Et tumor suppressor (eller ganske enkelt tumor suppressor ) gen er et gen som koder for produkter som negativt påvirker cellesyklusprogresjon og dermed beskytter cellen mot akkumulering av potensielt kreftmutasjoner.
I bunnen av oppdagelsen deres ligger hypotesen om de to skuddene , utarbeidet i 1971 av Alfred George Knudson angående tilfeller av retinoblastom . [1] Knudson observerte at alderen for utbruddet av retinoblastom følger andre ordens kinetikk, som ligger til grunn for tilstedeværelsen av to uavhengige genetiske hendelser. Han antok at det var nok mutasjoner i et enkelt gen, men at dette genet måtte muteres på begge allelene. Mutasjoner av onkogener involverer på den annen side vanligvis en enkelt allel, siden de er mutasjoner med gevinst av funksjon .
I motsetning til onkogener følger tumorsuppressorer vanligvis totaktshypotesen, som innebærer at begge allelene til et gitt gen er mutert for at en effekt skal oppstå. Dette skyldes det faktum at hvis bare ett allel er skadet, vil det andre fortsatt være i stand til å generere et riktig protein. Med andre ord er mutasjoner i tumorsuppressorgener vanligvis recessive , mens mutasjoner i onkogener vanligvis er dominerende.
Det er flere unntak fra to-treff- regelen . For eksempel kan noen mutasjoner av p53 indusere en dominerende negativ fenotype , som består av et p53-protein som er i stand til å forhindre riktig funksjon av det korrekte proteinet syntetisert fra den umuterte allelen. [2] Andre unntak er relatert til tumorsuppressorer som manifesterer en såkalt haploinsuffisiens , slik det for eksempel forekommer for cellesyklushemmeren p27 . [3]
Tumorsuppressorer fremmer celledifferensiering eller apoptose ved uopprettelig DNA-skade. Når disse genene er fraværende eller inaktivert - for eksempel etter begynnelsen av en mutasjon - kan cellen utvikle seg mot transformasjon til en kreftcelle, vanligvis i nærvær av andre genetiske modifikasjoner.
Tumorsuppressorgener - eller mer presist proteinene de koder for - utfører et stort utvalg funksjoner, generelt i motsetning til funksjonene uttrykt av onkogener . Faktisk, hvis onkogener i de fleste tilfeller presiderer over alle mekanismene for cellevekst og spredning, fungerer tumorsuppressorer som en grense for disse funksjonene.
Mer spesifikt kan funksjonene til tumorsuppressorer være følgende. [4]
Flere tumorsuppressorgener er identifisert. Den første som ble karakterisert var den som koder for retinoblastomproteinet (pRb, hvis mutasjon er korrelert med utbruddet av type 1 retinoblastom ), selv om dette polypeptidet nylig også har blitt foreslått som en tumoroverlevelsesfaktor.
Senere ble viktige tumorsuppressorer identifisert som proteinet p53 (kodet av TP53 -genet ), involvert i reguleringen av cellesyklusen og i induksjonen av programmert celledød ( apoptose ) i tilfelle alvorlig DNA-skade. Tap av p53 -homozygositet er tilstede i 70 % av tykktarmskarsinomer , i 30-50 % av brystkrefttilfellene og i 50 % av lungekreftene . En mutert p53 er også involvert i patofysiologien til leukemier, lymfomer, sarkomer og nevrogene svulster. Abnormiteter i p53-genet kan også arves, med utvikling av Li-Fraumeni syndrom (LFS), som øker risikoen for å utvikle ulike typer kreft.
PTEN er også en tumorsuppressor, fordi proteinproduktet motsetter virkningen av PI3K , essensielt for aktiveringen av Akt , en protumorfaktor. Andre eksempler på tumorsuppressorer er APC -genet , involvert i tykktarmskreft, BRCA1 , som kontrollerer cellesyklusen og hvis mutasjoner er relatert til brystkreft, og CD95 .