| Retinoblastoma protein (pRB) | |
|---|---|
| Gene | |
| HUGO | RB1 |
| Locus | Chr. 13 q14.2 |
| Protein | |
| OMIM | 614041 |
| UniProt | P06400 |
Retinoblastomproteinet (eller ganske enkelt pRb eller Rb ) er et tumorsuppressorprotein identifisert i 1991 [1] som har blitt funnet å være ikke-funksjonelt i en rekke krefttyper . [2] Den normale funksjonen til Rb er å blokkere cellen i ett stadium av cellesyklusen, og forhindre dens feilaktige eller skadelige delinger. Således, når Rb er defekt, kan noen muterte celler fortsette å dele seg uforstyrret og gi opphav til en svulst.
Rb ble kalt slik fordi det ble oppdaget at retinoblastom (en typisk netthinnekreft hos barn [3] , med utbrudd før 5 års alder) utviklet seg når begge allelene til RB1-genet (genet som koder for Rb-proteinet) ble inaktivert av en mutasjon. "P" i akronymet pRB indikerer i stedet at det vanligvis er tilstede i cellen som et fosfoprotein . Rb er fosforylert av tallrike kinaser som beskrevet nedenfor.
Rb, i cellekjernen , er bundet til en transkripsjonsfaktor , som igjen er bundet til den lukkede dobbelthelixen av DNA .
RB1-genet er en tumorsuppressor lokalisert på kromosom 13. Retinoblastomproteinet p105RB det koder for kan enten være i hypofosforylert (aktiv) eller hyperfosforylert (inaktiv) form. Den aktive formen kjennetegnes ved at p105RB holder transkripsjonsfaktoren E2F kompleks i sin struktur ved å hemme cellesyklusen. Mens den inaktive formen er preget av det faktum at den ikke holder transkripsjonsfaktoren E2F kompleks i sin struktur, noe som favoriserer cellesyklusen.
I de muterte formene av RB er transkripsjonsfaktoren E2F alltid fri (da pRB er inaktiv og ikke binder den), derfor er ikke cellesyklusen kontrollert.
Rb hemmer cellesyklusprogresjon når det er defosforylert, mens det fremmer det når det er fosforylert. Rb aktiveres når cellen avslutter mitose (M-fase) gjennom en fosfatase som defosforylerer den, slik at den binder E2F [4] .
Når tiden er inne for cellen å gå inn i S-fasen, vil et kompleks av cyklinavhengig kinase ( CDK ) og cyklinfosforylere Rb, som får den til å løsne fra E2F. Den første fosforyleringen gjøres av Cycline D/CDK4,6-komplekset og etterfølges av Cycline E/CDK2-komplekset. Rb forblir fosforylert under S-, G2- og M -fasene.
Fosforylering av Rb tillater dissosiasjon av E2F-DP fra Rb, noe som gjør transkripsjonsfaktoren aktiv. Når E2F er fri, aktiverer det transkripsjonen av gener som koder for cykliner (som cyklinene E og A), som vil føre til at cellesyklusen fortsetter ved å aktivere spesifikke CDK-er, og også for proteiner kalt Nuclear Antigen of Proliferating Cells , eller PCNA , som øker hastigheten på DNA-duplisering og reparasjon, og hjelper DNA-polymerase å binde seg til DNA.
pRb hindrer celler med skadet DNA fra å fortsette gjennom cellesyklusen i fase S (syntesefase), eller i fase G 1 (første vekstfase). Rb binder og hemmer transkripsjonsfaktorer i E2F - familien . Transkripsjonsfaktoren E2F er en dimer dannet av et E2F-protein og en DP [5] . Aktivering av E2F-DP-komplekset (og følgelig serien av DNA-transkripter inn i RNA ) introduserer cellen i S-fasen. Så lenge E2F-DP er inaktivert forblir cellen stanset i G 1 . Derfor, når Rb er bundet til E2F, virker komplekset som en undertrykker av cellevekst. Videre tiltrekker Rb-E2F / DP komplekset et enzym kalt histon deacetylase (HDAC) som med sin virkning på kromatin undertrykker syntesen av DNA ytterligere (nødvendig for at cellen skal dupliseres).
På dette tidspunktet griper cyclin-CDK- komplekset inn , hvis oppgave er å bestemme hyperfosforyleringen og inaktiveringen av p105RB-proteinet kodet av RB1-genet. Syklinene som er involvert i dette arrangementet er fremfor alt klassene D1, D2, D3, av cyclin-D, som produseres i fase G1, men i fase S er det ikke lenger mulig å finne det. Cyclin-D binder seg til CDK4, det resulterende komplekset, bestemmer hyperfosforyleringen av RB og frigjøringen av transkripsjonsfaktoren E2F . Transkripsjonsfaktoren E2F frigjøres og fremmer cellens inntreden i cellesyklusen. I tillegg favoriserer noen vekstfaktorer som TGF-β og p53 økningen i konsentrasjoner av p16, som blokkerer CDK og cellesyklusen. Andre vekstfaktorer som PDGF og FGF favoriserer aktivering av CDK-er.
Transkripsjonsfaktoren E2F, tidligere utgitt av pRB, favoriserer dannelsen av cyclin-A-CDK2-komplekset som virker både på nivået av mitose og profase, der cyclin-B-CDK1-komplekset favoriserer nedbrytningen av kjernekappen og tillater utbruddet av mitose. Videre involverer disse to siste kompleksene separasjon av sentromerene og tilsetning av kromosomer. Deretter gjennomgår cellen deling.