Saquinavir

Saquinavir
IUPAC navn
( 2S ) -N -[( 2S , 3R )-4-[( 3S )-3-( tert -butylkarbamoyl)-dekahydroisokinolin-2-yl]-3-hydroksy-1-fenylbutan-2-yl ]-2-(kinolin-2-ylformamido)butandiamid
Generelle funksjoner
Molekylær eller rå formelC38H50N6O5 _ _ _ _ _ _ _
Molekylmasse ( u )670.841
CAS-nummer127779-20-8
ATC-kodeJ05 AE01
PubChem441243
DrugBankDB01232
SMILCC(C)(C)NC(=O)C1CC2CCCCC2CN1CC(C(CC3=CC=CC=C3)NC(=O)C(CC(=O)N)NC(=O)C4=NC5=CC=CC=C5C=C4)O
Farmakokinetiske data
Halvt liv9 - 15 timer
Sikkerhetsinformasjon

Saquinavir er et antiretroviralt legemiddel som tilhører klassen proteasehemmere . Legemidlet brukes som en komponent i den såkalte HAART-terapien (høyaktiv antiretroviral terapi) som består av en spesiell kombinasjon av proteasehemmere med andre legemidler designet for å blokkere spredningen av HIV-viruset. Legemidlet brukes i kombinasjon med ritonavir, sistnevnte brukes i subterapeutiske doser, men tilstrekkelig til å hemme det samme enzymet som metaboliserer sakinavir og andre proteasehemmere, og fungerer dermed som en "forsterker" av biotilgjengeligheten til sakinavir. [1] I Italia selges stoffet av det farmasøytiske selskapet Roche i form av myke kapsler [2] på 200 mg under handelsnavnet Fortovase og i form av belagte tabletter på 500 mg, inneholdende sakinavirmesylat, under handelsnavnet navnet på Invirase.

Farmakodynamikk

HIV - proteasen er et enzym som lager spesifikke "kutt" på forløperproteinene til viruset, og skiller dem i mindre proteiner. Kutteprosessen ( spalting ) finner sted mens virionene spirer fra infiserte celler, og er avgjørende for både riktig replikasjon av viruset i cellen og for frigjøring av modne viruspartikler. Saquinavir virker som en etterligning av disse rupturstedene. Fungerer som en reversibel og svært selektiv inhibitor, og okkuperer de aktive stedene til HIV-1- og HIV-2- proteasen og blokkerer samlingen av det infeksjonsviruset og derfor spredningen av infeksjonen til nye celler. In vitro-eksperimenter på cellekulturer har vist at sakinavir gir en additiv og synergistisk antiviral effekt mot HIV-1 i dobbel eller trippel kombinasjonsterapi med ulike revers transkriptasehemmere (f.eks. zidovudin , zalcitabin , lamivudin stavudin og andre), uten økning i cytotoksisitet .

I den vitenskapelige MaxCmin1-studien ble sikkerheten og effekten av saquinavir/ritonavir 1000/100 mg, to ganger daglig, kombinert med to ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere (NNRTIs) versus indinavir/ritonavir 800/100 mg, sammenlignet. kombinasjon med to NRTIer / NNRTIer hos 306 forsøkspersoner (både naive og tidligere behandlet med proteasehemmeren). Konklusjonene av studien understreker hvordan saquinavir boostet av ritonavir og indinavir har en antiretroviral effekt som er absolutt sammenlignbar med de studerte dosene. [3]

I MaxCmin2 studien , en randomisert, multisenter åpen studie inkludert pasienter fra Canada , Europa , USA og Sør-Amerika , ble sikkerheten og effekten av saquinavir/ritonavir 1000/100 mg, to ganger daglig, pluss 2 NRTI/NNRTI sammenlignet med lopinavir/ ritonavir 400/100 mg, to ganger daglig, pluss 2 NRTIer / NNRTIer hos 324 personer (både naive og tidligere behandlet med proteasehemmeren). Studien bekreftet en høy effekt og begrenset toksisitet av de to terapeutiske regimene som ble studert. Kombinasjonen lopinavir/ritonavir hadde bedre antiretrovirale effekter enn saquinavir/ritonavir ved dosene og formuleringene som ble studert. Imidlertid tilskriver studieforfatterne forskjellen i effekt til evnen til å følge tildelt terapi, snarere enn en annen iboende styrke av studiens proteasehemmere. [4]

Farmakokinetikk

Etter oral administrering absorberes saquinavir fra mage-tarmkanalen . Absorpsjonen er lav og variabel. Det er ingen studier som evaluerer den absolutte biotilgjengeligheten til legemidlet når det administreres alene. Administrering av saquinavir 600 mg tre ganger daglig hos mange pasienter resulterer i plasmakonsentrasjoner av legemiddel som er for lave og sannsynligvis ineffektive til å hemme HIV-replikasjon. [5]
Tvert imot garanterer legemidlet i kombinasjon med ritonavir i doser på 1000/100 mg to ganger daglig en høyere systemisk konsentrasjon av sakinavir og varer ved terapeutisk effektive nivåer i 24 timer. [6] Faktisk er ritonavir en hemmer av leverenzymet som er ansvarlig for metabolismen og eliminasjonen av sakinavir, cytokrom P450 3A4 ( CYP3A4 ). [7] Saquinavir metaboliseres hovedsakelig i leveren takket være aktiviteten til cytokrom P450 (CYP) 3A4, men intestinal metabolisme som involverer det samme enzymsystemet er også rapportert i litteraturen. [8]

Klinisk bruk

Saquinavir er indisert for behandling av HIV-1-infiserte voksne . Legemidlet skal kun gis i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler og ritonavir . [1] [9]

Bivirkninger og uønskede effekter

Under behandling med saquinavir var bivirkningene som oftest ble rapportert av pasienter: dyspepsi , kvalme og oppkast , magesmerter , flatulens , diaré eller sjeldnere forstoppelse . Det er også mulig at depresjon , søvnløshet , angst , hodepine , asteni , nedsatt appetitt og endret smak kan forekomme. [10]

Terapeutiske doser

Saquinavirbehandling er høyt spesialisert og må initieres og deretter utføres av en spesialist på infeksjonssykdommer som spesialiserer seg på behandling av HIV-infeksjoner. Behandling av voksne utføres med en anbefalt dose på 1000 mg (tilsvarer 5 kapsler), to ganger daglig, kombinert med 100 mg ritonavir , også to ganger daglig, tatt samtidig med sakinavir, innen to timer etter inntak av mat. Terapi bør utføres i kombinasjon med andre proteasehemmere (PI) legemidler og ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere.
Ved kombinasjonsbehandling kan spesialisten vurdere en dosereduksjon når ritonavir-forsterket saquinavir administreres sammen med visse andre HIV-proteasehemmere.

Interaksjoner

Legemiddelmetabolismen medieres av cytokrom P450, og spesielt av det spesifikke isoenzymet CYP3A4. I tillegg representerer saquinavir et substrat og en blokker av P-glykoprotein (P-gp). Av denne grunn er stoffet mottakelig for interaksjoner med induktorer (for eksempel rifabutin og rifampicin ) og hemmere (for eksempel klaritromycin og ketokonazol ) av dette enzymet.
Ritonavir, nelfinavir , indinavir og delavirdin , alle potente hemmere av CYP3A4, øker plasmakonsentrasjonen av sakinavir markant. [11]

Graviditet og amming

Eksperimentelle studier på dyr har ikke vist direkte eller indirekte skadelige effekter på embryoet eller fosteret, på svangerskapsforløpet og på peri- og postnatal utvikling. Legemidlet har kun vært brukt hos et begrenset antall gravide kvinner, og medfødte misdannelser og fødselsskader har kun sjelden blitt rapportert. Legemidlet bør imidlertid bare brukes under graviditet hvis den potensielle fordelen rettferdiggjør den potensielle risikoen for fosteret. [12] [13]
Det er ingen dyre- eller menneskelige analytiske studier på sekresjon av sakinavir i morsmelk. Uansett bør det huskes at HIV-smittede kvinner bør unngå å amme barna sine, for å unngå overføring av viruset.

Merknader

  1. ^ a b DP. Figgitt, GL. Plosker, Saquinavir soft-gel kapsel: en oppdatert gjennomgang av bruken i behandlingen av HIV-infeksjon. , i Drugs , vol. 60, n. 2, august 2000, s. 481-516, PMID  10983742 .
  2. ^ CM. Perry, S. Noble, Saquinavir soft-gel kapselformulering. En gjennomgang av bruken hos pasienter med HIV-infeksjon. , i Drugs , vol. 55, nei. 3, mars 1998, s. 461-86, PMID  9530549 .
  3. ^ UB. Dragsted, J. Gerstoft; C. Pedersen; B. Peters; A. Duran; N. Obel; A. Kastanje; P. Cahn; N. Clumeck; JN. Bruun; J. Benetucci, Randomisert studie for å evaluere indinavir/ritonavir versus saquinavir/ritonavir hos humant immunsviktvirus type 1-infiserte pasienter: MaxCmin1-studien. , i J Infect Dis , vol. 188, n. 5, september 2003, s. 635-42, DOI : 10.1086 / 377288 , PMID  12934178 .
  4. ^ UB. Dragsted, J. Gerstoft; M. Youle; Z. Fox; M. Losso; J. Benetucci; DT. Jayaweera; A. Rieger; JN. Bruun; A. Kastanje; B. Gazzard, En randomisert studie for å evaluere lopinavir/ritonavir versus saquinavir/ritonavir hos HIV-1-infiserte pasienter: MaxCmin2-studien. , i Antivir Ther , vol. 10, nei. 6, 2005, s. 735-43, PMID  16218173 .
  5. ^ C. Merry, MG. Barry; F. Mulcahy; M. Ryan; J. Heavey; JF. Tjia; SELV. Gibbons; ER. Breckenridge; DJ. Tilbake, Saquinavir farmakokinetikk alene og i kombinasjon med ritonavir hos HIV-infiserte pasienter. , i AIDS , vol. 11, n. 4, mars 1997, s. F29-33, PMID  9084785 .
  6. ^ S. Kravcik, farmakologi og klinisk erfaring med saquinavir. , i Expert Opin Pharmacother , vol. 2, nei. 2, februar 2001, s. 303-15, DOI : 10.1517 / 14656566.2.2.303 , PMID  11336588 .
  7. ^ GK. Dresser, JD. Spence; DG. Bailey, Farmakokinetisk-farmakodynamiske konsekvenser og klinisk relevans av cytokrom P450 3A4-hemming. , i Clin Pharmacokinet , vol. 38, n. 1. januar 2000, s. 41-57, PMID  10668858 .
  8. ^ S. Vella, M. Floridia, Saquinavir. Klinisk farmakologi og effekt. , i Clin Pharmacokinet , vol. 34, n. 3, mars 1998, s. 189-201, PMID  9533981 .
  9. ^ GL. Plosker, LJ. Scott, Saquinavir: en gjennomgang av bruken i forsterkede regimer for behandling av HIV-infeksjon. , i Drugs , vol. 63, n. 12, 2003, s. 1299-324, PMID  12790697 .
  10. ^ DR. Kaul, SK. Cinti; PL. Carver; PH. Kazanjian, HIV-proteasehemmere: fremskritt i terapi og bivirkninger, inkludert metabolske komplikasjoner. , i Pharmacotherapy , vol. 19, n. 3, mars 1999, s. 281-98, PMID  10221367 .
  11. ^ J. Gill, J. Feinberg, Saquinavir myke gelatinkapsler: en komparativ sikkerhetsgjennomgang. , i Drug Saf , vol. 24, n. 3, 2001, s. 223-32, PMID  11347724 .
  12. ^ P. Lorenzi, VM. Spicher; B. Laubereau; B. Hirschel; C. Snill; C. Rudin; O. Irion; L. Kaiser, Antiretrovirale terapier under graviditet: effekter på mor, foster og nyfødte. Swiss HIV Cohort Study, Swiss Collaborative HIV and Pregnancy Study, og Swiss Neonatal HIV Study. , i AIDS , vol. 12, nei. 18. desember 1998, s. F241-7, PMID  9875571 .
  13. ^ C. Brunet, V. Reliquet; T. Jovelin; N. Kom; N. Winer; E. Bui; G. Le Moal; P. Perfezou; L. De Saint Martin; F. Raffi, Effektivitet og sikkerhet av saquinavir / ritonavir hos HIV-infiserte gravide kvinner: INEMA-kohort. , i Med Mal Infect , vol. 42, n. 9. september 2012, s. 421-8, DOI : 10.1016 / j.medmal.2012.07.010 , PMID  22938775 .

Andre prosjekter

Eksterne lenker