Med teratogenese mener vi unormal utvikling av organer i embryoet , av ulike årsaker, både fra et funksjonelt og strukturelt synspunkt. Blant dem er stoffene som tas av moren under graviditeten av betydelig betydning. Det er derfor viktig å studere den teratogene risikofaktoren til hvert legemiddel, for å unngå inntak av det i perioder hvor det kan skade embryoet . Tallrike institusjoner har forsøkt å finne en gyldig klassifisering i relative risikoområder, men en som er universelt akseptert er ennå ikke funnet.
I lang tid i medisin ble det antatt at unnfangelsesproduktet i mors livmor var fullstendig beskyttet av morkaken . I virkeligheten har det vist seg at det også er permeabelt for potensielt skadelige stoffer.
Den første som la merke til at morsavhengige faktorer kunne knyttes til fødselsskader var Norman McAlister Gregg , i 1941 . Han bemerket korrespondansen mellom barn med medfødt grå stær og det faktum at mødrene deres hadde blitt smittet med røde hunder under svangerskapet. [1]
På begynnelsen av sekstitallet var det første bekreftede tilfelle av teratogenese på grunn av legemidler som moren tok under svangerskapet. Sammenhengen mellom bruk av thalidomid som beroligende middel i de første månedene av svangerskapet og opptreden av svært alvorlige misdannelser i de øvre lemmer hos nyfødte ( phocomelia ) ble funnet, [2] for å forårsake, ikke uten motstand fra produsenten, uttak fra handel. Denne saken sjokkerte opinionen sterkt, [3] [4] [5] og gjorde alles oppmerksom på behovet for studier om mulig teratogenisitet av medikamenter.
Siden laboratorietester på gravide kvinner for mulig teratogene effekter ikke kan utføres på grunn av risikoen for misdannelser som fosteret vil bli utsatt for, [6] er alle studier basert på dyreforsøk og epidemiologiske studier . Hvis det finnes teratogene effekter i et medikament, vurderes mulig kommersialisering av det samme ved å evaluere de negative effektene og terapeutiske fordelene av legemidlet.
Blant studiene som går i forkant av markedsføringen av et legemiddel, åpner internasjonal lovgivning for forsøk på dyr, blant annet rettet mot å fastslå en mulig teratogene risiko for det samme. [7] [8] Når det gjelder nylig markedsførte medikamenter, er disse studiene de eneste tilgjengelige, da det ennå ikke er tilstrekkelig bevis for epidemiologiske studier ( se nedenfor ).
Studier på dyremodeller er rettet mot å verifisere om eksponering for et bestemt medikament forårsaker alvorlig og umiddelbar skade på embryoet: det vil si om det forårsaker misdannelse , død eller forsinkelse i utviklingen.
Eksponering av forsøksdyr for stoffet skjer i perioden med organutvikling i embryoet ( organogenese ).
Dyrene som ble brukt i disse studiene er av minst to forskjellige arter : vanligvis gnagere ( rotter eller mus) og lagomorfer ( kaniner ). Det gis tre ulike doser av legemidlet, for å undersøke om det er en sammenheng mellom dose og effekt ( se nedenfor ). Vanligvis tilsvarer de en underdose ved normal dosering og en overdose (sammenlignet med mennesker). Ved en sammenheng med dosen er terskelen den dosen som ikke forårsaker noen observerbar skade.
Dyrestudien har fordeler så vel som begrensninger for objektiv vurdering av den teratogene risikoen ved et legemiddel på mennesker. For det første kan responsen på eksponering av samme legemiddel variere betydelig avhengig av arten som vurderes: [9] årsaken til dette avviket er sannsynligvis å finne i de forskjellige farmakokinetikkene til de forskjellige artene. Kunnskapen om disse farmakokinetiske verdiene vil tillate å etablere mer presise forhold mellom terskelverdiene hos dyr og terskelverdiene hos mennesker. En annen årsak er det faktum at tidspunktet for organogenese varierer fra art til art, og derfor kan dette i stor grad forvrenge resultatene.
Det kan bemerkes at noen medikamenter som har vært teratogene hos dyr ikke har gitt samme resultater hos mennesker, og svært ofte er dosene som viser seg å være teratogene hos dyr langt høyere enn de som vanligvis gis til pasienter. Imidlertid var ethvert medikament som ble funnet å være teratogent for mennesker (unntatt misoprostol ) også teratogent i dyreforsøk. [10] [11]
Forsøksdyr vil derfor være veldig følsomme , siden de er i stand til å vise positive svar for mennesker, men ikke veldig spesifikke , da de sjelden gir negative svar til mennesker.
En av tolkningsfeilene av de eksperimentelle dataene er å tro at eksponering for et medikament som forårsaket en viss misdannelse hos dyr, nødvendigvis gir samme misdannelse hos mennesker. I virkeligheten er det som sagt intraspesifikke forskjeller, og derfor er tilstedeværelsen av en teratogene risiko hos dyret kun en indikasjon på et generisk teratogent potensial . [10]
Resultater av dyrestudierResultatene oppnådd fra forsøk på dyr må tolkes for å finne en effektiv teratogene risiko på menneskelige embryoer.
Denne studien kan føre til tre resultater: [12]
Det største bidraget til denne studien kommer imidlertid fra de spesielle rapportene om mulige sammenhenger mellom fostermisdannelser og medisiner tatt under graviditet. Mot disse rapportene utføres deretter epidemiologiske (og noen ganger kliniske) "a posteriori" studier. Stor betydning for en nøyaktig vurdering av den teratogene risikoen ligger i forlengelsen av observasjonsperioden for opptreden av eventuelle anomalier ( oppfølging ): det er funnet at mange legemidler har langtids teratogene effekter. [13] [14]
De kan bevege seg mot søket etter en sammenheng mellom medikament og høyere forekomst av anomalier ( kohortstudier ) eller mot å demonstrere årsakssammenhengen mellom medikament og spesifikke tilfeller ( case-control ).
KohortstudierKohortstudier (også kalt prospektive studier ) består i sammenligningen mellom de normale sannsynlighetsverdiene for utseendet til en misdannelse i befolkningen og de samme verdiene hos en gruppe individer som i fosterfasen har vært utsatt for en viss legemiddel. [15]
Hvis det var et betydelig gap mellom de to verdiene, dvs. hvis sannsynligheten for å ha en misdannelse var mye høyere i tilfelle et legemiddel brukes av moren enn normale verdier, ville det være et første bevis på det aktuelle legemidlets teratogenitet.
Vanskeligheten med å bevise uomtvistelig det direkte årsak-virkningsforholdet og den lave frekvensen av de studerte misdannelsene gjør imidlertid kohortstudien uegnet for teratogene evaluering.
KasuskontrollstudierKasus - kontrollstudier (også kalt retrospektive studier ) består derimot i å studere en viss misdannelse og se etter en mulig tilbakevendende faktor blant enkelttilfeller. Hvis en høy prosentandel av de misdannede hadde eksponering for et bestemt legemiddel til felles, ville dette være sterke bevis på dets sannsynlige teratogene effekt. [15]
Denne typen studier er mer effektive ettersom studiegrunnlaget allerede angår en bestemt del av befolkningen (de som er berørt av en viss anomali) og derfor er uavhengig av sjeldenheten til misdannelsen. Den er imidlertid basert på en anamnese avhengig av mors hukommelse, og beholder derfor en viss grad av usikkerhet på grunn av mulig forvrengning ( bias ) av virkeligheten, forårsaket av unøyaktige minner [16] eller ufullkommenhet i prøven som undersøkes.
For øyeblikket undersøkes muligheten for å utføre teratogene studier på stamceller in vitro , men forskningen som snur i denne retningen har ennå ikke oppnådd slike resultater som tillater en erstatning av metodene som er i bruk. Kompleksiteten til embryodannelsesprosessene er slik at den gir mange problemer med hvert forsøk på in vitro-skjematisering. [17]
Bestemmelsen av årsakssammenhengen er av vital betydning for enhver positiv evaluering av et legemiddels teratogenisitet. Den er basert på multi-kausalitet og på beregning av sannsynligheter . [18] Det er fire faktorer som må tas i betraktning i studiet av kausalitet:
Den første, åpenbare faktoren som skal utelukkes for å sikre objektiviteten til resultatet, er den mulige tilfeldigheten til assosiasjonen på grunn av utvalget som er tatt i betraktning. Det ekskluderes ved å evaluere forskjellen mellom de naturlige sannsynlighetsdataene og de funnet, angående misdannelsen som ble studert.
Faktorene angående studiemetoden som ville ugyldiggjøre den teratogene risikovurderingen er mange. Det er derfor nødvendig å ekskludere dem eller gjøre dem irrelevante for studiens objektivitet.
Det er også nødvendig å ta hensyn til i kritikken av en teratogene evaluering tilstedeværelsen av bemerkelsesverdig signifikante resultater, noe som gjør det objektivt usannsynlig tilstedeværelsen av mangler i metoden som studien ble utført i, da det ville innebære en svært alvorlig mangel og uerfarenhet av det samme.
Biologisk plausibilitet, også kalt "koherens", indikerer sannsynligheten for resultatene med dagens vitenskapelig-biologisk kunnskap. Den, nettopp basert på kunnskapstilstanden for en gitt periode, skal ikke anses som nødvendig og tilstrekkelig bevis for validering eller tilbakevisning av et studieresultat, men bare som bevis for eller imot det. [20]
Det er også basert på flere faktorer, som må tas i betraktning:
Reproduserbarhetskriteriet for resultatet av et eksperiment er typisk for den vitenskapelige metoden : sammenhengen mellom årsak og virkning må kunne observeres, og derfor støttes, av andre studier.
Kunnskapen om virkningsmekanismen til et legemiddel, det vil si hvordan det interagerer med embryoet og forårsaker dets misdannelser, kan være svært nyttig for å utvikle forebyggende strategier som reduserer den teratogene risikoen hvis det skal tas.
Studiet av denne mekanismen er basert på farmakokinetikken og farmakodynamikken til legemidlet, dvs. på distribusjonen og prosessene som kroppen utfører på legemidlet, og på interaksjonene og effektene som legemidlet forårsaker på kroppen.
Siden det ikke er mulig å si med absolutt sikkerhet at et legemiddel ikke er skadelig for embryoet, siden sjeldne og uforutsette bivirkninger alltid er mulige, er det nyttig å i det minste lage en inndeling i klasser basert på en relativ risikofaktor .
Det er fem instanser som har forpliktet seg, eller er for tiden engasjert, i klassifiseringen av den teratogene risikoen ved legemidler: United States Food and Drug Administration , Australian Australian Drug Evaluation Committee , Swedish Farmaceutiska Specialiteter i Sverige , Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie Tysk eV og WGR (ikke-nasjonalt organ).
US Food and Drug Administration introduserte for første gang i 1979 et system for å klassifisere legemidler i henhold til deres teratogene risiko hvis de tas under graviditet. [21] Systemet er basert på fem kategorier: A, B, C, D, X. Disse kategoriene, ledsaget av standardiserte tekster, har som mål å standardisere informasjonen på de eksperimentelle dataene. Inkluderingen av et legemiddel i en kategori avhenger av produsenten og ikke av et uavhengig organ.
Kravet om å kategorisere legemidler ble ikke brukt på legemidler som ble markedsført før 1979, derfor måtte det til en uavhengig studie i 2002 for å inkludere disse legemidlene i de ulike risikoklassene. [22]
| Klasse A | Tilstrekkelige og godt kontrollerte studier har ikke klart å påvise en risiko for fosteret i første trimester av svangerskapet (og det er ingen bevis for risiko i påfølgende trimester). |
|---|---|
| Klasse B | Reproduksjonsstudier på dyr har ikke vist en risiko for fosteret, og det er ingen tilstrekkelige og godt kontrollerte studier på gravide kvinner eller dyrestudier har vist en negativ effekt, men tilstrekkelige og godt kontrollerte studier på gravide har ikke vært i stand til å demonstrere en risiko for fosteret i alle trimester. |
| Klasse C | Reproduksjonsstudier på dyr har vist en negativ effekt på fosteret og det finnes ingen tilstrekkelige og godt kontrollerte studier på mennesker, men de forventede fordelene kan gjøre det akseptabelt å bruke stoffet hos gravide kvinner til tross for risikofaktoren. |
| Klasse D | Det er faktisk bevis for fosterrisiko for mennesker basert på bivirkningsdata fra epidemiologiske eller markedserfaringer eller fra studier på mennesker, men de forventede fordelene kan gjøre det akseptabelt å bruke stoffet hos gravide kvinner til tross for risikofaktoren. |
| Klasse X | Dyre- eller menneskestudier har vist føtale abnormiteter og/eller det er faktisk bevis for fosterrisiko for mennesker basert på bivirkningsdata fra epidemiologisk eller markedserfaring, og risikoen knyttet til bruk av stoffet av gravide kvinner oppveier klart alle mulige fordeler. |
Dette systemet, til tross for mindre formelle endringer, er fortsatt vesentlig i kraft. [23]
Nytt klassifiseringsforslagFDA, etter å ha blitt klar over kritikken mot den nåværende metoden, bestemte seg i 2008 for å starte en gjennomgangsprosedyre av hele klassifiseringssystemet. [24]
Siden 1989 har Australian Drug Evaluation Committee (ADEC), et organ fra det australske offentlige organet Therapeutic Goods Administration (TGA), inkludert et informasjonshefte om forskrivning av legemidler under graviditet i sine publikasjoner. Først med den fjerde utgaven [25] av 1999 ble det innført en underinndeling i teratogene risikoklasser.
I tillegg til de kanoniske evalueringskriteriene, bruker den også hyppigheten av rusmidler som brukes av gravide kvinner. På denne måten er legemidler som epidemiologiske studier ikke er tilstrekkelige for, basert på fravær av klager på sidesymptomer fra et stort (antatt) publikum av kvinner som har tatt det under graviditet. Denne metoden har gjort det mulig å indikere et relativt bredt spekter av legemidler som anses som relativt sikre.
Det nåværende klassifiseringssystemet er basert på fem bånd: A, B1, B2, B3, C, D, X.
| Klasse A | Høy inntaksfrekvens hos gravide kvinner og kvinner i fertil alder: ingen påvist økning i misdannelser eller direkte og indirekte toksiske effekter på fosteret er påvist. |
|---|---|
| Klasse B1 | Moderat inntaksfrekvens hos gravide kvinner og kvinner i fertil alder: ingen påvist økning i misdannelser eller direkte og indirekte toksiske effekter på fosteret er påvist. Dyrestudier har ikke vist økt forekomst av fosterskader. |
| Klasse B2 | Moderat inntaksfrekvens hos gravide kvinner og kvinner i fertil alder: ingen påvist økning i misdannelser eller direkte og indirekte toksiske effekter på fosteret er påvist. Det er ingen adekvate dyrestudier, men tilgjengelige data viser ingen bevis for økt forekomst av fosterskader. |
| Klasse B3 | Moderat inntaksfrekvens hos gravide kvinner og kvinner i fertil alder: ingen påvist økning i misdannelser eller direkte og indirekte toksiske effekter på fosteret er påvist. Dyrestudier har vist en høyere frekvens av fosterskader, men den faktiske relevansen av disse funnene for mennesker er usikker. |
| Klasse C | Legemidler som har forårsaket eller mistenkes for å forårsake toksiske effekter som kan være reversible og som ikke gir misdannelser. |
| Klasse D | Legemidler som har forårsaket, mistenkes å forårsake eller forventes å forårsake økt hyppighet av misdannelser eller irreversibel skade. |
| Klasse X | Legemidler med høy risiko for å forårsake permanent skade på fosteret: bruk under graviditet eller når det er mulig at du er gravid frarådes sterkt. |
Som det er påpekt i den samme teksten til ADEC, siden alle legemidlene i B-klassene kun er basert på dyrestudier , er det ingen sikker større sikkerhet for legemidlene i disse klassene enn de i klasse C. [25]
Klassifiseringen oppdateres for tiden for å gi mer omfattende informasjon om narkotika. [26]
Siden 1978 har Farmaceutiska Specialiteter i Sverige (FASS), en publikasjon av Läkemedelsindustriföreningen (LIF - sammenslutning av legemiddelprodusenter), inkludert et avsnitt om forskrivning og administrering av legemidler under graviditet, amming og alder.
Det nåværende klassifiseringssystemet er basert på fire bånd: A, B1, B2, B3, C, D. [27]
| Klasse A | Medisiner på markedet i lang tid, antagelig tatt av et stort antall gravide kvinner eller i fertil alder, eller som det er utført tilfredsstillende epidemiologiske studier for: ingen påvist økning i misdannelser eller direkte og indirekte toksiske effekter på fosteret er påvist. . Klassifiseringen respekterer kanskje ikke resultatene av dyrestudier, når de har liten verdi sammenlignet med erfaring fra mennesker. |
|---|---|
| Klasse B | Legemidler tatt kun av et begrenset antall gravide kvinner eller kvinner i fertil alder, eller som mangler tilfredsstillende studier: ingen større forekomst av misdannelser eller direkte og indirekte toksiske effekter på fosteret er rapportert. Siden tilstrekkelig menneskelige data mangler, introduseres tre underkategorier, basert på dyrestudier. |
| Klasse B1 | Legemidler som ikke viste økt forekomst av bivirkninger. |
| Klasse B2 | Legemidler som det mangler tilstrekkelige studier for, men de tilgjengelige viser ingen økt forekomst av bivirkninger. |
| Klasse B3 | Legemidler som har vist økt forekomst av bivirkninger hos dyr, men den faktiske relevansen for mennesker er uklar. |
| Klasse C | Legemidler som har forårsaket eller antas å forårsake risiko for fosteret eller nyfødte, men uten å gi direkte misdannelser. Det er uklart om disse resultatene fra dyrestudier er signifikante for mennesker. |
| Klasse D | Legemidler som har forårsaket eller sannsynligvis vil forårsake en økt forekomst av store misdannelser hos fosteret eller nyfødt hos mennesker. Disse inkluderer primære teratogene legemidler og de som har bivirkninger som kan forårsake direkte og indirekte skade på fosteret. |