Fentanyl

Fentanyl
IUPAC navn
N- (1-(2-fenyletyl)-4-piperidinyl) -N -fenyl-propanamid
Generelle funksjoner
Molekylær eller rå formelC22H28N2O _ _ _ _ _ _
Molekylmasse ( u )336.471
CAS-nummer437-38-7
EINECS-nummer207-113-6
ATC-kodeN01 AH01
PubChem3345
DrugBankDB00813
SMILCCC(=O)N(C1CCN(CCc2 ccccc2)CC1)c1ccccc1
Fysisk-kjemiske egenskaper
Smeltepunkt87,5
Farmakokinetiske data
Biotilgjengelighet92 % (subkutant)
89 % (intranasal)
50 % (sublingual)
33 % (oral)
Metabolismelever
Halvt liv7 timer (periode 3-12 timer)
UtskillelseUrin
Sikkerhetsinformasjon
Kjemiske faresymboler
R-setninger26/27 / 28-42 / 43
S-setninger36/37 / 39-45

Fentanyl (også kjent som fentanyl eller fentanyl , eller med varenavnene Sublimaze , Actiq , Durogesic , Duragesic , Fentanest , Effentora , Onsolis , Instanyl , Abstral og andre) er et svært kraftig syntetisk opioidanalgetikum som tilhører klassen 4 - en ilidopiperidin .

Fentanyl er omtrent 100 ganger kraftigere enn morfin : 100 µg fentanyl tilsvarer omtrent 30 mg morfin og 125 mg petidin (meperidin) i smertestillende aktivitet, med hurtig innsettende og kort virkningsvarighet. Det er en sterk μ-opioidreseptoragonist . Det har historisk blitt brukt til å behandle kroniske smerter og brukes ofte før kirurgi eller "invasive" manøvrer som et bedøvelsesmiddel, i kombinasjon med et benzodiazepin . Den har en LD 50 på 3,1 mg/kg hos rotter og en LD 50 på 0,03 mg/kg hos aper.

Historie

Fentanyl ble syntetisert av Dr. Paul Janssen i 1960, takket være syntesen av petidin noen år tidligere . [1] Janssen var i stand til å utvikle fentanyl ved å analysere noen stoffer som er strukturelt like og relatert til petidin, som også er utstyrt med opioidaktivitet. [2] Den utbredte bruken av fentanyl har utløst produksjonen av fentanylsitrat (saltet av stoffet, dannet av kombinasjonen av sitronsyre og fentanyl i et støkiometrisk forhold på 1:1). Fentanylcitrat gikk inn i klinisk praksis som generell anestesi under handelsnavnet Sublimaze rundt 1960. Senere ble mange andre analoger av fentanyl utviklet og introdusert i medisinsk praksis, inkludert sufentanil , alfentanil , remifentanil og lofentanil . De sistnevnte er enda mer potente, opptil 10 000 ganger mer enn morfin, med aktivitet hos mennesker så lav som 1 μg.

På midten av 1990-tallet så fentanyl sin første opptreden for palliativ behandling med introduksjonen av det fentanylbaserte plasteret, kalt Durogesic , i klinisk praksis . I det følgende tiåret ble den første "lollipop" basert på fentanyl introdusert, en munnhuleformulering kalt Actiq , og deretter de bukkale tablettene kalt Fentora . Takket være muligheten for kontrollert frigjøring via depotplastre , har fentanyl nå blitt det mest brukte syntetiske opioidet i klinisk praksis.

Flere nye leveringsmetoder studeres og utvikles fortsatt, inkludert en sublingual spray for kreftpasienter. [3]

Kjemi

Sammendrag

Syntesen av fentanyl ( N - fenyl - N- (1-fenetyl-4-piperidinyl)propanamid) ble utført av Janssen Pharmaceuticals i tre trinn, med utgangspunkt i 4-piperidinonhydroklorid. Sekvensen begynner med N -alkylering av 4-piperidinonhydroklorid med 2-fenyletylbromid for å gi N -fenetyl-4-piperidinon (NPP). Det neste trinnet inkluderer reduktiv aminering av NPP ved bruk av anilin og natriumborhydrid for å gi 4-anilino- N - fenetylpiperidin (ANPP). Det siste trinnet involverer N -acylering av det tertiære aminet med propionsyreanhydrid for å danne sluttproduktet, fentanyl.

Analoger

Den farmasøytiske industrien har utviklet flere analoger av fentanyl:

Farmakokinetikk

Etter intravenøs administrering distribueres fentanyl svært raskt i biologisk vev . Legemidlet akkumuleres i skjelettmuskulatur og fettvev og slippes sakte ut i blodet. Halveringstiden varierer mellom 3 og 12 timer . Distribusjonsvolumet av fentanyl er 4 l / kg. Fentanyl metaboliseres hovedsakelig i leveren . Legemidlet gjennomgår en høy førstegangsklarering . Eliminasjon skjer hovedsakelig via urinen , i form av metabolitter og kun ca. 10 % som uendret legemiddel. Omtrent 9 % av en intravenøst ​​administrert dose finnes i feces , hovedsakelig som metabolitter.

Når stoffet administreres intravenøst, begynner virkningen nesten umiddelbart. Maksimal smertestillende og respirasjonsdempende effekt nås i løpet av få minutter. Virkningsvarigheten av analgesi er 30-60 minutter etter en enkelt intravenøs dose på 100 µg (tilsvarer 0,1 mg). Administrert intramuskulært observeres virkningen av fentanyl etter ca. 7-8 minutter. Handlingens varighet er større og når 1-2 timer. Man bør huske på at varigheten av fentanyl-indusert respirasjonsdepresjon kan være betydelig lengre enn den smertestillende effekten. Fentanyl har egenskapen til å senke respirasjonsfrekvensen, og maksimal respirasjonsdepresjon av en enkelt intravenøs dose observeres mellom 5 og 15 minutter etter injeksjon.

Farmakodynamikk

Legemidlet har en lignende effekt som andre opiater, spesielt i sublinguale tabletter, hvis ulovlig bruk er å knuse tablettene og deretter snuse dem. Jo høyere dosering, desto høyere er risikoen for en overdose , og spesielt etablering av en toleranse . En dose på 800 µg fentanyl tilsvarer 200 mg rent morfin og 35 mg metadon. Fentanyl, som er kraftigere enn de to prinsippene nevnt ovenfor, reagerer på smerte på kortere tid (30 sekunder sammenlignet med den maksimale toppen nådd med 2 timer med metadon eller 25/35 minutter med morfin i tabletter).

Fentanyl er en ren opiatagonist, og som sådan er dens viktigste terapeutiske virkning analgesi . Molekylet gir de fleste av de typiske effektene av andre opiater, spesielt i tillegg til analgesi, anxiolyse , eufori , følelse av velvære, forstoppelse og miose , hosteundertrykkelse og respirasjonsdepresjon . Disse effektene bestemmes av agonismen for μ-opioidreseptorene. Dens større styrke enn morfin avhenger i stor grad av dens høye lipofilisitet . På grunn av dette kan det lettere trenge inn i sentralnervesystemet . Som med andre rene agonistanalgetika, oppstår en økning i smertestillende aktivitet med økende dose. Det er ingen reell forhåndsdefinert maksimal dose, ettersom grensen for smertestillende effekt kun pålegges av tilstedeværelsen av eventuelle bivirkninger, hvorav de mest alvorlige inkluderer døsighet og respirasjonsdepresjon.

For å motvirke effektene brukes nalokson som førstehjelpsmiddel.

Analgesi

De smertestillende effektene av fentanyl er relatert til blodkonsentrasjonene som legemidlet oppnår. Generelt øker den effektive konsentrasjonen (og toksisiteten) med økt ervervet toleranse for opioider. Graden av toleranse varierer imidlertid mye fra individ til individ. Det følger at dosen av fentanyl som skal brukes alltid bør titreres individuelt for å finne ønsket effekt.

Sentralnervesystemet

Effekten av fentanyl på sentralnervesystemet er variert. Den nøyaktige mekanismen som den analgetiske virkningen er basert på er ikke kjent, selv om molekylet er kjent for å være en agonist av μ-reseptoren for opiater. Spesifikke endogene opioidreseptorer er identifisert i hele hjernen og ryggmargen .

Respirasjonsdepresjonen indusert av stoffet skyldes sannsynligvis en direkte virkning på respirasjonssentrene i hjernestammen , som er deprimert i sin aktivitet av elektrisk stimulering og også ser en redusert reaktivitet overfor økninger i karbondioksid . Pressevirkningen til hosterefleksen skyldes også en direkte effekt på hostesenteret i medulla . Hostestillende effekter oppstår ved lavere doser enn de som normalt kreves for å indusere analgesi. Fentanyl forårsaker også miose , men det er uklart gjennom hvilken interaksjon.

Mage-tarmsystemet

Fentanyl forårsaker nedsatt gastrointestinal motilitet og økt glatt muskeltonus i magen og tolvfingertarmen. Fordøyelsen av maten er forsinket og peristaltiske fremdriftssammentrekninger i tynntarmen og tykktarmen reduseres. Samtidig kan hypertonisiteten til de glatte tarmmusklene føre til utbruddet av forstoppelse . Det var også en reduksjon i mage-, galle- og bukspyttkjertelsekresjoner, med en tendens til spasmer i lukkemuskelen til Oddi .

Kardiovaskulært system

Fentanyl resulterer i frigjøring av histamin , som noen ganger er ledsaget av perifer vasodilatasjon. Andre manifestasjoner av histaminfrigjøring inkluderer kløe, hudutslett , konjunktival hyperemi (røde øyne), svette og ortostatisk hypotensjon .

Luftveiene

Fentanyl kan forårsake respirasjonsdepresjon. Risikoen for denne forekomsten er lavere hos pasienter på kronisk opioidbehandling som har utviklet toleranse for effekten av disse stoffene. Under titreringsfasen av legemidlet må begynnende døsighet sees på som en sentinel-hendelse, en forløper for respirasjonsdepresjon. Toppen av respirasjonsdepresjon kan vises allerede 15 til 30 minutter etter oppstart av fentanyl og kan vedvare i flere timer. Det bør huskes at noen individer kan oppleve alvorlig eller dødelig respirasjonsdepresjon selv ved normale anbefalte doser. Fentanyl, når det gis raskt intravenøst ​​i svært høye doser, kan forstyrre pusten da det forårsaker stivhet i pustemusklene .

Klinisk bruk

Intravenøs fentanyl er mye brukt til anestesi og analgesi, oftest på operasjonsstuer og intensivavdelinger. Det gis ofte i kombinasjon med et benzodiazepin, slik som midazolam (vanligvis foretrukket fremfor diazepam for kortere halveringstid) for å gi analgesi i løpet av anestesiperioden. Ekstremt vanlig er bruken i induksjon av anestesi ved å assosiere den med et hypnotisk middel som propofol .

Dens smertestillende virkning blir også utnyttet i mange diagnostiske eller terapeutiske prosedyrer, slik som endoskopi, hjertekateterisering, oral kirurgi og andre. Videre brukes fentanyl (vanligvis transdermalt ) ofte i behandlingen av kroniske smerter og spesielt neoplastiske smerter.

Det har også blitt brukt i endodonti for å forbedre lokalbedøvelse under rotbehandling. [4]

Transdermale formuleringer

Fentanyl er tilgjengelig som et depotplaster for behandling og behandling av kroniske smerter (Durogesic / Duragesic / Matrifen). Plasteret frigjør gradvis den aktive ingrediensen som har en tendens til å samle seg i kroppens fettvev. Fra disse lagringsstedene frigjøres stoffet deretter sakte til blodet over en periode som kan nå 72 timer, og tillater dermed smertelindring over en lang periode.

Fentanyl depotplastrene (markedsført av flere farmasøytiske selskaper som et tilsvarende legemiddel ) produseres i forskjellige formater: 5,25 cm² plastre med en frigjøringshastighet på 12,5 µg/time, 10,5 cm² plastre med en frigjøringshastighet på 25 µg/time, 21,0 cm² og frigjøring på 50 µg/time, 31,5 cm² og frigjøring på 75 µg/time, 42 cm² og frigjøring på 100 µg/time.

Doseringen, som vi har sett, varierer med variasjonen av størrelsen på plasteret, da den transdermale absorpsjonshastigheten, ved en gitt hudtemperatur, generelt er konstant. Absorpsjonshastigheten avhenger av en rekke faktorer: kroppstemperatur, hudens individuelle egenskaper, mengden kroppsfett og plasseringen av selve plasteret.

De ulike leveringssystemene som brukes av de ulike produsentene kan resultere i en ulik individuell absorpsjonshastighet. Plasteret vil vanligvis tre i kraft innen 8-12 timer under normale forhold. Av denne grunn foreskrives ofte fentanylplaster i kombinasjon med andre opiater (f.eks . morfin , metadon , hydromorfon og oksykodon ) for å behandle akutt smerte på en adekvat måte. I sammenheng med palliativ behandling spiller transdermal fentanyl en klar rolle. Det brukes faktisk i:

Formulering for munnhuleadministrasjon

På markedet er det en solid formulering av fentanylcitrat plassert på en pinne i form av en slikkepinne (Actiq), som må plasseres i munnen, hvile mot kinnet og deretter rytmisk beveges inne i munnhulen ved hjelp av passende applikator. Denne typen handling lar produktet sakte oppløses i munnen, og maksimerer munnhuleinntaket.

Formuleringen bør holdes i munnen og ikke tygges, fordi riktig bruk tillater rask frigjøring av fentanyl i kroppen. Faktisk skjer absorpsjonen av fentanyl gjennom slimhinnen i munnen mye raskere enn systemisk assimilering, sekundært til inntak, med absorpsjon i mage-tarmkanalen . Faktisk, selv i nærvær av en god absorpsjonskapasitet i tynntarmen, må man huske på den viktige førstegangsmetabolismen, noe som fører til en oral biotilgjengelighet på ca. 33 %.

Personer med problemer med munntørrhet kan bruke produktet og passe på å fukte slimhinnen i munnen med noen dråper vann.

Munnhuleformuleringen bør konsumeres innen ca. 15 minutter.

Hvis forbrukeren skulle vise markerte tegn på opioideffekter, først og fremst døsighet, før enheten er fullstendig uttømt, er det nødvendig å umiddelbart slutte å ta produktet ved å fjerne produktet fra munnen og vurdere muligheten for å redusere doseringen i fremtiden eller eksponeringstiden.

Munnhuleformuleringen er beregnet på opioidtolerante individer og har vist seg å være effektiv i behandlingen av kreftsmerter. Det er også nyttig for alvorlige akutte smerter som kan oppstå hos personer som lider av alvorlige osteostrotiske patologier, lumbale smerter, i noen tilfeller av nevropati, akutt leddgikt og i andre tilfeller av kronisk smerte av ikke-neoplastisk natur.

En interessant anvendelse av munnhuleformuleringen er dens mulige bruk hos små pediatriske pasienter, involvert i traumer og for hvem et smertebehandlingsproblem oppstår. Denne formuleringen tillater ofte en mer "myk" tilnærming, og unngår i første omgang kanylering av en perifer vene, og tillater dermed større etterlevelse av den lille pasienten. På den annen side er nøye overvåking av barnet og nøye titrering av den terapeutiske dosen nødvendig.

Formuleringen er tilgjengelig i seks doser: 200 µg, 400 µg, 600 µg og 800 µg tabletter pluss doser på 1 200 µg og 1 600 µg. Kommersielle pakninger inneholder fra minimum 3 til maksimalt 15 tabletter. Det finnes også formuleringer produsert som en tilsvarende medisin .

Nesesprayformulering

Nesesprayformuleringer har nylig blitt kommersielt tilgjengelige. Ved hver nasal levering forstøves 50 µg aktiv ingrediens i ett nesebor. Dosen kan økes gradvis inntil en tilstrekkelig dose er nådd for å sikre en markert bedring av smertefulle symptomer. Hvis de oppnådde resultatene ikke anses som tilfredsstillende, er det mulig å administrere samme mengde medikament igjen, men ikke mindre enn 10 minutter etter første levering. På markedet finnes det nesesprayformuleringer av forskjellige styrker, med tilgjengelige konsentrasjoner lik 50 µg, 100 µg og 200 µg aktivt stoff. Nesespray og enkelte formuleringer med spesielle inhalatorer kan gi rask respons, men den raske inntreden av høye blodkonsentrasjoner kan risikere å kompromittere stoffets sikkerhetsprofil. En siste vurdering er iboende i de høye kostnadene for disse enhetene. Pakken med 10 doser på 50 µg har en kostnad for publikum på ca. 107 €, mot en kostnad på ca. 43 € for de bukkale tablettene (4 tabletter) og en kostnad på ca. 3 € for 5 hetteglass med 100 µg fentanyl.

Bruk som narkotisk stoff

Fentanyl er et av de mest kjøpte medikamentene på det underjordiske narkotikamarkedet på det mørke nettet . Legemidlet kjøpes hovedsakelig i Kina , hvor det største antallet leverandører av syntetiske opioider er lokalisert. Myndighetene anslår at bruken av fentanyl og andre lignende legemidler, etter restriksjoner på opioidresepter, forårsaket 9 580 dødsfall i USA i 2015, en økning på 73 % sammenlignet med 2014. Det er også anslått at antallet overdosedødsfall i USA Statene er på vei oppover, med dødsfall som svinger rundt 59 000 i 2016 [5] og 120 000 på to år (2017-2018) [6] , mens overdosedødsfall i 2010 fra opioider var 21 088; etter de ulike anklagene mot opioidmedisiner, spesielt OxyContin ( oxycodone hydrochloride), og den betydelige reduksjonen av resepter, har dødsfallene økt drastisk, dessuten har mange pasienter med smerte anklaget en terapeutisk underbehandling. Det er anslått at rundt 70 % av overdosedødsfallene i USA i 2021 (107 622, en rekord fra alle tider og + 15 % i løpet av 2020) var forårsaket av fentanyl. [7]

Bivirkninger og uønskede effekter

De mest fremtredende bivirkningene (over 10 % av pasientene) inkluderer diaré , kvalme , forstoppelse , munntørrhet , søvnighet , forvirring , svakhet og svette.

Sjeldnere (3-10 % av pasientene) er det magesmerter , hodepine , tretthet, anoreksi og vekttap, svimmelhet , nervøsitet, hallusinasjoner , angst , depresjon , influensalignende symptomer, dyspepsi , dyspné (kortpustethet), hypoventilasjon, apné og urinretensjon . Fentanyl har også vært assosiert med afasi . [8] [9]

Mens fentanyl er et mer potent smertestillende middel enn morfin, har det en tendens til å indusere mindre kvalme og mindre histaminfrigjøring , og følgelig mindre kløe . [10]

Som med andre fettløselige legemidler, er farmakodynamikken til fentanyl ikke lett å tolke: det finnes ingen pålitelige data om farmakodynamikken til fentanyl hos eldre, kakektiske eller svekkede pasienter, den typen pasienter som ofte bruker transdermal fentanyl. Dette kan forklare det økende antallet rapporter, registrert siden 1970-tallet, om en alvorlig bivirkning, respirasjonsdepresjon. [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] I 2006 overvåket US Food and Drug Administration noen mistenkelige dødsfall forårsaket av respirasjons- og/eller hjertestans. Først i september 2008 advarte det britiske legemiddelbyrået om mulige risikoer knyttet til bruk av fentanyl. [18]

Merknader

  1. ^ TH. Stanley, Historien og utviklingen av fentanyl-serien. , i J Pain Symptom Manage , vol. 7, 3 Suppl, april 1992, s. S3-7, PMID  1517629 .
  2. ^ J. Black, P. Janssen, Et personlig perspektiv på Dr. Paul Janssen. i J Med Chem , vol. 48, n. 6, mars 2005, s. 1687-8, DOI : 10.1021 / jm040195b , PMID  15771410 .
  3. ^ Langsiktig sikkerhet og effektstudie av fentanyl sublingual spray for behandling av gjennombruddskreftsmerter , på clinicaltrials.gov , Clinicaltrials.gov/. Hentet 12. april 2013 ..
  4. ^ EA. Elsharrawy, YM. Elbaghdady, En dobbeltblind sammenligning av en supplerende interligamentær injeksjon av fentanyl og mepivakain med 1: 200 000 epinefrin for irreversibel pulpitt. , i J Pain Symptom Manage , vol. 33, n. 2, februar 2007, s. 203-7, DOI : 10.1016 / j.jpainsymman. 2006.07.020 , PMID  17280925 .
  5. ^ Nathaniel Popper, Opioid Dealers Embrace the Dark Web to Send Deadly Drugs by Mail , i The New York Times , 10. juni 2017. Hentet 11. juni 2017 .
  6. ^ Fentanylvarsel. Stoffet som dreper selges nå også i Italia , på Repubblica.it 28. august 2019. Hentet 28. august 2019 .
  7. ^ ' Fullstendig ødeleggende ' : USA passerer 1 million overdosedødsfall siden registreringene startet , i Guardian , 11. mai 2022. Hentet 13. mai 2022 .
  8. ^ Ducharme MP, Munzenberger P, Alvorlig abstinenssyndrom muligens assosiert med opphør av en midazolam- og fentanylinfusjon , i Pharmacotherapy , vol. 15, nei. 5, 1995, s. 665-8, PMID  8570440 .
  9. ^ Ray BR, Baidya DK, Gregory DM, Sunder R, Intraoperativ nevrologisk hendelse under keisersnitt under spinal anestesi med fentanyl og bupivakain: Kasusrapport og gjennomgang av litteratur , i J Anaesthesiol Clin Pharmacol , vol. 28, nei. 3, juli 2012, s. 374-7, DOI : 10.4103 / 0970-9185.98349 , PMC  3409953 , PMID  22869950 . Hentet 12. april 2013 .
  10. ^ Mayes S, Ferrone M, Fentanyl HCl pasientkontrollert iontoforetisk transdermalt system for håndtering av akutte postoperative smerter , i Ann Pharmacother , vol. 40, nei. 12, desember 2006, s. 2178–86, DOI : 10.1345 / aph.1H135 , PMID  17164395 . Hentet 12. april 2013 .
  11. ^ Smydo J, Forsinket respirasjonsdepresjon med fentanyl , i Anesth Prog , vol. 26, n. 2, 1979, s. 47-8, PMC  2515983 , PMID  295585 .
  12. ^ van Leeuwen L, Deen L, Helmers JH, En sammenligning av alfentanil og fentanyl ved korte operasjoner med spesiell referanse til deres virkningsvarighet og postoperativ respirasjonsdepresjon , i Anesthesist , vol. 30, n. 8. august 1981, s. 397-9, PMID  6116461 .
  13. ^ Brown DL, postoperativ analgesi etter torakotomi. Fare for forsinket respirasjonsdepresjon , i Chest , vol. 88, n. 5, november 1985, s. 779–80, DOI : 10.1378 / chest.88.5.779 , PMID  4053723 .
  14. ^ Bülow HH, Linnemann M, Berg H, Lang-Jensen T, LaCour S, Jonsson T, Respiratoriske endringer under behandling av postoperativ smerte med høy dose transdermal fentanyl , i Acta Anaesthesiol Scand , vol. 39, n. 6, august 1995, s. 835–9, DOI : 10.1111 / j.1399-6576.1995.tb04180.x , PMID  7484044 .
  15. ^ Nilsson C, Rosberg B, Gjentakelse av respirasjonsdepresjon etter neuroleptanalgesi , i Acta Anaesthesiol Scand , vol. 26, n. 3, juni 1982, s. 240–1, DOI : 10.1111 / j.1399-6576.1982.tb01762.x , PMID  7113633 .
  16. ^ McLoughlin R, McQuillan R, Transdermal fentanyl og respirasjonsdepresjon , i Palliat Med , vol. 11, n. 5, september 1997, s. 419, DOI : 10.1177 / 026921639701100515 , PMID  9472602 .
  17. ^ Regnard C, Pelham A, Alvorlig respirasjonsdepresjon og sedasjon med transdermal fentanyl: fire kasusstudier , i Palliat Med , vol. 17, n. 8. desember 2003, s. 714-6, PMID  14694924 .
  18. ^ MHRA, Råd om legemiddelsikkerhet: Fentanylplaster: alvorlig og dødelig overdose fra doseringsfeil, utilsiktet eksponering og upassende bruk , i Drug Safety Update , vol. 2, nei. 2, september 2008, s. 2 (arkivert fra originalen 1. januar 2015) .

Relaterte elementer

Andre prosjekter

Eksterne lenker