Ubiquitina

Ubiquitin er et lite regulatorisk protein , allestedsnærværende i eukaryoter . Begrepet ubiquitinering refererer til post-translasjonell modifikasjon av et protein på grunn av kovalent binding av en eller flere ubiquitinmonomerer. Denne bindingen fører vanligvis til nedbrytning av selve proteinet.

Ubiquitin (opprinnelig kalt allestedsnærværende immunopoietisk polypeptid ) ble først identifisert i 1975 som et protein med ukjent funksjon tilstede i alle celler . De grunnleggende funksjonene til dette proteinet ble først klarlagt tidlig på 1980-tallet av arbeidet til Aaron Ciechanover , Avram Hershko og Irwin Rose , som de mottok Nobelprisen i kjemi for i 2004 .

Generelle aspekter

Alle cellulære proteiner er gjenstand for en kontinuerlig omsetning med nye synteser og nedbrytninger. Halveringstiden til et eukaryotisk protein varierer fra et halvt minutt til flere dager. De raskest nedbrytende proteinene er de som er unormale eller har feil konformasjon.

Proteiner som har kort halveringstid (som p53 ) eller defekte gjennomgår ATP- avhengig nedbrytning i både eukaryoter og prokaryoter . Hos eukaryoter er nøkkelen til denne veien ubiquitin, et protein med 76 aminosyrer og 8564 Dalton . Det er et av de mest bevarte proteinene under evolusjonen og er i hovedsak identisk fra gjær til menneske .

Dens aminosyresekvens er:

MQIFVKTLTGKTITLEVEPSDTIENVKAKIQDKEGIPPDQQRLIFAGKQLEDGRTLSDYNIQKESTLHLVLRLRGG

Poly-ubiquitinering, prosessen der en kjede på minst fire ubiquitiner binder seg til lysinet til et målprotein, resulterer vanligvis i nedbrytning av proteinet i proteasomet . Selv om tallrike eksperimentelle data bekrefter denne hypotesen, har flere nedbrytbare molekyler blitt fremhevet i proteasomet selv uten tilstedeværelse av minst fire ubiquitin-polypeptider. I tillegg til poly-ubiquitination, er det også mono-ubiquitination og multi-ubiquitination prosesser: førstnevnte ser ut til å være involvert i reguleringen av histon H1, sistnevnte ser ut til å tjene som et signal for reseptormediert endocytose av ekstracellulært materiale.

Mono-ubiquitinering, som genererer bindingen av et enkelt ubiquitin-molekyl til et substrat, er assosiert med cellesignaleringsprosesser , siden denne bindingen tillater assosiasjon til substratet til en rekke andre regulatoriske proteiner som er i stand til å binde ubiquitin. Mono-ubiquitinering er også knyttet til leveringsprosessen av molekyler inne i cellen (som forekommer for eksempel i prosessene for levering av proteiner til lysosomet ).

Historie

Ubiquitineringsprosessen ble opprinnelig karakterisert som et proteolytisk system avhengig av tilstedeværelsen av ATP . Et protein som var i stand til kovalent å binde lysozym ble opprinnelig karakterisert som, gjennom en prosess som bare var mulig i nærvær av ATP og Mg2 + , førte til proteolyse av selve lysozymet. Dette proteinet, motstandsdyktig mot høye temperaturer, ble kalt ATP-avhengig proteolysefaktor 1 (eller APF-1). Flere kopier ble identifisert ved hvert enkelt substrat og den raske nedbrytningseffekten som APF-1 så ut til å ha på substratet ble fremhevet. APF-1 ble senere karakterisert og kalt ubiquitin. Karboksylgruppen til glycin (Gly76) lokalisert ved den karboksyterminale enden av ubiquitin ble beskrevet som bindingssetet til proteinet til lysinresten som er tilstede på substratet.

Prosessen med ubiquitinering

N-terminal rest Hypotesert
halveringstid
Met, Gly, Ala, Ser, Thr, Val > 20 timer
Ile, Gln 30 min
Tyr, Glu 10 min
Pro 7 min
Leu, Phe, Asp, Lys 3 min
Arg 2 min

Nyere observasjoner har ytterligere klargjort ubiquitineringsprosessen. Ubiquitin er kovalent bundet til målproteinet gjennom virkningen av noen spesifikke enzymer.

Ubiquitin aktiveres av midlet XPOMIX, med forbruket av et ATP-molekyl, gjennom dannelsen av en høyenergi- tioesterbinding mellom det karboksyliske terminale glycinet til ubiquitin og en rest av cystein som er tilstede på E1 -enzymet .

Deretter overføres ubiquitinet til et annet cystein som er tilstede på det aktive stedet til et E2 -enzym (det finnes flere typer) med en trans (tio) esterifiseringsreaksjon.

Det siste trinnet krever inngripen av et enzym ubiquitin-proteinligase (eller E3 ), i stand til å interagere med E2 og spesifikt med substratet som skal degraderes (eller merkes med ubiquitin). Det er hundrevis av E3- enzymer : deres variasjon garanterer ekstrem substratspesifisitet til hele prosessen.

Selv om signalene som utløser denne prosessen ikke er fullstendig kjent, har en veldig enkel blitt foreslått som kun gjelder den aminoterminale aminosyren til målproteinet, som derfor vil være den eneste diskriminatoren for binding til de respektive E3 -enzymer . Avhengig av arten av den aminoterminale aminosyren, kan proteinet derfor ha en mer eller mindre kort halveringstid.

Spesielt viktige degraderinger

Ubiquitin -avhengig proteolyse er viktig både i reguleringen av cellulære prosesser og i eliminering av defekte proteiner. Denne mekanismen er nødvendig for modifisering og presentasjon av MHC klasse I antigener.Dermed er den ubiquitinavhengige nedbrytningen av cyclin avgjørende for cellesyklusregulering .

Beslektede sykdommer

Ubiquitineringsprosessen er involvert i flere patologiske prosesser. I flere tilfeller oppstår sykdommen fra mutasjon eller feilregulering av et gen som koder for et proteinprodukt som er involvert i prosessen.

I andre tilfeller induseres patologien av akkumulering av ubiquitinerte, men ikke nedbruttede produkter i de såkalte inklusjonslegemene . Slike akkumuleringer kan bestå av:

Bibliografi

Andre prosjekter

Eksterne lenker