Dutasteride

Dutasteride
Generelle funksjoner
Molekylær eller rå formelC 27 H 30 F 6 N 2 O 2
CAS-nummer164656-23-9
EINECS-nummer638-758-5
ATC-kodeG04 CB02
PubChem152945
DrugBankDB01126
SMILCC12CCC3C(C1CCC2C(=O)NC4=C(C=CC(=C4)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCC5C3(C=CC(=O)N5)C
Farmakokinetiske data
BiotilgjengelighetOmtrent 60 %
Proteinbinding99,5 %
MetabolismeCytokrom P450 ( CYP3A4 ; CYP3A5 )
Halvt liv240 timer ca
UtskillelseFekal
Sikkerhetsinformasjon

Dutasterid er et medikament med 5-alfa-reduktasehemmende virkning i de to isoformene I og II. Det er godkjent som legemiddel for godartet prostatahyperplasi (forstørrelse av prostata). I motsetning til finasterid og aktuell minoxidil , har det ikke blitt godkjent av European Medicine Agency (EMA) eller Food and Drug Administration (FDA) for bruk ved androgenetisk skallethet .

Imidlertid er forsøk (vitenskapelige eksperimenter på bruk av et legemiddel) utført av et velkjent farmasøytisk selskap for mulig bruk hos personer med alopecia. Studier har vist at blokkering av begge 5-AR-isoformene har positive effekter i kampen mot androgen skallethet mens doseringen ennå ikke er bestemt (for øyeblikket brukes dosen på 0,5 mg/dag mot prostatahyperplasi. ). I Italia selges stoffet av det farmasøytiske selskapet GlaxoSmithKline under handelsnavnet Avodart og Duagen i form av 0,5 mg kapsler.

Farmakodynamikk

Dutasteride reduserer serumnivået av dihydrotestosteron (DHT) ved å hemme enzymet 5-alfa-reduktase , både type 1 og type 2 isoform, ansvarlig for transformasjonen av testosteron til DHT. Effekten av stoffet manifesterer seg innen 1-2 uker med en reduksjon av dihydrotestosteron rundt 90%.
Legemidlet har også en markant effekt av å redusere volumet av prostata , noe som kan være tydelig allerede en måned etter behandlingsstart. Ved den tolvte måneden reduseres det totale volumet av prostata i gjennomsnitt med 23,6 % under behandling med dutasterid. Volumet av overgangsområdet til prostata begynner å synke så tidlig som den første måneden og fortsetter i opptil 2 år, med en gjennomsnittlig reduksjon i volumet av dette området på 17,8%. Reduksjonen i volumet av kjertelen registrert i løpet av de første 2 årene opprettholdes i en avstand på ytterligere 2 år og fører til en forbedring av symptomene anklaget av pasienten, en reduksjon i risikoen for urinretensjon og kirurgiske inngrep forbundet med prostata. hypertrofi.

Farmakokinetikk

Etter oral administrering absorberes dutasterid raskt fra mage-tarmkanalen . Maksimal plasmakonsentrasjon (C max ) nås innen 1-3 timer (T max ). Absolutt biotilgjengelighet er omtrent 60 % og påvirkes ikke av mat. Distribusjonsvolumet er stort (300-500 liter) og plasmaproteinbindingen er høy, ca. 99,5 %. Mengden dutasterid som går fra blodet til sædvæsken er i gjennomsnitt 11,5 %. Legemidlet metaboliseres i stor grad in vivo av cytokrom P450 ( CYP3A4 og CYP3A5 isoenzymer ). Omtrent 5 % -6 % av en administrert dose skilles ut uendret i feces . Resten skilles alltid ut i feces via 4 hovedmetabolitter og 6 mindre metabolitter. Hos mennesker utskilles bare minimale spor av uendret dutasterid i urinen .

Klinisk bruk

Dutasterid brukes til å behandle symptomene på benign prostatahyperplasi (BPH). Molekylet er effektivt for å bestemme en bedring i urinveislidelser, en reduksjon i risikoen for akutt urinretensjon og i sannsynligheten for å måtte gjennomgå kirurgi. De positive effektene av terapi er enda tydeligere hos pasienter med høy risiko for sykdomsprogresjon, beregnet på grunnlag av alder, initial PSA og prostatavolum (> 40 ml). I denne spesielle kategorien pasienter er den ideelle terapien representert ved kombinasjonen av dutasterid med et alfa-lytisk medikament, fordi det er mer effektivt enn å bruke det alfa-lytiske legemidlet alene.

Bivirkninger og uønskede effekter

Forekomsten av dutasterid-bivirkninger var identisk med finasterid ( erektil dysfunksjon , redusert libido, endring i sædtetthet /-mengde ), mens det er lite informasjon om de negative konsekvensene ved langtidsbehandling. Forekomsten av erektil dysfunksjon og/eller nedsatt libido er imidlertid ganske sjelden, med en forekomst på mindre enn 10 %, både ved monoterapi med dutasterid og i kombinasjonsbehandling med et alfa-lytisk middel. [1]

I kliniske studier har de fleste av disse bivirkningene blitt rapportert i løpet av de første 6-12 månedene av behandlingen, og deres forekomst er betydelig redusert over tid. [2]

Den kliniske effekten av uønskede seksuelle hendelser bør vurderes som lav, med tanke på at bare noen få pasienter dropper dutasteridbehandling av denne spesifikke grunnen. [3]

Post finasterid syndrom

Dutasterid, som er en 5 alfa-reduktasehemmer som finasterid, kan også forårsake post-finasteridsyndrom ; dette syndromet manifesterer seg med symptomer som også kan vare livet ut, de er: [4] [5]

  1. seksuelle symptomer: redusert morgenereksjon, erektil dysfunksjon, hypoaktiv seksuell lyst, ejakulatorisk dysfunksjon med redusert orgasmisk intensitet, redusert jet- og sædvolum, redusert penisstørrelse, induratio penis Plastica og redusert testikkelvolum
  2. systemiske fysiske symptomer: gynekomasti, kronisk tretthet, muskelsvinn, tørr hud, vekt- og fettmasseøkning, HDL-reduksjon, triglyseridøkning
  3. nevrologiske symptomer: hukommelsessvikt, senking av kognitive prosesser, depresjon, angst, søvnløshet.

Kontraindikasjoner

Legemidlet er kontraindisert hos personer med kjent overfølsomhet overfor soya, peanøtter, virkestoffet eller noen av hjelpestoffene . Det er også kontraindisert hos personer med alvorlig leverinsuffisiens.
Legemidlet forårsaker fødselsskader hos mannlige (men ikke kvinnelige) embryoer og fostre. Dutasterid har teratogene effekter hos mannlige fostre. Legemidlet kan forårsake fysiologiske utviklingsavvik hvis en gravid kvinne blir utsatt for molekylet under svangerskapet. Gravide kvinner bør ikke håndtere kapslene da dutasterid absorberes gjennom huden.

Terapeutiske doser

Den anbefalte dosen av dutasterid er 0,5 mg, tilsvarende én kapsel, én gang daglig oralt, med eller uten mat. Kapslene skal ikke knuses eller tygges, men svelges hele da kontakt med innholdet kan forårsake irritasjon av munnsvelgets slimhinne. Det kan ta opptil 6 måneder før en respons oppnås, selv om forbedring også kan observeres tidlig. Ingen dosejustering er nødvendig hos eldre personer.

Interaksjoner

Dutasterid elimineres primært ved metabolisme katalysert av CYP3A4 og CYP3A5 . Hos pasienter som behandles samtidig med moderate hemmere av CYP3A4 og P-glykoprotein (f.eks. verapamil eller diltiazem ) kan serumkonsentrasjonen av legemidlet øke 1,6 til 1,8 ganger sammenlignet med de som er sett hos andre pasienter. Samtidig administrering med legemidler som er kjent for å ha en kraftig hemmende virkning av CYP3A4-enzymet (f.eks. ritonavir , indinavir , nefazodon , itrakonazol , ketokonazol ) vil sannsynligvis resultere i en betydelig økning i serumkonsentrasjonen av molekylet. Det er interessant å merke seg at i løpet av en vitenskapelig studie (som også involverer et begrenset antall pasienter og av kort varighet, 2 uker) utført på friske mannlige frivillige, viste ikke dutasterid ved vanlige doser noen effekt på farmakokinetikken til tamsulosin eller terazosin , legemidler som ofte gis til de samme pasientene som trenger dutasterid. [6] [7]

Advarsler og forholdsregler for bruk

Som med finasterid, er den største bekymringen ved behandling med dutasterid muligheten for at stoffet kan forstyrre tidlig oppdagelse av prostatakreft . Faktisk er serumkonsentrasjonen av PSA ( prostataspesifikt antigen ), som er en svært viktig markør for å oppdage tilstedeværelsen av prostatakreft, påvirket av dutasteridterapi. Dette reduserer gjennomsnittlig PSA-konsentrasjon med ca. 50 % etter ca. 6 måneders behandling, selv om ytterligere reduksjoner kan forekomme opptil 36 måneder etter behandlingsstart. Derfor bør forsøkspersoner som får dutasterid dosere PSA på nytt 6 måneder etter oppstart av behandling, og denne verdien kan betraktes som den nye baseline PSA-verdien hos det pasienten (PSA- nadir ). Deretter er det tilrådelig å kontrollere PSA-verdiene med jevne mellomrom (hver sjette måned), og under normale forhold bør en ytterligere reduksjon eller stabilitet av plasmanivåene observeres. Prostatakreft (og spesielt høygradig kreft) bør mistenkes under dutasteridbehandlingnadirved markørøkninger i Det er viktig å understreke at selv om den absolutte PSA-verdien faller innenfor normalområdet for menn som ikke tar en 5-alfa-reduktasehemmer , [3] må økningen over PSA-verdien vurderes klinisk relevant og mistenkt for tilstedeværelse av en svulst. Disse bevisene tyder på at PSA opprettholder, og til og med øker, sin diagnostiske verdi under dutasteridbehandling [8]

Food and Drug Administration informerte i juni 2011 helsepersonell om at 5-alfa-reduktasehemmere kan gi en total reduksjon (rundt 23 %) i lavgradige kreftformer (Gleason-score 6 eller lavere), men øke risikoen for høygradig prostatakreft ( Gleason score 8-10) på grunn av den "maskerende" effekten nevnt ovenfor , er 5-alfa-reduktasehemmere fortsatt ikke godkjent for forebygging av prostatakreft.

Kjemi

Metoden for kjemisk syntese av dutasterid er som følger: [9]

Merknader

  1. ^ Erdemir F, Harbin A, Hellstrom WJ., 5-alfa-reduktasehemmere og erektil dysfunksjon: sammenhengen. , i The Journal of Sexual Medicine , 5 (12): 2917-24, 2008 Des.
  2. ^ Schulman C, Pommerville P, Höfner K, Wachs B, Langtidsbehandling med den doble 5alfa-reduktasehemmeren dutasteride tolereres godt hos menn med symptomatisk benign prostatahyperplasi , i BJU International , 97 (1): 73-9, 2006 Jan.
  3. ^ Traish AM et al., Adverse Side Effects of 5α-Reductase Inhibitors Therapy: Persistent Redused Libido and Erectile Dysfunction and Depression in a Subset of Patients, i The Journal of Sexual Medicine , 8: 872-884, 2011 Mar.
  4. ^ Alessandro Pizzocaro, Giovanna Motta og Luciano Negri, Post-finasteride syndrom: mellom myte og virkelighet , i L'Endocrinologo , vol. 15, nei. 3, 24. juni 2014, s. 112–117, DOI : 10.1007 / s40619-014-0044-7 . Hentet 7. mai 2016 .
  5. ^ Abdulmaged M. Traish, John Hassani og Andre T. Guay, Adverse side effects of 5α-reductase inhibitors therapy: vedvarende redusert libido og erektil dysfunksjon og depresjon hos en undergruppe av pasienter , i The Journal of Sexual Medicine , vol. 8, nei. 3, 1. mars 2011, s. 872–884, DOI : 10.1111 / j.1743-6109.2010.02157.x . Hentet 7. mai 2016 .
  6. ^ B. Chughtai, DS. Elterman; R. Lee; AE. Du; SA. Kaplan, Erfaring med kombinasjonen av dutasterid og tamsulosin i langsiktig behandling av benign prostatahyperplasi. , i Ther Adv Urol , vol. 4, nei. 5. oktober 2012, s. 267-72, DOI : 10.1177 / 1756287212457115 , PMID  23024707 .
  7. ^ A. Sciarra, [Kombinert dutasterid og tamsulosin]. , i Urology , vol. 78, n. 4, s. 317-9, DOI : 10.5301 / RU.2011.8793 , PMID  22101551 .
  8. ^ Freedland SJ, Andriole GL, Å gjøre en ufullkommen markør bedre , i Eur Urol. , 59 (2): 194-6, 2011 feb.
  9. ^ Batchelor, KW, "Dutasteride syntesis" , i 1996, US Patent 5,565,467 , Frye, SV; Dorsey, GF; Mook, RA, 1996.

Andre prosjekter

Eksterne lenker