Ionekanal

En ionekanal er et transmembranprotein (dvs. det krysser cellemembranen ) som lar visse ioner passere fra utsiden til innsiden av cellen eller omvendt. Ionekanaler er selektive for en eller noen få ioniske arter.

Tilstedeværelsen av sterke faste ladninger på munningen av kanalen gjør dens permeabilitet omvendt proporsjonal med den vannfrie radiusen til ionene når vannhaloen til solvatiseringen fjernes (f.eks . natriumkanal ). Tilstedeværelsen av svake faste ladninger på munningen av kanalen gjør dens permeabilitet omvendt proporsjonal med den hydrerte radiusen til ionene (f.eks. kalium- og svovelkanal).

Kanalene hvis permeabilitet (og derfor deres spesifisitet) ikke er relatert til verken den vannfrie eller den hydrerte radiusen, har en spesifisitetssekvens inne som består av en serie ladninger og en spesifikk romlig konformasjon som bare tillater passasje til visse ioniske arter .

Klassifisering

To spesielle typer ionekanaler er spenningsavhengige og kjemo-avhengige. Disse strukturene er i stand til å gå fra en åpen til en lukket eller inaktivert tilstand etter elektrisk eller kjemisk stimulering. Kjemoavhengige kanaler er i stand til å åpne seg etter binding av en viss budbringer; de er tilstede i de postsynaptiske membranene og åpnes etter binding av en nevrotransmitter . De spenningsstyrte kanalene åpnes etter en depolarisering av membranen; for eksempel tillater natrium- og kaliumkanalene som finnes i aksonmembraner spredning av elektriske impulser i nerveceller .

Ligand-aktiverte ionekanaler

Ligand - aktiverte ionekanaler er også kjent som ionotropiske reseptorer . De består av membranproteiner med en struktur som ligner på andre ionekanaler, men som inneholder et sted som er i stand til å binde en ligand (reseptor), vanligvis i det ekstracellulære domenet. Dette er reseptorene som raske nevrotransmittere vanligvis virker på . Eksempler er den nikotiniske kolinerge reseptoren , GABAA -reseptoren og NMDA ( N -metyl-D-aspartat), AMPA ( -amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoksazolopropionat) og kainat - type glutamatreseptorer . $\ alfa$

Molekylær struktur

Ligand - regulerte ionekanaler har strukturelle trekk til felles med andre ionekanaler. Den nikotiniske acetylkolinreseptoren er den mest grundig studerte reseptoren. Den består av sammenstillingen av fire forskjellige definerte underenheter , hver med en molekylmasse på 40-58 kDa . Den oligomere strukturen ( ) har to bindingsseter av acetylkolin , hver lokalisert i grensesnittet mellom en av de to underenhetene og den tilstøtende underenheten. ${\ displaystyle \ alfa, \ beta, \ gamma, \ delta}$ ${\ displaystyle \ alpha _ {2}, \ beta, \ gamma, \ delta}$ $\ alfa$

For å aktivere reseptoren må begge steder binde et acetylkolinmolekyl . Hver underenhet krysser membranen fire ganger: på denne måten dekkes kanalen av ikke mindre enn 20 helikser som krysser membranen som danner veggen til den sentrale poren. $\ alfa$

De to bindingsstedene til acetylkolin er lokalisert i den N -terminale regionen til de to underenhetene . En av de transmembrane helixene (M2) som tilhører hver av de 5 underenhetene, danner den indre veggen av ionekanalen. De 5 M2 heliksene som danner poren er foldet innover ved omtrent halvparten av tykkelsen av membranen og gir dermed opphav til en innsnevring; det antas at når de to acetylkolinmolekylene binder seg til de to spesifikke stedene, kan de foldede heliksene rette seg og dermed åpne kanalen. $\ alfa$ $\ alfa$

Reseptorene for noen av de raske transmitterne, slik som GABAA -reseptoren , 5-reseptoren ${\ displaystyle HT_ {3}}$ og glycinreseptoren er bygget på samme modell; antall underenheter som brukes til å utgjøre en funksjonell reseptor er variabel, selv om det vanligvis er 4 eller 5.

Portmekanismen

Reseptorer av denne typen kontrollerer de raskeste synaptiske hendelsene i nervesystemet der en nevrotransmitter virker på den postsynaptiske membranen til en nerve eller muskelcelle og forbigående øker dens permeabilitet for bestemte ioner . De fleste eksitatoriske nevrotransmittere , som acetylkolin i det nevromuskulære krysset eller glutamat i sentralnervesystemet , forårsaker en økning i natrium- og kaliumpermeabilitet . Dette produserer i hovedsak en strøm av natriumioner inn i cellen, som depolariserer og øker sannsynligheten for at aksjonspotensialer genereres . Virkningen av nevrotransmitteren topper seg på en brøkdel av et millisekund og avtar i løpet av noen få millisekunder. Den høye hastigheten til denne responsen innebærer at koblingen mellom reseptoren og ionekanalen er direkte; selve den molekylære strukturen til reseptor/kanalkomplekset bekrefter dette (se ovenfor).

Ionekanaler rettet mot narkotika

Ionekanaler er bygd opp av proteinmolekyler arrangert for å danne vannfylte porer som krysser membraner, og er i stand til å gå over fra åpen til lukket tilstand. Intensiteten og retningen til ionebevegelsen gjennom poren styres av den elektrokjemiske gradienten for det aktuelle ionet. Denne faktoren avhenger av ionekonsentrasjonen på begge sider av membranen og av membranpotensialet. Ionekanaler er karakterisert ved:

deres selektivitet for bestemte ioniske arter, som avhenger av størrelsen på poren og arten av dens indre belegg
deres portegenskaper (dvs. mekanismen som kontrollerer overgangen mellom åpen og lukket tilstand av kanalen)
av deres molekylære arkitektur

Ionekanaler som mål for narkotika

Ionekanaler	Blokkere	Modulatorer
${\ displaystyle Na ^ {+}}$ , spenningsaktivert	Lokalbedøvelse	Veratridin
${\ displaystyle Na ^ {+}}$ , nyretubuli	Amilorid	Aldosteron
$Ca ^ {{2+}}$ , spenningsaktivert	Toverdige kationer	-Adrenerge agonister $\beta$
$K ^ {+}$ , spenningsaktivert	4-aminopyridin
$K ^ {+}$ , ATP-sensitiv	ATP	Sulfonylurea
${\ displaystyle Cl ^ {-}}$ GABA-aktivert	Pikrotoksin	Benzodiazepiner
Kationkanaler, glutamataktiverte (NMDA)	Ketamin	Glycin

Selektivitet

Kanaler er generelt selektive for kationer eller anioner .

De kation - selektive kanalene kan være selektive for , eller eller de kan være ikke-selektive og ikke-permeable for alle tre av disse ionene. ${\ displaystyle Na ^ {+}}$ $Ca ^ {{2+}}$ $K ^ {+}$
Anionkanaler er hovedsakelig permeable for , selv om det finnes andre typer. ${\ displaystyle Cl ^ {-}}$

Kanaljustering

Spenningsregulerte kanaler

De fleste av de spenningsregulerte kanalene åpnes som et resultat av depolarisering av cellemembranen . De utgjør en veldig viktig gruppe fordi deres funksjon ligger til grunn for mekanismen for membraneksitabilitet. De viktigste kanalene i denne gruppen er selektive for natrium , kalium eller kalsium . Generelt er åpningen av kanalen ( aktivering ) indusert av membrandepolarisering kortvarig; dette skjer selv om depolariseringen opprettholdes. I noen kanaler blir den første aktiveringen av kanalene etterfulgt av en langsommere inaktiveringsprosess .

Kanaler regulert av ligander

Kanalene regulert av en ligand aktiveres ved binding av et kjemikalie til et sted på molekylet i kanalen. På denne måten virker de raske nevrotransmitterne , som glutamat , acetylkolin , GABA og ATP som binder steder plassert på den ytre delen av membranen. Noen kanaler aktivert av plasmamembranligander reagerer på intracellulære signaler i stedet for ekstracellulære signaler, blant de viktigste er:

Kaliumaktiverte kanaler , $Ca ^ {{2+}}$ lokalisert i de fleste celler, åpnes når intracellulære nivåer stiger og hyperpolariserer cellen . $Ca ^ {{2+}}$
ATP-sensitive kaliumkanaler , som åpnes når den intracellulære konsentrasjonen av ATP synker på grunn av cellens reduserte energitilførsel; disse kanalene, ganske forskjellige fra de som medierer de eksitatoriske effektene av ekstracellulær ATP, er tilstede i et ganske stort antall nerve- og muskelceller, og også i cellene som skiller ut insulin , hvor de er en del av mekanismen som forbinder sekresjonen av insulin til blodsukkerkonsentrasjonen .
vanilloidreseptoren , hvis bindingssted for capsaicin er lokalisert på den cytoplasmatiske delen av molekylet.

Kanaler som frigjør kalsium

Kalsiumfrigjørende kanaler er tilstede på det endoplasmatiske og sarkoplasmatiske retikulumet , men ikke i cellemembranen . De viktigste er reseptorene for ryanodin og utgjør en spesiell klasse kalsiumkanaler aktivert av ligander som kontrollerer frigjøringen av fra de intracellulære akkumuleringsstedene. $IP_ {3}$ $Ca ^ {{2+}}$

Kalsiumkanaler drevet av intracellulær akkumulering av kalsium

Når de intracellulære akkumuleringsstedene til er utarmet, åpnes kanalene i plasmamembranen og tillater inntreden av . Disse kanalene som aktiveres av akkumulerte nivåer av intracellulært kalsium (Store-Operated Channels, SOC) er viktige for virkningsmekanismen til mange GPCR - er som stimulerer frigjøringen av . Åpningen av SOC-er gjør det mulig å opprettholde tilstrekkelige intracellulære nivåer av selv når akkumuleringsstedene er oppbrukt, og representerer et fyllingssystem av de intracellulære akkumuleringsstedene. $Ca ^ {{2+}}$ $Ca ^ {{2+}}$ $Ca ^ {{2+}}$ $Ca ^ {{2+}}$

Ionekanalfarmakologi

Kontrollen og permeasjonen av både spenningsregulerte og ligandaktiverte ionekanaler moduleres av flere faktorer.

Ligander som binder seg direkte til ulike steder i kanalen . Blant disse er mange nevrotransmittere , og også en rekke medikamenter og toksiner som virker annerledes, for eksempel ved å blokkere kanalen eller påvirke aktiveringsprosessene, og dermed lette eller hemme åpningen av kanalen.
Legemiddelformidlere som virker indirekte , hovedsakelig gjennom aktivering av GPCR . Sistnevnte produserer sine effekter ved å påvirke fosforyleringstilstanden til individuelle aminosyrer lokalisert i den intracellulære regionen av kanalproteinet. Åpningen av kanalen kan forenkles eller hemmes avhengig av hvilke rester som er fosforylert. Legemidler som opiater og binyreagonister påvirker kalsium- og kaliumkanaler på denne måten, og produserer en rekke cellulære effekter. $\beta$
Intracellulære signaler, spesielt og nukleotider som ATP og GTP $Ca ^ {{2+}}$ . Mange ionekanaler har bindingssteder for disse intracellulære mediatorene. Økningen i intracellulære nivåer åpner visse kaliumkanaler og deaktiverer spenningsaktiverte kalsiumkanaler . Intracellulære nivåer i seg selv påvirkes av ionekanalfunksjon og av GPCR. $Ca ^ {{2+}}$ $Ca ^ {{2+}}$

Ionekanalen i kunsten

Roderick MacKinnon bestilte Birth of an Idea, en 1,5 meter høy skulptur basert på kaliumkanalen KcsA [1] . Verket inneholder en metalltråd som representerer det indre av kanalen og en blåst glassgjenstand som representerer hovedhulrommet i kanalstrukturen.

Merknader

^ Philip Ball, The crucible: Kunst inspirert av vitenskap burde være mer enn bare et pent bilde , i Chemistry World , vol. 5, nei. 3, mars 2008, s. 42–43. Hentet 12. januar 2009 .

Eksterne lenker

( EN ) Ionekanal , i Encyclopedia Britannica , Encyclopædia Britannica, Inc.