bivirkningene av benzodiazepiner og langvarig bruk kan forårsake forgiftning. [97] De forskjellige benzodiazepinene er forskjellige i sin toksisitet: temazepam ser ut til å være det mest giftige ved overdose og når det brukes sammen med andre legemidler. [98] [99] Symptomer på en benzodiazepinoverdose kan omfatte: døsighet , sløret tale, nystagmus , hypotensjon , hypokinesi , ataksi , koma , respirasjonsdepresjon, opp til hjertestans i alvorlige tilfeller . [96] Imidlertid er overdosering nesten aldri dødelig, bortsett fra i pediatriske tilfeller og eldre personer eller når det er et stort inntak sammen med alkohol og/eller barbiturater.
Det er en benzodiazepinantagonist, flumazenil (Anexate). Imidlertid anbefales det ikke rutinemessig å bruke det som motgift på grunn av den høye risikoen for resedasjon og kramper. [100] I en dobbeltblind, placebokontrollert studie av 326 pasienter, fikk 4 pasienter alvorlige bivirkninger og 61 % ble gjenbosatt etter bruk av flumazenil. [101] Det er mange kontraindikasjoner for bruken. Det er kontraindisert hos pasienter med en langvarig historie med benzodiazepinbruk, hos de som har inntatt et stoff som senker krampeterskelen eller kan forårsake arytmi , og hos pasienter med unormale vitale tegn. [102] En studie fant at bare 10 % av pasientpopulasjonen med en benzodiazepinoverdose er egnede kandidater for behandling med flumazenil. [103]
På grunn av deres muskelavslappende virkning kan benzodiazepiner forårsake respirasjonssvikt hos spesielt sensitive individer. Av denne grunn er de kontraindisert hos pasienter med myasthenia gravis , søvnapné , bronkitt og KOLS . [67] [104] Spesiell forsiktighet bør utvises når benzodiazepiner administreres til personer med personlighetsforstyrrelser eller intellektuelle funksjonshemninger på grunn av de hyppige paradoksale effektene . [67] [104] Ved alvorlig depresjon kan selvmordstendenser øke [105] og brukes noen ganger selv til å begå selvmord ved overdose. [104] Personer med en historie med alkohol-, opioid- og barbituratmisbruk bør unngå å ta benzodiazepiner, da det er et potensial for livstruende interaksjoner med disse stoffene. [106]
I USA har Food and Drug Administration klassifisert benzodiazepiner i kategori D eller X på listen over teratogene legemidler som mulig skade på det ufødte barnet er vist. [107]
Eksponering for benzodiazepiner under graviditet var assosiert med en svak økning (mellom 0,06 % og 0,07 %) i risikoen for ganespalte hos nyfødte, en kontroversiell konklusjon, ettersom noen studier ikke fant noen sammenheng. Bruken av dem av gravide kort før fødsel kan forårsake hypotoni , hypotermi , sløvhet og puste- og matvansker hos det ufødte barnet. [12] [108] Tilfeller av neonatalt abstinenssyndrom har blitt beskrevet hos spedbarn som er kronisk eksponert for benzodiazepiner in utero . Dette syndromet kan være vanskelig å gjenkjenne, og starter flere dager etter fødselen. Symptomer inkluderer skjelving , hypertoni , hyperrefleksi , hyperaktivitet , oppkast og kan vare i opptil tre til seks måneder. [12] [109] Å redusere dosen under graviditet kan redusere alvorlighetsgraden. Ved bruk under graviditet anbefales benzodiazepiner som har vist seg å være tryggere, som diazepam eller klordiazepoksid, fremfor potensielt mer skadelige, som temazepam [110] eller triazolam. Bruk av den laveste effektive dosen i kortest mulig tid kan minimere risikoen for det ufødte barnet. [111]
Hos eldre er fordelene med benzodiazepiner lavere mens risikoen er større. [112] [113] Eldre voksne har risiko for økt avhengighet og er mer følsomme for uønskede effekter, som hukommelsesproblemer, sedasjon på dagtid, nedsatt motorisk koordinasjon og økt risiko for motorkjøretøyulykker, fall, [114] og økt risiko. av hoftebrudd . _ [115] De langsiktige konsekvensene av effektene av benzodiazepiner og avhengighet hos eldre kan minne om demens, depresjon eller angstsyndrom: over tid er det en progressiv forverring. De negative effektene på kognitive evner kan forveksles med effekten av alderdom. Fordelene med suspensjon inkluderer forbedret kognisjon, årvåkenhet, mobilitet, redusert risiko for inkontinens og mindre sjanse for fall og brudd. Hos eldre bør benzodiazepiner forskrives med forsiktighet og kun for kort tid i lave doser. [116] [117] Korttidsvirkende eller middels virkende er å foretrekke, som oxazepam og temazepam. Benzodiazepiner med høyt potensial, som alprazolam og triazolam, og langtidsvirkende benzodiazepiner anbefales ikke til eldre på grunn av økte bivirkninger. Ikke- benzodiazepiner, som zaleplon og zolpidem og lavdose beroligende antidepressiva, brukes noen ganger som alternativer til benzodiazepiner. [117] [118]
Langvarig bruk av benzodiazepiner har vært assosiert med økt risiko for kognitiv svikt, men det er ikke påvist korrelasjon med demens . [119]
Benzodiazepiner er noen ganger foreskrevet for å behandle atferdssymptomer på demens. I likhet med antidepressiva har de imidlertid lite bevis på effekt, selv om antipsykotika har vist en viss fordel. [120] [121] De kognitive effektene av benzodiazepiner som forekommer hyppig hos eldre kan også forverre en allerede eksisterende tilstand av senil demens. [82]
Benzodiazepiner har minimale legemiddelinteraksjoner med andre legemidler, selv om deres oksidative metabolisme kan hemmes av cimetidin (anti -sårmedisin), disulfiram ( brukes for å forhindre alkoholinntak) og isoniazid (anti-tuberkulose). Lave konsentrasjoner av adenosinreseptorantagonister ( teofyllin ) er i stand til å motvirke de kliniske effektene av benzodiazepiner. Avhengig av deres vei i metabolismen , kan benzodiazepiner grovt deles inn i to grupper. Den største gruppen består av de som metaboliseres av cytokrom P450 (CYP450) enzymer som har betydelig potensial til å interagere med andre legemidler. Den andre gruppen inkluderer de som metaboliseres gjennom glukuronidering , som lorazepam, oxazepam, temazepam og generelt har få medikamentinteraksjoner. [104]
Mange medisiner, inkludert p-piller , noen antibiotika , antidepressiva og soppdrepende midler hemmer cytokrom-enzymer i leveren . De reduserer eliminasjonshastigheten av benzodiazepiner som metaboliseres av CYP450, noe som fører til overdreven legemiddelakkumulering og økte bivirkninger. Omvendt akselererer medisiner som induserer cytokrom P450-enzymer, som johannesurt , antibiotika rifampicin og antikonvulsiva karbamazepin og fenytoin , elimineringen av mange benzodiazepiner og reduserer deres virkning. [106] [122] Ved å ta benzodiazepiner med alkohol, opioider og andre sentralnervesystemdepressiva , forsterkes deres virkning. Dette resulterer ofte i økt sedasjon, nedsatt motorisk koordinasjon, pustevansker og andre uønskede effekter som til og med kan være dødelige. [106] [122] Antacida kan bremse absorpsjonen av noen benzodiazepiner, men denne effekten er marginal og ikke sikker. [106]
Å drikke alkohol forsterker effekten av benzodiazepiner. Interaksjon med alkohol kan nesten alltid ha dramatiske effekter: selv et enkelt glass vin kombinert med en moderat dose benzodiazepiner kan forårsake alvorlig respirasjonsdepresjon. Med andre ord er hjernen i stand til å overføre færre motoriske impulser til respirasjonsmuskulaturen, noe som forårsaker anoksi , som med en kjedeprosess igjen kan indusere alvorlige hjertearytmier , som fører til kollaps .
Det første benzodiazepinet, klordiazepoksid ( Librium ), ble først syntetisert i 1955 av Leo Sternbach mens han jobbet hos Hoffmann-La Roche med utviklingen av beroligende midler. Imidlertid var de farmakologiske egenskapene til de opprinnelig fremstilte forbindelsene skuffende og Sternbach forlot prosjektet. To år senere, i april 1957, la kollega Earl Reeder merke til en "behagelig krystallinsk" forbindelse etterlatt av det avbrutte prosjektet mens han utførte en laboratorieopprydding. Denne forbindelsen, senere kalt klordiazepoksid, ble ikke testet i 1955 på grunn av Sternbachs fokus på andre problemer. Mens de ventet på at medikamentresultatene skulle være negative og i håp om å publisere de kjemi-relaterte resultatene, begynte forskerne en serie standard dyreforsøk. Forbindelsen viste sterke beroligende, antikonvulsive og muskelavslappende effekter. Disse imponerende kliniske resultatene førte i 1960 til rask verdensomspennende kommersialisering under merkevaren Librium . [123] [124] Etter klordiazepoksid ble diazepam markedsført av Hoffmann-La Roche under merkenavnet Valium i 1963, og en stund var de to de mest kommersielt vellykkede medisinene. Innføringen av benzodiazepiner førte til en nedgang i forskrivningen av barbiturater, og på 1970-tallet hadde de i stor grad erstattet eldre medikamenter for beroligende og hypnotisk bruk. [1]
Den nye gruppen medikamenter ble i utgangspunktet møtt med optimisme av helsepersonell, men etter hvert oppsto det noen bekymringer; spesielt ble risikoen for avhengighet tydelig i 1980. Benzodiazepiner har en unik historie, ansvarlig for det største gruppesøksmålet noensinne mot legemiddelprodusenter i Storbritannia, som involverte 14 000 pasienter og 1 800 advokatfirmaer, og som hevdet at legemiddelselskapene visste om den potensielle avhengigheten, men avslørte bevisst ikke denne informasjonen til leger. Samtidig ble 117 allmennleger og 50 helsemyndigheter saksøkt av pasienter for skader på grunn av skadevirkningene av avhengighet og abstinenser. Dette har ført til at noen leger ber om et signert samtykkeskjema fra sine pasienter og anbefaler at alle pasienter advares tilstrekkelig om risikoen for avhengighet og abstinens før man starter benzodiazepinbehandling. [125] Rettssaken nådde aldri en dom: Fri rettshjelp ble trukket tilbake og det var påstander om at psykiatriske rådgivere og eksperter kunne ha en interessekonflikt. Denne rettssaken har ført til endringer i britisk lov, noe som gjør gruppesøksmål vanskeligere. [126]
Selv om antidepressiva med angstdempende egenskaper har blitt introdusert og det er økende bevissthet om de negative effektene av benzodiazepiner, har ikke resepter for kortvarig angstlindring gått mye ned. [7] For behandling av søvnløshet er benzodiazepiner nå mindre populære enn ikke-benzodiazepiner, som inkluderer zaleplon , zolpidem og zopiklon . [127] Ikke-benzodiazepiner er molekylært forskjellige, men virker likevel på de samme reseptorene som benzodiazepiner og gir lignende beroligende effekter. [128]
Benzodiazepiner regnes blant de viktigste rusmidlene [15] selv om nesten utelukkende av de som allerede bruker andre rusmidler. Internasjonalt er de klassifisert som Schedule IV-legemidler, bortsett fra flunitrazepam som er Schedule III under konvensjonen om psykotrope stoffer . [15] Det er imidlertid noen variasjoner mellom land: for eksempel i Storbritannia er midazolam og temazepam inkludert i tabell III. Britisk lov krever at temazepam (men ikke midazolam) holdes i varetekt. Dette kravet innebærer at farmasøyter og leger skal oppbevare det i dobbeltlåste sikkerhetsskap av stål og føre journaler skrevet med blekk. [129] [130] Benzodiazepinmisbruk varierer fra sporadiske høye doser til kronisk og tvangsmessig høydosebruk. [131]
Benzodiazepiner brukes både til rekreasjon og av problemmisbrukere . Dødeligheten er høyere blant flere rusmisbrukere, inkludert alkohol. [13] Benzodiazepinavhengighet og toleranse, ofte kombinert med eskalering i dosering, kan utvikle seg raskt blant rusavhengige: Et abstinenssyndrom kan oppstå etter så lite som tre uker med kontinuerlig bruk. Langvarig bruk kan potensielt forårsake både fysisk og psykisk avhengighet og alvorlige abstinenssymptomer, som depresjon , angst (ofte fører til panikkanfall) og agorafobi . [11] Benzodiazepiner, og spesielt temazepam , brukes noen ganger intravenøst som, hvis det gjøres feil eller usterilt, kan føre til medisinske komplikasjoner, inkludert abscesser , cellulitt , tromboflebitt , arteriell punktering, dyp venøs trombose og koldbrann . Deling av sprøyter og kanyler kan føre til overføring av hepatitt , HIV og andre sykdommer. Når avhengighet er etablert, råder en lege vanligvis pasienten til å bytte benzodiazepinbruk til en tilsvarende dose diazepam før du starter et nedtrappingsprogram. [132]
Benzodiazepiner brukes noen ganger til kriminelle formål, og prøver å hemme et offer ved å bruke dem som et voldtekts- eller ransmiddel . [133]
Samlet sett viser dataene som er samlet inn at temazepam er det farligste benzodiazepinet for psykologisk avhengighet (avhengighet). Misbruk av temazepam har nådd epidemiske proporsjoner i enkelte deler av verden, spesielt i Europa og Australia og i mange Sørøst-asiatiske land. Dette har ført til at myndigheter i flere land har plassert temazepam i en mer restriktiv juridisk status. Noen land, som Sverige, har forbudt det direkte. [134] Temazepam har også noen farmakokinetiske egenskaper for absorpsjon, distribusjon, eliminering og clearance som gjør det mer utsatt for misbruk enn mange andre benzodiazepiner. [135] [136]
Benzodiazepiner brukes i veterinærpraksis ved behandling av ulike plager og tilstander. Som hos mennesker brukes de i førstelinjebehandling av anfall, status epilepticus, stivkrampe og som vedlikeholdsbehandling for epilepsi (spesielt hos katter ). [137] [138] [139] De er mye brukt i små og store dyr (inkludert hester , griser , storfe og eksotiske og ville dyr) for deres angstdempende og beroligende effekter, som premedisinering før kirurgi , for induksjon av anestesi og i tillegg til det. [137] [140]