Karsinogenese

Karsinogenese (bokstavelig talt dannelsen av kreft ) er prosessen som transformerer normale celler til kreftceller.

Celledeling ( proliferasjon ) er en fysiologisk prosess som foregår i nesten alle vev og under utallige omstendigheter . Normalt opprettholdes homeostase , balansen mellom spredning og programmert celledød , vanligvis ved apoptose , ved å regulere begge prosessene tett for å sikre integriteten til organer og vev . Mutasjoner i DNA som fører til kreft fører til ødeleggelse av disse bestilte prosessene ved å ødelegge deres reguleringsprogrammer.

Karsinogenese, ifølge den mest aksepterte teorien, er forårsaket av mutasjonen av arvestoffet til normale celler, som endrer balansen mellom celleproliferasjon og død. Dette resulterer i ukontrollert celledeling og svulstdannelse . Den raske og ukontrollerte spredningen kan føre til godartede eller ondartede svulster ( kreft ). Godartede svulster strekker seg ikke til andre deler av kroppen, invaderer ikke annet vev og er sjelden livstruende. Ondartede svulster kan invadere andre organer, spre seg til fjerne organer ( metastasere ) og være livstruende.

Denne hendelsen vil kreve mer enn én mutasjon , generelt flere mutasjoner som påvirker visse klasser av gener. Tap av spredningskontroll vil kun skje etter mutasjoner i genene som kontrollerer celledeling , celledød og DNA- reparasjonsprosesser .

Karakteristikk av tumorceller

Celler som har gjennomgått neoplastisk (kreftfremkallende) transformasjon har forskjellige egenskaper som skiller dem fra celler i sunt vev:

Mer aggressive celler kan ha noen tilleggsegenskaper som gjør dem spesielt ondartede:

De fleste kreftformer utvikler seg fra en enkelt celle, men vanligvis får ikke den første cellen alle egenskapene på en gang. Med hver tumormutasjon får cellen en liten evolusjonær fordel i forhold til naboceller, og går inn i en prosess som kalles klonal evolusjon . Det følger at celler som kommer ned fra den muterte cellen, som et resultat av ytterligere mutasjoner, kan få en enda større evolusjonær fordel. Celler som bare har noen av mutasjonene som er nødvendige for dannelsen av en ondartet svulst, antas å være opphavet til godartede svulster; men etter hvert som mutasjoner akkumuleres, vil de muterte cellene danne en ondartet svulst. Utviklingen av en svulst initieres ofte av en liten endring i DNA, en punktmutasjon , som fører til en genetisk ustabilitet i cellen. Ustabilitet kan eskalere til tap av hele kromosomer eller dannelse av flere kopier. Cellens DNA-metyleringsmønster endrer seg også , og slår gener på og av på en ukontrollert måte. Celler som formerer seg raskt, for eksempel hudceller , har en høyere risiko for å bli til kreftceller enn celler som deler seg mindre, for eksempel nevroner .

Mekanisme for karsinogenese

Til syvende og sist er kreft en sykdom i genene . For at celler skal begynne å dele seg ukontrollert, må genene som regulerer veksten deres være skadet. Proto-onkogener er gener som fremmer cellevekst og mitose , som er en prosess med celledeling; tumorsuppressorgener motvirker cellevekst eller forhindrer celledeling for å tillate DNA-reparasjon . Vanligvis er det nødvendig med en rekke mutasjoner i disse genene før en normal celle transformeres til en kreftcelle.

Proto-onkogener

Proto-onkogener fremmer cellevekst på flere måter. Mange produserer hormoner , "kjemiske budbringere" mellom celler, som oppmuntrer til mitose og hvis effekt varierer avhengig av mottakervevet eller cellen og stimuluskonverteringen ( signaltransduksjon ) som oppstår (mekanisme hvorved informasjon overføres fra celleoverflaten til dens kjerne ved aktiverer en serie kaskadereaksjoner). Noen proto-onkogener kontrollerer følsomheten for hormoner fordi de selv er ansvarlige for konverteringssystemet til stimulus eller reseptorer i celler eller vev. De produserer ofte mitogener eller er involvert i DNA- transkripsjon i proteinsyntese som skaper proteiner og enzymer som cellen bruker eller interagerer med.

Mutasjoner i proto-onkogener kan endre deres funksjon ved å øke mengden eller aktiviteten til proteinene som produseres. Når dette skjer blir de onkogene og cellene er mer sannsynlig å dele seg for mye og ukontrollert. Risikoen for kreft kan ikke reduseres ved å fjerne proto-onkogenene fra genomet da de er essensielle for vekst, reparasjon og homeostase (balanse) av organismen, og blir farlige først når de muterer.

Vekstfaktorer

En celle fratatt vekstfaktorer gjennomgår raskt apoptose . [1] Tilsvarende, for at et vev skal formere seg eller gjennomgå differensiering, er det nødvendig med ekstracellulære signaler, representert av molekyler av proteinnatur , slik som insulin og cytokiner , lipid som kortisol og trijodtyronin , eller peptid ; disse molekylene kalles også vekstfaktorer eller mitogener .
For at en vekstfaktor skal kunne stimulere celleproliferasjon, må den binde seg til en reseptor , lokalisert i cellemembranen , i cytoplasmaet eller i kjernen . Vekstfaktor-reseptorkomplekset er i stand til å aktivere en intracellulær signaleringskaskade hvis endelige formål er å fremme transkripsjon av mRNA som inneholder informasjonen som er nødvendig for å lage proteiner som utløser celledeling . Stadiene som fører fra vekstfaktor-reseptorkomplekset til celledeling er mange; Grunnen til denne kompleksiteten er å favorisere og modulere kontrollen av signaler som ellers er i stand til å fremme overdreven spredning av vevet. På denne måten implementeres en rekke kontrollmekanismer for hvert trinn i transduksjonsprosessen, hvis korrekte funksjon fører til en korrekt og koordinert celleproliferasjon. For eksempel fører denne mekanismen til stans av vekst i celler plassert under en overdreven belastning av mitogener, kanskje et nedstrøms stadium som er i stand til å hemme et oppstrøms stadium ved tilbakemelding .
En selvforsynt celle er en celle som ikke trenger den fysiologiske mengden av ytre stimuli for å sørge for vekst og differensiering. Selvforsyning kan oppnås gjennom flere mekanismer:

Tumordempergener

Tumorsuppressorgener koder for kjemiske budbringere og anti-spredningsproteiner som stopper mitose og cellevekst. Vanligvis er tumorsuppressorer transkripsjonsfaktorer som aktiveres av cellulært stress eller DNA-skade. DNA-skader forårsaker ofte blant annet tilstedeværelsen av bortkommen genetisk materiale og aktiverer dermed enzymer og kjemiske reaksjoner som fører til aktivering av tumorsuppressorgener. Funksjonen til disse genene er å stoppe cellesyklusen for å utføre DNA-reparasjon, og forhindre at mutasjonene overføres til dattercellene. Tumorsuppressorer er blant annet p53 -genet , som er en transkripsjonsfaktor aktivert av mange cellulære belastninger, inkludert hypoksiskade (mangel på oksygen) og ultrafiolett stråling .

Imidlertid kan en mutasjon skade et tumorsuppressorgen eller veien til dets aktivering. Den uunngåelige konsekvensen er at DNA-reparasjon forhindres eller hemmes: DNA-skader akkumuleres uten å bli reparert, noe som uunngåelig fører til kreft.

Flere mutasjoner

Generelt kreves mutasjoner i begge typer gener for at kreft skal dannes. En mutasjon begrenset til et onkogen vil bli eliminert av normale mitosekontrollprosesser og tumorsuppressorgener. En mutasjon av et enkelt tumorsuppressorgen vil også være utilstrekkelig til å forårsake kreft på grunn av tilstedeværelsen av tallrike " sikkerhetskopier " av genene som dupliserer funksjonen. Det er først når nok proto-onkogener har mutert til onkogener og nok tumorsuppressorgener er slått av at cellevekstsignaler oppveier signalene som regulerer den og celleveksten eskalerer raskt helt ut av kontroll. "Akkumulert skade" er teoretisert av mange forskere for å forklare den eksponentielle veksten av svulster senere i livet. Hos unge mennesker er forsvaret mot DNA-skader veldig sterkt, men med mutasjonen av tumorsuppressorgener øker hastigheten som skaden legges til eksponentielt i en slags "dødsspiral". Denne teorien støttes videre av det faktum at sannsynligheten for å få kreft øker eksponentielt og ikke-lineært med alderen. Mengden skade i en kreftcelle er enorm, nesten alle kromosomer har en form for mutasjon inkludert flere kopier av kromosomtrisomien , eller fullstendig mangel på kromosom ( monosomi ). Vanligvis er onkogener dominerende gener siden de inneholder mutasjoner som bærer nye eller unormale funksjoner ( genetisk mutasjon ) mens muterte tumorsuppressorer er recessive gener fordi de inneholder mutasjoner som reduserer eller kansellerer funksjonalitet. Hver celle har to kopier av det samme genet, en fra hver forelder, men i de fleste tilfeller er en mutasjon med økt funksjonalitet av et proto-onkogen-gen nok til å transformere det til et onkogen. Vanligvis må imidlertid en mutasjon med tap av funksjon forekomme i begge kopiene av et tumorsuppressorgen for å gjøre det genet fullstendig ineffektivt. Imidlertid er det tilfeller der tap av funksjonalitet til en enkelt kopi av et tumorsuppressorgen også gjør den andre kopien inoperativ, og dette kalles en "dominant negativ effekt". Dette kan sees i mange p53 -transkripsjonsfaktormutasjoner . Mutasjoner i tumorsuppressorgener kan overføres til avkom, noe som forårsaker økt sannsynlighet for å arve kreften. En økt forekomst av flere svulster og en lavere latens forekommer hos slike individer. Hvis du arver en defekt kopi av tumordempere fra den ene forelderen og en normal kopi fra den andre, er du i fare for å utvikle kreft fordi mutasjoner i tumordempende midler virker recessivt og tap av den normale kopien skaper kreftfenotypen . For eksempel er individer som er heterozygote for p53-mutasjoner ofte ofre for Li-Fraumeni syndrom , og de som er heterozygote for retinoblastomprotein (pRb)-mutasjoner utvikler retinoblastom . Tilsvarende er mutasjoner i det familiære adenomatøse polyposegenet knyttet til polyposis tykktarmskreft med tusenvis av tykktarmspolypper i ung alder (se Tykktarmskreft: en neoplasma som kan forebygges ). Mutasjoner i BRCA1 og BRCA2 fører i stedet til tidlig brystkreft.

Ufølsomhet for cellulær aldring

I mikrobiologiske laboratorier skjer identifiseringen av et virus gjennom inkubering i cellekulturer (små rektangulære beholdere som inneholder celler tatt fra vev som apenyren ) av materialet tatt fra den mistenkte pasienten . [2] Den største begrensningen ved denne metoden er den cellulære utløpet , det vil si perioden utover som en koloni av celler ikke lenger er i stand til å overleve selv om den kontinuerlig stimuleres av vekstfaktorer (se selvforsyning for cellevekst ). Den pålagte fristen er felles for alle cellene i den menneskelige organismen; dette fenomenet, som helhet, er involvert i aldrings- og aldersprosessen til vev og organer . Til dags dato har cellemodningsproblemet for virale kulturer blitt overvunnet takket være tilstedeværelsen av kontinuerlige linjekulturer , cellegrupper som stammer fra svulster, slik som HeLa - celler ( He nrietta Lacks cervical carcinoma - celler ). Kontinuerlige linjeceller er celler udødeliggjort (uten utløp ) av spesifikke endringer i noen gener, for eksempel de som koder for telomerase , [3] et enzym som stabiliserer genomet ved å legge til en spesifikk DNA -sekvens på 3'-enden av hvert kromosom . Det gjentatte settet med de spesifikke sekvensene som er lagt til (TTAGGG, T = tymidin , A = adenosin , G = guanosin ) danner telomerene , som utgjør endestykket til hvert kromosom. I mange typer lungekreft er telomerase konstitutivt aktiv, [4] som gjenspeiler ufølsomheten til neoplastiske celler for alderdom og celledød.

Angiogenese

Under embryogenese , men også i voksenlivet, er utviklingen av et vev eller et organ ledsaget av en synkron utvikling av blodårene som det mottar oksygen og næringsstoffer fra. Mekanismen som ligger til grunn for denne prosessen må søkes i utskillelsen av cellene i det ekspanderende vevet av en rekke faktorer som stimulerer spredningen av endotelet , og polariserer det mot det nye distriktet. Utløseren for utskillelsen av disse vekstfaktorene er representert ved hypoksi ; faktisk, med utvidelsen av vevet, vil flere og flere celler befinne seg i en slik avstand fra blodåren at de er relativt iskemiske . I disse cellene, spesielt vevsmakrofager , fører relativ iskemi til en intracellulær signalkaskade som retter seg mot transkripsjonen av visse gener som vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), plateavledet vekstfaktor (PDGF) ), epidermal vekstfaktor (EGF), fibroblastisk vekstfaktor (FGF), transformerende vekstfaktor α (TGF-α) og tumornekrosefaktor (TNF-α). Denne molekylære signalkonteksten, sammen med tilstedeværelsen av proteaser og cytokiner , fremmer utviklingen av nye blodkar, og dirigerer dem til relativt iskemiske celler. Med retur til normal perfusjon, opphører den proliferative stimulansen og det nye vevet er i stand til å overleve takket være det nye vaskulære settet. Siden oksygen diffunderer inn i vev bare 1–2 mm fra blodåren, kan det hende at en svulst som ikke har angiogene evner ikke kan vokse til en tykkelse større enn dette nivået. [5] Omvendt kan en svulst med markert angiogen aktivitet få et vaskulært sett som er i stand til å opprettholde praktisk talt ubegrenset vekst. Ikke bare; med tilgang til blodet kan en svulst garantere seg selv de nødvendige midlene for fjern metastatisk forplantning .

Rollen til genetisk skade

Kreft er til syvende og sist forårsaket av akkumulering av genetisk skade som i utgangspunktet er mutasjoner i DNA. Stoffer som forårsaker disse mutasjonene er kjent som mutagener og kreftfremkallende mutagener er kjent som kreftfremkallende stoffer. Spesielle stoffer har vært assosiert med spesifikke typer kreft. Sigarettrøyking er assosiert med lungekreft . Langvarig eksponering for stråling , spesielt ultrafiolett stråling fra solen , fører til melanom og andre ondartede hudsykdommer. Innånding av asbestfibre er assosiert med mesothelioma . I mer generelle termer kan kjemiske midler kalt mutagener og frie radikaler forårsake cellemutasjoner. Andre mutasjoner kan være forårsaket av kronisk betennelse .

Invasjon og metastaser

En egenskap som tillater et første skille mellom godartede svulster og ondartede svulster er typen vevsinvasjon: faktisk, mens førstnevnte har en tendens til å utvide seg ved å komprimere det omkringliggende vevet , har sistnevnte en tendens til å utvide seg ved å infiltrere dem . Infiltrasjonsprosessen krever aktiv evne til å ta seg gjennom vevet, med riving av den ekstracellulære matrisen og forstyrrelse av organets arkitektur . Ikke bare det: i et sunt organ er de forskjellige vevene som utgjør det i stabil likevekt . Tenk for eksempel på en bronki , dannet av et enkelt søyleepitel som hviler på et tynt bindelag som utgjør lamina propria . Lamina propria deler epiteloverflaten fra submucosa , sammensatt av bindevev der serøse kjertler , glatt muskelvev , elastiske fibre og brusk er nedsenket . Arkitekturen til et så komplekst vev er garantert av tilstedeværelsen av gjenkjennelsessignaler mellom celle og celle, som forhindrer overdreven utvikling av den ene sammenlignet med den andre. For eksempel er proteiner kalt cadheriner tilstede på den laterale overflaten av membranen til bronkiale epitelceller . Nærheten mellom celler av samme art (f.eks. epitel) fører til kontakt mellom de ulike cadherinene, som dermed utløser et intracellulært signal som hemmer spredningen av vevet. Denne mekanismen, kalt kontakthemming , blokkerer overdreven utvikling av et vev og fører samtidig til spredning av det samme i tilfelle mangel på celler (f.eks.: en lesjon). Kontakthemming som utvikles mellom celler av samme art kalles homotypisk; den som utvikles mellom to forskjellige celler (f.eks.: epitel og bindevev) er i stedet definert heterotypisk, og opererer for eksempel i den nedre delen av cellemembranen til cellene i bronkialepitelet. Fra dette kan det utledes at det første trinnet for infiltrasjon er tap av kontaktinhibering.

Den globale veksthastigheten til en neoplasma er gitt av veksthastigheten (den som cellene i klonen fullfører cellesyklusen med), av neoangiogenese (som sikrer tilførsel av trofiske produkter) og vekstfraksjonen (prosentandel av celler i en neoplastisk populasjon) som er inkludert i profileringsrommet).

Kreftfremkallende stoffer

Kreftfremkallende er det kjemiske, fysiske eller biologiske middelet som forårsaker, fremmer eller forplanter kreft, ved direkte virkning på det genetiske materialet, eller ved slutning om metabolske prosesser som tar sikte på å regulere programmert celledød. Kreftfremkallende stoffer er klassifisert av spesifikke internasjonale organer.

Rollen til virusinfeksjoner

Noen typer virus kan forårsake mutasjoner. De spiller en viktig rolle i omtrent 20 % av alle ondartede svulster. Det er i hovedsak to kategorier av tumorvirus: "akutt transformasjon" og "langsom transformasjon". I førstnevnte inneholder viruspartiklene onkogenet i seg selv, og av denne grunn trenger de ikke å angripe vertscellens protonkogen som i det andre tilfellet. Her settes onkogenet inn i selve virusgenomet, og tar navnet v-onc. v-onc er ikke annet enn en hyperaktiv og mutert homolog av et gen som er involvert i celleproliferasjon og fungerer derfor raskt i alle infiserte celler. I saktetransformerende virus, derimot, settes virusgenomet inn nær et proto-onkogen i vertsgenomet. Den virale promoteren eller andre transkripsjonsregulerende elementer forårsaker overekspresjon av det proto-onkogenet som igjen induserer ukontrollert celleproliferasjon. Langsomt transformerende virus har en veldig lang tumorlatenstid sammenlignet med akutte transformerende virus som bærer det virale onkogenet direkte. Dette er fordi viral innsetting i genomet nær et proto-onkogen er lav. Kreftvirus , som noen retrovirus , herpesvirus og papillomavirus , bærer vanligvis et onkogen, eller et gen som hemmer normal tumorsuppresjon i genomet .

Kreft i Fiskene

Jods rolle i saltvannsfisk (rik på jod) og ferskvannsfisk (jodmangel) er ikke fullt ut forstått, men det er rapportert at ferskvannsfisk er mer utsatt for smittsomme, arteriosklerotiske og spesielt sykdommer neoplastiske sykdommer hos sjøfisk . [6] Walsh, Luer et al. fra Marine Biomedical Research Program ved Mote Marine Laboratory i Sarasota (FL), og i 1999 rapporterte US Senat Committee on Marine Research at marin elasmobranch-fisk som haier, rokker, etc. de er mye mindre påvirket av svulstsykdommer enn ferskvannsfisk, og har derfor stimulert medisinsk forskning for en bedre forståelse av denne karsinogenesen slik at den kan være nyttig for andre dyr og spesielt hos mennesker. [7]

Etiologi

Det er umulig å fastslå den underliggende årsaken til en bestemt type kreft. Ved hjelp av molekylærbiologiske teknikker er det imidlertid mulig å karakterisere kromosomale mutasjoner eller aberrasjoner i en svulst, og det gjøres raske fremskritt innen prognoseprediksjon basert i noen tilfeller på spekteret av mutasjoner. For eksempel har nesten halvparten av alle krefttilfeller et defekt p53 -gen. Denne mutasjonen er assosiert med dårlig prognose, ettersom disse kreftcellene har mindre sannsynlighet for å gå inn i apoptose (programmert celledød) når de blir skadet av terapi. Telomerasemutasjoner fjerner ytterligere barrierer, og øker antallet ganger en celle kan dele seg. Andre mutasjoner lar svulsten angiogenese (vekst av nye blodårer) for å tillate den å motta flere næringsstoffer, eller å metastasere, spre seg til andre deler av kroppen.

Merknader

  1. ^ Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts, Walter, Molecular Biology of the Cell , 4. utgave, Bologna, Zanichelli, 2004, ISBN  88-08-07891-4 .
  2. ^ Anna M. Molina Romanzi, Giuseppe A. Botta; Letizia Calegari; Carlo Chezzi; Eugenio A. Debbia; Giorgio Palù; Gianni Pozzi; Carla Pruzzo; Luigi Robert; Gian Carlo Schito; Marco Toni; Maria Antonietta Tufano; Pier Egisto Valensin; Oliviero E. Varnier, Clinical Microbiology , Reprint 2004, Torino, UTET, 2002, ISBN  88-7933-251-1 .
  3. ^ Scott B. Cohen, Mark E. Graham, George O. Lovrecz, Nicolai Bache, Phillip J. Robinson, Roger R. Reddel, Protein composite of catalytical active human telomerase from immortal cells , i Science , vol. 315, 30. mars 2007, s. 1850-3, DOI : 10.1126 / science.1138596 , PMID  17395830 .
  4. ^ Thomas J. Lynch, Telomerase, Pancoast Tumors, and Lung Cancer in the Elderly , cme.medscape.com , medscape.com, mai 2000. Hentet 9. juli 2009 .
  5. ^ Folkman J., Rollen til angiogenese i tumorvekst , i Seminars in cancer biology , vol. 3, nei. 2, april 1992, s. 65-71, PMID  1378311 .
  6. ^ Venturi, Sebastiano, Evolutionary Significance of Jod , in Current Chemical Biology- , vol. 5, nei. 3, 2011, s. 155–162, DOI : 10.2174 / , ISSN  1872-3136 .
  7. ^ Walsh CJ, Luer CA, Bodine AB, Smith CA, Cox HL, Noyes DR, Maura G., Elasmobranch immunceller som en kilde til nye tumorcellehemmere: Implikasjoner for folkehelsen. , i Integr Comp Biol. , vol. 46, n. 6, 2006, s. 1072-1081, PMID  19343108 .

Bibliografi

Relaterte elementer

Andre prosjekter

Eksterne lenker