S21

s21
Gene
HUGO CDKN1A
Locus Chr. 6 s21.1
Protein
UniProt P38936

p21 / WAF1 også kjent som syklinavhengig kinasehemmer 1 (CKI1) eller CDK-interagerende protein 1 er et protein kodet hos mennesker av CDKN1A -genet lokalisert på kromosom 6 (6p21.2). [1] [2] [3]

Funksjon

p21 er en potent hemmer av cyklinavhengige kinaser (CKI). p21-proteinet binder og hemmer aktiviteten til cyklin - CDK2- og -CDK4- kompleksene , og regulerer dermed progresjonen av cellesyklusen på sjekkpunktnivået mellom G 1- og S- fasene . Ekspresjonen av p21 er strengt kontrollert av det onkosuppressive midlet p53 og det er gjennom denne interaksjonen at p53 kan føre til at cellesyklusen stoppes i G 1 , som respons på stressende stimuli av ulike slag. Oppdagelsen av denne mekanismen på begynnelsen av 1990-tallet var svært viktig for å avklare hvordan celler sluttet å dele seg etter eksponering for genotoksiske midler som ultrafiolett stråling . Funksjonen som utføres av p21 er derfor også avgjørende for å forhindre transformasjon av en celle som har fått genetisk skade til en kreftcelle . Imidlertid, i motsetning til p53, er det ingen hyppige tap av funksjonsmutasjoner av p21 i svulster og p21-knock-out mus, dvs. uten p21, utvikler seg normalt og er ikke disponert for å utvikle svulster. Noen ganger kan imidlertid p21 uttrykkes uten induksjon av p53, og dette er veldig viktig for p53-uavhengig differensiering. I tillegg til å stoppe spredningen, spiller p21 også en grunnleggende rolle i cellulær senescens og har også blitt oppdaget fra senescerende celler. Videre interagerer p21 med PCNA , en tilleggsfaktor av DNA-polymerase , som driver en regulatorisk aktivitet i reparasjon av DNA-skade og i DNA-replikasjon under S-fasen av cellesyklusen. p21 er spesifikt degradert av klasse 3 kaspaser , noe som fører til en høy aktivering av CDK2 som kan være funksjonell for utførelsen av apoptose forårsaket av kaspaser . I alle fall induserer ikke p21 celledød, tvert imot antas det at det til og med kan hemme den. [4]

CDKN1A-genet har to spleisevarianter som koder for det samme proteinet. [1]

Klinikk

p21 gjør hematopoietiske celler resistente mot HIV-infeksjon av AIDS [5] ved å danne kompleks med den virale integrasen og dermed forhindre integrering av proviruset .

Interaksjoner

p21 interagerer med følgende proteiner:

Merknader

  1. ^ a b Entrez-gen: CDKN1A-syklinavhengig kinasehemmer 1A (p21, Cip1) , på ncbi.nlm.nih.gov .
  2. ^ Harper JW, Adami GR, Wei N, Keyomarsi K, Elledge SJ, Det p21 Cdk-interagerende proteinet Cip1 er en potent hemmer av G1-syklinavhengige kinaser , i Cell , vol. 75, n. 4, november 1993, s. 805-16, DOI : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90499-G , PMID  8242751 .
  3. ^ el-Deiry WS, Tokino T, Velculescu VE, Levy DB, Parsons R, Trent JM, Lin D, Mercer WE, Kinzler KW, Vogelstein B, WAF1, en potensiell mediator av p53-tumorundertrykkelse , i Cell , vol. 75, n. 4, november 1993, s. 817-25, DOI : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90500-P , PMID  8242752 .
  4. ^ Almond JB, Cohen GM, Proteasomet: et nytt mål for kreftkjemoterapi , i leukemi , vol. 16, nei. 4, april 2002, s. 433–43, DOI : 10.1038 / sj.leu.2402417 , PMID  11960320 .
  5. ^ Zhang J, Scadden DT, Crumpacker CS, Primitive hematopoietiske celler motstår HIV-1-infeksjon via p21 , i J. Clin. Investere. , vol. 117, n. 2, februar 2007, s. 473–81, DOI : 10.1172 / JCI28971 , PMC  1783820 , PMID  17273559 .
  6. ^ a b Ono T, Kitaura H, Ugai H, Murata T, Yokoyama KK, Iguchi-Ariga SM, Ariga H, TOK-1, et nytt p21Cip1-bindende protein som i samarbeid forbedrer p21-avhengig hemmende aktivitet mot CDK2 kinase , i J Biol. Chem. , vol. 275, n. 40, oktober 2000, s. 31145–54, DOI : 10.1074 / jbc.M003031200 , PMID  10878006 .
  7. ^ Mitsui K, Matsumoto A, Ohtsuka S, Ohtsubo M, Yoshimura A, Kloning og karakterisering av et nytt p21 (Cip1 / Waf1) -interagerende sinkfingerprotein, ciz1 , i Biochem. Biofys. Res. Commun. , vol. 264, n. 2, oktober 1999, s. 457–64, DOI : 10.1006 / bbrc.1999.1516 , PMID  10529385 .
  8. ^ a b c Abbas T, Sivaprasad U, Terai K, Amador V, Pagano M, Dutta A, PCNA-avhengig regulering av p21 ubiquitylering og nedbrytning via CRL4Cdt2 ubiquitin-ligasekomplekset , i Genes Dev. , vol. 22, n. 18, september 2008, s. 2496-506, DOI : 10.1101 / gad.1676108 , PMC  2546691 , PMID  18794347 .
  9. ^ a b McKenzie PP, Danks MK, Kriwacki RW, Harris LC, P21Waf1/Cip1 dysfunksjon i neuroblastom: en ny mekanisme for å dempe G0-G1 cellesyklusstans , i Cancer Res. , vol. 63, n. 13, juli 2003, s. 3840-4, PMID  12839982 .
  10. ^ Law BK, Chytil A, Dumont N, Hamilton EG, Waltner-Law ME, Aakre ME, Covington C, Moses HL, Rapamycin potenserer transformerende vekstfaktor beta-indusert vekststans i ikke-transformerte, onkogen-transformerte og humane kreftceller , i Mol. Cell, Biol. , vol. 22, n. 23, desember 2002, s. 8184–98, DOI : 10.1128 / MCB.22.23.8184-8198.2002 , PMC  134072 , PMID  12417722 .
  11. ^ Harper JW, Adami GR, Wei N, Keyomarsi K, Elledge SJ, Det p21 Cdk-interagerende proteinet Cip1 er en potent hemmer av G1-syklinavhengige kinaser , i Cell , vol. 75, n. 4, november 1993, s. 805-16, DOI : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90499-G , PMID  8242751 .
  12. ^ Yam CH, Ng RW, Siu WY, Lau AW, Poon RY, Regulering av cyclin A-Cdk2 av SCF-komponent Skp1 og F-boksprotein Skp2 , i Mol. Cell, Biol. , vol. 19, n. 1, januar 1999, s. 635–45, PMC  83921 , PMID  9858587 .
  13. ^ Zhao H, Jin S, Antinore MJ, Lung FD, Fan F, Blanck P, Roller P, Fornace AJ, Zhan Q, Den sentrale regionen av Gadd45 er nødvendig for sin interaksjon med p21 / WAF1 , i Exp. Cell Res. , vol. 258, n. 1, juli 2000, s. 92-100, DOI : 10.1006 / excr. 2000.4906 , PMID  10912791 .
  14. ^ Yang Q, Manicone A, Coursen JD, Linke SP, Nagashima M, Forgues M, Wang XW, Identifikasjon av et funksjonelt domene i et GADD45-mediert G2/M-sjekkpunkt , i J. Biol. Chem. , vol. 275, n. 47, november 2000, s. 36892-8, DOI : 10.1074 / jbc.M005319200 , PMID  10973963 .
  15. ^ Azam N, Vairapandi M, Zhang W, Hoffman B, Liebermann DA, Interaksjon av CR6 (GADD45gamma) med prolifererende cellekjerneantigen hindrer negativ vekstkontroll , i J. Biol. Chem. , vol. 276, n. 4, januar 2001, s. 2766–74, DOI : 10.1074 / jbc.M005626200 , PMID  11022036 .
  16. ^ Nakayama K, Hara T, Hibi M, Hirano T, Miyajima A, Et nytt onkostatin M-induserbart gen OIG37 danner en genfamilie med MyD118 og GADD45 og regulerer cellevekst negativt , i J. Biol. Chem. , vol. 274, n. 35, august 1999, s. 24766–72, DOI : 10.1074 / jbc.274.35.24766 , PMID  10455148 .
  17. ^ Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S , Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M, Towards a proteom-scale map of the human protein-protein interaction network , in Nature , vol. 437, n. 7062, oktober 2005, s. 1173–8, DOI : 10.1038 / nature04209 , PMID  16189514 .
  18. ^ Frouin I, Maga G, Denegri M, Riva F, Savio M, Spadari S, Prosperi E, Scovassi AI, Humant prolifererende cellekjerneantigen, poly (ADP-ribose) polymerase-1 og p21waf1 / cip1. En dynamisk utveksling av partnere , i J. Biol. Chem. , vol. 278, nr. 41, oktober 2003, s. 39265-8, DOI : 10.1074 / jbc.C300098200 , PMID  12930846 .
  19. ^ Watanabe H, Pan ZQ, Schreiber-Agus N, DePinho RA, Hurwitz J, Xiong Y, Undertrykkelse av celletransformasjon av den cyclin-avhengige kinasehemmeren p57KIP2 krever binding til prolifererende cellekjerneantigen , i Proc. Natl. Acad. Sci. USA , vol. 95, n. 4, februar 1998, s. 1392–7, DOI : 10.1073 / pnas.95.4.1392 , PMC  19016 , PMID  9465025 .
  20. ^ Fotedar R, Mossi R, Fitzgerald P, Rousselle T, Maga G, Brickner H, Messier H, Kasibhatla S, Hübscher U, Fotedar A, Et bevart domene til den store underenheten av replikasjonsfaktor C binder PCNA og fungerer som en dominant negativ inhibitor av DNA-replikasjon i pattedyrceller , i EMBO J. , vol. 15, nei. 16, august 1996, s. 4423–33, PMC  452166 , PMID  8861969 .
  21. ^ Jónsson ZO, Hindges R, Hübscher U, Regulering av DNA-replikasjon og reparasjonsproteiner gjennom interaksjon med forsiden av prolifererende cellekjerneantigen , i EMBO J. , vol. 17, n. 8, april 1998, s. 2412-25, DOI : 10.1093 / emboj / 17.8.2412 , PMC  1170584 , PMID  9545252 .
  22. ^ Gulbis JM, Kelman Z, Hurwitz J, O'Donnell M, Kuriyan J, Structure of the C-terminal region of p21 (WAF1/CIP1) complexed with human PCNA , in Cell , vol. 87, n. 2, oktober 1996, s. 297–306, DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81347-1 , PMID  8861913 .
  23. ^ Touitou R, Richardson J, Bose S, Nakanishi M, Rivett J, Allday MJ, Et nedbrytningssignal lokalisert i C-terminalen til p21WAF1 / CIP1 er et bindingssted for C8 alfa-underenheten til 20S-proteasomet , i EMBO J . , vol. 20, nei. 10, mai 2001, s. 2367–75, DOI : 10.1093 / emboj / 20.10.2367 , PMC  125454 , PMID  11350925 .
  24. ^ Yu P, Huang B, Shen M, Lau C, Chan E, Michel J, Xiong Y, Payan DG, Luo Y, p15 (PAF), en ny PCNA assosiert faktor med økt uttrykk i tumorvev , i Oncogene , vol. 20, nei. 4, januar 2001, s. 484–9, DOI : 10.1038 / sj.onc.1204113 , PMID  11313979 .
  25. ^ Wang Z, Bhattacharya N, Mixter PF, Wei W, Sedivy J, Magnuson NS, Fosforylering av cellesyklushemmeren p21Cip1 / WAF1 av Pim-1 kinase , i Biochim. Biofys. Acta , vol. 1593, n. 1, desember 2002, s. 45–55, DOI : 10.1016 / S0167-4889 (02) 00347-6 , PMID  12431783 .
  26. ^ Huang DY, Chang ZF, Interaksjon av human tymidinkinase 1 med p21 (Waf1) , i Biochem. J. , vol. 356, Pt 3, juni 2001, s. 829–34, DOI : 10.1042 / 0264-6021: 3560829 , PMC  1221910 , PMID  11389691 .
  27. ^ Oh H, Mammucari C, Nenci A, Cabodi S, Cohen SN, Dotto GP, Negativ regulering av cellevekst og differensiering av TSG101 gjennom assosiasjon med p21 (Cip1 / WAF1) , i Proc. Natl. Acad. Sci. USA , vol. 99, n. 8, april 2002, s. 5430-5, DOI : 10.1073 / pnas.082123999 , PMC  122786 , PMID  11943869 .

Eksterne lenker