Prolaktin (eller PRL) er et 199 vektig aminosyrepolypeptidhormon23 kDa produsert av de laktotrope cellene i den fremre hypofysen som utgjør 20 %. Dens viktigste handling er å fremme amming , siden det å suge mors bryst av babyen øker utskillelsen av prolaktin og det stimulerer laktogenese . Dette garanterer derfor en normal amming tilpasset babyens behov. Det er imidlertid mange andre effekter av prolaktin, som også produseres av menn.
Prolaktin produseres og skilles ut av celler i adenohypofysekjertelen kalt laktotrofer . Genet ansvarlig for prolaktinsyntesen er lokalisert på kromosom 6. [1] .
Imidlertid er laktotrofer ikke den eneste celletypen som er i stand til å produsere prolaktin. Det produseres også av andre spesialiserte celler i livmoren [2] , morkaken , brystene og til og med immunsystemet [3] , hvor det antas å involvere en parakrin og autokrin rolle som cytokin . [4]
Prolaktinbiosyntese involverer først og fremst syntesen av et prehormon , hvis N-terminale signalpeptid (en sekvens av aminosyrer lokalisert i N-enden av et protein, som er ansvarlig for å styre transporten av dette proteinet inn i cytoplasmaet) er enzymatisk kuttet fra hovedproteinkjeden for å gjøre peptidet biologisk aktivt. Den N-terminale enden er derfor glykosylert , selv før proteinet når Golgi-apparatet . Så snart de ankommer denne organellen , deglykosyleres alle molekylene som er bestemt for intracellulær lagring i granulene for å bli utskilt under graviditet eller etter akutte stimuli. Noen av molekylene som fremdeles er glykosylert i N-terminalen, fjernet fra denne behandlingen, utskilles kontinuerlig, og danner følgelig prolaktinet som er tilstede i sirkulasjonen til ikke-gravide kvinner.
Prolaktin er det eneste hypofysehormonet som lider av en konstant hemmende tonus fra hypothalamus . Dette har blitt demonstrert ved avbrudd i kommunikasjonen mellom hypofysen og hypothalamus, når sekresjonen av prolaktin øker, mens den av de andre hypofysehormonene avtar. Imidlertid forblir reguleringen av prolaktinsekresjonen svært kompleks og bestemmes av forskjellige situasjoner og av forskjellige stoffer, fortsatt mye studert. Noen stoffer har imidlertid en sterkere virkning, dopamin er for eksempel den mest potente hemmende faktoren. Tvert imot gjør visse situasjoner som graviditet og amming av babyen prolaktinnivået høyere.
Under graviditet observeres en økning i prolaktinproduksjonen, noe som kan forklares av virkningen av østrogener som fremmer hyperplasi av de laktotrofe cellene i hypofysen og økt ekspresjon av prolaktingenet .
Tilstedeværelsen av østrogen alene representerer imidlertid ikke den mest signifikante stimulansen for sekresjon av prolaktin etter fødsel . Den øker hovedsakelig på grunn av stimulansen for brystsuging laget av babyen. Denne nevroendokrine refleksen tilskrives virkningen av serotonin (5-HT), hvis frigjøring økes av den sensoriske stimuleringen som gjøres av babyen i brystet. Studier har vist at injeksjon av 5,7-dihydroksytryptamin i den paraventrikulære kjernen (PVN) i hypothalamus hos rotter, en prosedyre som ødelegger regionens serotonerge innervasjon, gjør at disse rottene ikke kan reagere på denne stimulansen. Til slutt viste immunocytokjemiske teknikker at i disse rottene forekom ikke tilstedeværelsen av serotonerge celler i PVN, mens i de rottene som reagerte på stimulansen, kunne mange serotonerge celler bli funnet, noe som bekrefter den grunnleggende rollen som serotonin spiller. Det ble også observert at ved å forårsake lesjoner i PVN hos rotter, ble responsen på stimulansen blokkert: med dette ble det vist at denne hypothalamuskjernen er ansvarlig for refleksen. [5] Hvis brystet ikke stimuleres etter fødselen, går prolaktinnivået tilbake til verdien før graviditeten innen 6 uker.
Selv om serotonin er en viktig prolaktinfrigjøringsfaktor, avhenger det av et annet stoff for å utføre denne handlingen, som vist av noen studier. Dette stoffet, hvis frigjøring induseres av serotonin i seg selv, er kjent som VIP ( Vasoactive Intestinal Peptide , dvs. vasoactive intestinal peptide ) og har en parakrin virkning i hypofysen [6] , som signaliserer laktotrofene til å produsere prolaktin. Denne sentrale rollen til VIP ble demonstrert ved å injisere serotonin og anti-VIP-serum i hjernen til kaniner, hvis plasmaprolaktin-topp indusert av serotonin var mye lavere enn det som oppleves av kaniner som ikke mottok serum-anti-VIP. [7]
Dopamin er hovedfaktoren som hemmer prolaktinsekresjonen, [8] ved å binde seg til D2-reseptorene til laktotrofer. Dette reduserer produksjonen av syklisk AMP , åpner kaliumkanaler og reduserer strømmen av kalsium til cellens cytoplasma . [9] Som en konsekvens er prolaktinsekresjonen og gentranskripsjonen lavere. Nivåene av dopamin som trengs for å hemme prolaktinsekresjonen er imidlertid mye høyere enn de som finnes i blodet til systemiske kapillærer. Imidlertid, i blodet som sirkulerer i kapillærene som ligger i median eminens (anatomisk struktur av forbindelsen mellom hypofysen og hypothalamus, hvorfra den portale hypothalamus-hypofyse sirkulasjonen begynner ), er dopaminnivåene høyere enn de systemiske: aksonene til nevronene som produserer dopamin (plassert i den bueformede kjernen i hypothalamus ) slipper faktisk innholdet direkte ut på disse kapillærene, og gjør dermed at dopamin kan konsentreres i hypofysesirkulasjonen. Den høye konsentrasjonen av dopamin i hypofysesirkulasjonen gjør at hypothalamus kan generere en hemmende tonus på produksjonen av prolaktin, noe som gjør dette til det eneste hypofysehormonet som kan reguleres ved hjelp av en hemmende hypothalamus tonus. Dette kan demonstreres ved eksperimenter der hypofysen til rotter transplanteres til en annen region av kroppen, og derved finner seg selv å bli vannet av systemiske (ikke-hypofyse) kapillærer. Som nevnt tidligere er blodet i den systemiske sirkulasjonen preget av en mye lavere konsentrasjon av dopamin enn hypofysen, hvis manglende evne til å opprettholde den hypotalamiske hemmende tonen på utskillelsen av prolaktin resulterer i en økning av sistnevnte i den beskrevne eksperimentelle situasjonen.
Prolaktinsekresjonen topper seg under søvn , [10] spesielt etter 60/90 minutter fra utbruddet av langsomme bølger.
Studier har avdekket at prolaktin har en tilbakemeldingsmekanisme (negativ tilbakemelding) som regulerer sekresjonen. Høye nivåer av prolaktin favoriserer syntesen av dopamin, dets hemmende faktor, i de dopaminerge nevronene i hypothalamus, [11] og utgjør dermed en tilbakemeldingsmekanisme. [12]
TRH spiller også en rolle som en prolaktinfrigjørende faktor. [13] Laktotrofer har reseptorer for TRH, men virkningsmekanismene til TRH i prolaktinsekresjon er komplekse. Noen studier viser at TRH fremmer dannelsen av arakidonat ved omdannelsen av fosfolipider i cellemembranen, [14] siden hemmingen av enzymet diacylglycerol lipase , som er essensielt for denne biokjemiske veien, reduserer den basale sekresjonen av prolaktin og kansellerer effekten av TRH på laktotrofer. [15]
Det er vist at et peptid, produsert ved post-translasjonelle modifikasjoner av forløperen til hormonet GnRH , GAP (GnRH assosiert peptid), hemmer prolaktinsekresjonen. Dette forklarer det omvendte forholdet mellom plasmanivåene av prolaktin og GnRH. [16]
Nevrotransmitteren GABA har også vist seg å hemme prolaktinsekresjonen in vitro. [17]
Det har nylig blitt påvist eksistensen av et peptid som har en spesifikk virkning på laktotrofer, som øker deres produksjon og utskillelse av prolaktin, det prolaktinfrigjørende peptidet ( PrRP , fra engelske Prolactin Releasing Peptide ). Virkningen av dette peptidet avhenger av de høye nivåene av østrogen, som gjør det mer effektivt. [18]
Et annet hormon som er i stand til å øke prolaktinsekresjonen er oksytocin . In vitro viste fremre hypofyseceller høyere prolaktinproduksjon i nærvær av oksytocin. Men når det ble gitt noen legemidler som hemmer dens virkning, økte prolaktinnivået til tross for at stimuleringen på brystene ble oppnådd. Dette viser at selv om oksytocin er en sekresjonsfremmende faktor, spiller det ikke en grunnleggende rolle når det faktisk finnes andre kraftigere nevro-endokrine mekanismer. Dermed påvirket hemming av oksytocin bare den basale sekresjonen av prolaktin, noe som gjør toppene som normalt forekommer i løpet av dagen mindre. [19]
Andre stoffer som opioider, neurotensin [20] og angiotensin II [21] øker utskillelsen av prolaktin. Spesielt eksogene opioider, som beta-endorfin, øker prolaktinsekresjonen in vivo, men har ikke samme kapasitet in vitro, noe som viser at effekten avhenger av andre indirekte mekanismer i sentralnervesystemet. [22]
Prolaktinnivået kan også stige etter trening, måltider, samleie og etter enkelte operasjoner. Noen anfall kan føre til en økning i prolaktin. [23]
Cellulære prolaktinreseptorer har et ekstracellulært segment som er homologt med det til veksthormon (GH) reseptorer . De intracytoplasmatiske segmentene til prolaktinreseptorene er imidlertid forskjellige og kortere enn de til GH.
I likhet med GH og andre hormoner, binder prolaktin seg til to reseptorer, som kobles sammen og danner en dimer . Signaltransduksjon utføres av JAK/STAT- signalveien . Dannelsen av reseptordimerer aktiverer proteinet Janus kinase (JAK), som har en tyrosinkinasefunksjon , det vil si at den er i stand til å fosforylere tyrosinrester av andre proteiner. JAK-proteinene fosforylerer derfor noen tyrosinrester av de dimeriserte prolaktinreseptorene, og skaper i disse restene interaksjonssteder for proteiner som er i stand til å binde seg til fosfotyrosinrester. STAT-proteiner, som har denne evnen, binder seg til fosforylerte prolaktinreseptorer, hvoretter de også fosforyleres av JAK-proteiner. Fosforyleringen av STAT-proteiner fremmer deres dimerisering, og dimerene dannet av to fosforylerte STAT-molekyler er i stand til å virke i cellekjernen, hvor de regulerer genuttrykk, og genererer den endelige biologiske effekten av prolaktin.
Andre prolaktin-signalveier inkluderer MAP-kinase-veien , fosfatidylinositol andre budbringere og kalsiumkanaler .
Prolaktin fremmer opptak av noen aminosyrer og transkripsjon av gener som produserer melkeproteiner, slik som kasein , laktalbumin og β-laktalbumin . Prolaktin øker også produksjonen av enzymer som er viktige for syntesen av laktose (hovedkarbohydratet i melk). Disse enzymene inkluderer galaktosyltransferase og N-acetylaktosaminsyntetase . Fettsyrer og fosfolipider har også en høyere produksjon fremmet av prolaktin, som også øker responsen til sine egne reseptorer.
Alle disse intracellulære handlingene fremmer derfor laktogenese-prosessen og garanterer amming av den nyfødte i henhold til hans behov.
Høye nivåer av prolaktin er markører for hypofyse-, bryst- og prostatakreft, da disse krefttypene frigjør mye prolaktin.
Selv om det regulerer veksten og funksjonen til brystkjertelen, antas prolaktin å være en markør, ikke en utløser for brystkreft.
For godartet prostatahyperplasi er høyt prolaktin en risikofaktor dersom testosteron også er tilstede i prostata . Prolaktin vil stimulere 5-alfa-reduktase, noe som resulterer i en økning i DHT2 i prostata. Prolaktin vil også modulere konsentrasjonen i prostata av sink, sitronsyre og fruktose.
Prolaktin regulerer modningen av brystkjertelen i tre stadier av kvinnens liv: pubertet , graviditet og amming . Denne modningsprosessen involverer ulike biologiske prosesser for spredning av kanalene og andre alveolære strukturer i brystkjertelen, samt prosesser for retensjon av substrater som er nødvendige for produksjon av melk . Det første stadiet av modning skjer under puberteten, i prosessen kjent som mammogenese , når prolaktin fremmer utviklingen av det lobulo-alveolære systemet i kjertelen. I denne fasen er rollen til andre hormoner i tillegg til prolaktin, som østrogen , progesteron og glukokortikoider , også grunnleggende . [24]
Under graviditeten fremmer prolaktin, sammen med alle disse hormonene og også placentalaktogenet [25] , videre utvikling av brystvev. Men før fødselen inntreffer , induserer ikke prolaktin laktogenese , selv om brystvevet er høyt utviklet og prolaktinnivåene er tilstrekkelig høye selv før babyen er født.
Først etter fødsel er prolaktin i stand til å indusere laktogenese. Forklaringen på dette fenomenet tilskrives det forskjellige hormonelle bildet som moren befinner seg i etter fødselen [26] , når nivåene av progesteron og østrogen er mye lavere enn de man finner under svangerskapet [27] . Det antas derfor at de høye nivåene av progesteron under graviditet er i stand til å hemme syntesen av melkeproteiner, slik som β-kasein , gjennom undertrykkelse av signaltransduksjonsveien som er ansvarlig for syntesen av disse proteinene nedenfor. prolaktin. [28] . Etter fødselen er imidlertid progesteronnivået mye lavere, noe som gjør prolaktin i stand til å indusere laktogenese. Et annet viktig fenomen som garanterer den laktogene virkningen av prolaktin etter fødsel er økningen i nivåene av fritt kortisol i plasma i denne perioden, takket være lavere produksjon av proteinene som kortisol binder seg til (de glukokortikoidbindende globulinene ) [29] .
Hos gnagere er prolaktin av stor betydning for reguleringen av reproduktiv atferd. Hos hannrotter ble prolaktins evne til å redusere sin reproduksjonsaktivitet fremhevet [30] . Hos kvinner, derimot, deltar prolaktin i eggløsningen og opprettholder aktiviteten til corpus luteum , og stimulerer utskillelsen av progesteron ved dette [31] . Takket være denne stimulerende effekten på corpus luteum hos gnagere, ble prolaktin tidligere kjent som luteotrofisk hormon.
Hos mennesker har prolaktin flere reproduktive effekter, som ennå ikke er fullt ut forstått. En av hovedhandlingene til prolaktin handler om undertrykkelse av menstruasjonssyklusen i ammingsperioden, kalt laktasjonsamenoré. Prolaktin induserer derfor en periode med motstandsdyktighet mot befruktning, når kvinnen har en naturlig infertilitet, som imidlertid ikke er garantert.
Mange studier har vist at prolaktin virker både i hypothalamus-hypofyse-gonade-aksen, så vel som direkte på eggstokkene. Hyperprolaktinemien observert under amming, vedlikeholdt av brystsugende stimulus, hemmer syntesen og sekresjonen av GnRH [32] , noe som forårsaker tap av normal pulsatilitet til dette hormonet og dermed dannes en tilstand av anovulasjon (infertilitet).
Prolaktin kan virke på kalsiummetabolismen under graviditet og amming ved å indusere sekresjon av PTHrP (protein relatert til parathyroidhormon). Dette proteinet er faktisk i stand til å modifisere kalsiummetabolismen både lokalt og systemisk.
Fremmer aktiveringen av den naturlige morderen og veksten av T-lymfocytter, blokkerer apoptose av leukocytter . Ved høye nivåer tømmer det aktiviteten til den naturlige morderen.
Det er også til stede i små mengder hos hannen.
Siden prolaktin hemmer syntesen av GnRH , påvirker høye nivåer av dette hormonet testosteronnivået negativt og derfor seksuell lyst.
Siden det stimulerer veksten av brystkjertelen hos kvinner, kan det også forårsake gynekomasti hos menn .
PRL har en halveringstid på ca. 26-47 minutter og kataboliseres hovedsakelig i leveren.
Konsentrasjonen av prolaktin i blodet uttrykkes ved prolaktinemi , som har gjennomsnittlige verdier på 4-20 ng / ml.