MTOR (akronym for mekanistisk mål for rapamycin [1] , mekanistisk mål for rapamycin , tidligere kjent som pattedyrmål for rapamycin, mål for rapamycin hos pattedyr ) er en proteinkinase som fosforylerer serin og treonin som regulerer vekst, spredning, cellemotilitet og overlevelse , proteinsyntese og transkripsjon.
MTOR integrerer stimulus fra høyere veier, inkludert insulin , vekstfaktorer (som IGF-1 og IGF-2), PAF og mitogener. MTOR registrerer også cellulære næringsstoffer, energinivåer og redokstilstand . mTOR -veien virker uregulert i forskjellige menneskelige patologier, spesielt i noen typer kreft . Rapamycin er et immunsuppressivt middel som kan hemme mTOR ved å assosieres med dens intracellulære reseptor (FKBP12 eller cyklofilin A). FKBP12-rapamycin-komplekset binder seg direkte til bindingsdomenet for FKBP12-rapamycin på mTOR. Det ser ut til at dette er det samme bindingsstedet der mTOR kan binde fosfatidinsyre , en andre budbringer avledet fra hydrolyse av fosfatidylkolin med fosfolipase D.
MTOR er gjenstand for flere laboratoriestudier, ettersom dens farmakologiske hemming har vist seg å være et kraftig middel for å undertrykke veksten av mange typer svulster, som leukemi , myelodysplasi , glioblastom , bryst-, lever- og bukspyttkjertelkarsinom . I tillegg til rapamycin er det allerede utviklet noen spesifikke eksperimentelle legemidler for mTOR.
MTOR spiller en stor rolle i å regulere kroppens energibalanse og vekt. Det aktiveres av aminosyrer , glukose og insulin og andre hormoner som regulerer stoffskiftet. MTOR fungerer som en hypotalamisk sensor for leucin spesielt, men også for andre aminosyrer. Gjennom sentral administrering av leucin trer mTOR inn i handling på nivå med hypothalamus og reduserer appetittfølelsen. [2]
MTOR er en katalytisk underenhet av to molekylære komplekser kalt mTORC1 og mTORC2 .
mTOR Complex 1 (mTORC1) er sammensatt av mTOR, det mTOR- regulatoriske G-proteinet kalt Rheb , et protein som ligner på beta-underenheten til LST8/G-protein fra pattedyr (mLST8/GβL) , og nylig identifisert PRAS40 og DEPTOR . Dette komplekset er preget av de klassiske egenskapene til mTOR, da det fungerer som en sensor for næringsstoffer, energi, redoksnivå og kontrollerer proteinsyntesen . Aktiviteten til dette komplekset stimuleres av insulin , vekstfaktorer, serum , fosfatidinsyre , aminosyrer (spesielt leucin ) og oksidativt stress .
mTORC1 hemmes av et lavt nivå av næringsstoffer, mangel på vekstfaktorer, reduktivt stress, koffein , rapamycin , farnesyltiosalicylsyre og curcumin . De to best karakteriserte målene til mTORC1 er proteinkinase 1 p70-S6 (S6K1) og 4E-BP1, proteinet som binder den eukaryote initieringsfaktoren 4E. mTORC1 fosforylerer S6K1 på minst to rester, for det meste forårsaker modifikasjon av en treoninrest (T389). Denne hendelsen stimulerer den påfølgende fosforyleringen av S6K1 av PDK1. Active S6K1 kan nå stimulere initieringen av proteinsyntese gjennom aktivering av det ribosomale proteinet S6, en komponent av ribosomet , og andre komponenter i transkripsjonsapparatet. S6K1 kan også delta i en positiv tilbakemeldingssløyfe med mTORC1 ved å fosforylere det negative regulatoriske domenet til mTOR på to steder, noe som ser ut til å stimulere mTOR-aktivitet.
Det er vist at mTORC1 fosforylerer minst fire rester av 4E-BP1 på en hierarkisk måte. Ikke-fosforylert 4E-BP1 binder seg tett til den translasjonsinitierende faktoren eIF4E og forhindrer dens binding til mRNA og deres rekruttering til det ribosomale initieringskomplekset. Under fosforylering av mTORC1 frigjør 4E-BP1 eIF4E, slik at den kan utføre sin funksjon. Aktiviteten til mTORC1 ser ut til å være regulert av en dynamisk interaksjon mellom mTOR og Raptor, formidlet av GβL. Raptor og mTOR deler en sterk interaksjon i N-term-regionen og en svak interaksjon på C-term nær kinasekinasen til mTOR. Når stimulerende signaler, som høye nivåer av næringsstoffer eller energi, føles, svekkes interaksjonen mellom mTOR og Raptor ved C-termin og muligens fullstendig tapt, noe som gjør at kinaseaktiviteten til mTOR aktiveres. Når stimulerende signaler fjernes, for eksempel hvis det er lave nivåer av næringsstoffer, forsterkes interaksjonen mellom mTOR og Raptor ved C-term, og deaktiverer kinasefunksjonen til mTOR sterkt.
I tillegg til aminosyrer og glukose kan fettsyrer også regulere mTORC1-komplekset. I hjertet, for eksempel, er frie fettsyrer kraftige aktivatorer av kaskaden som fører til aktiveringen. I dette tilfellet er aktiveringen av mTOR konsekvensen av inhiberingen av proteinkinasen aktivert av adenosinmonofosfat (AMPKalpha) , involvert i cellulær energikontroll. I hjertevev fører økt oksidasjon av fettsyrer til en reduksjon i AMP/ATP -forholdet , som hemmer AMPKalfa-kinasen. Dette kan igjen modulere TORC1-avhengig transduksjon på minst to måter. I det første tilfellet fosforylerer det TSC2-proteinet; i den andre fosforylerer den mTOR direkte. I begge tilfeller aktiveres funksjonen til disse proteinene.
Ved fysisk trening kan i tillegg til stimuleringen på grunn av økt opptak av aminosyrer i muskelcellene, kontrollen av TORC-1 delvis avhenge av fosfolipase D / fosfatidsyre (PLD2 / PA) aksen. Det er faktisk rapportert av en studie at mekanisk stimulering av ex vivo muskelpreparater fører til aktivering av den enzymatiske funksjonen til PLD, akkumulering av fosfatidinsyre og økt funksjon av TORC-1-komplekset.
mTOR Complex 2 (mTORC2) er sammensatt av mTOR, Rictor , GβL og protein 1 som interagerer med stressaktiverte pattedyrkinaser (MAPKAPK-1) . MTOR har vist seg å ha en viktig regulatorisk funksjon av cytoskjelettet gjennom stimulering av F-aktinfibre. mTORC2 ser også ut til å ha aktiviteten som tidligere ble tilskrevet en proteinkinase kjent som "PDK2" eller andre fosfoinositid-avhengig kinase (fosfoinositid-avhengig kinase 2) . mTORC2 fosforylerer serin / treoninkinase Akt / PKB på serinresten S473. Fosforyleringen av dette serinet innebærer full aktivering av Akt. Curcumin , blant dets forskjellige handlinger, kan bidra til hemming av fosforyleringen av S473-resten .
mTORC2 ser ut til å være regulert av insulin, vekstfaktorer, serum og næringsnivåer. Opprinnelig ble mTORC2 identifisert som en enhet som ikke var sensitiv for rapamycin, siden høy eksponering for rapamycin ikke påvirket mTORC2-aktivitet eller Akt-fosforylering. Imidlertid har påfølgende studier vist at, i det minste i noen cellelinjer, kan kronisk eksponering for rapamycin, selv om det ikke påvirker eksisterende mTORC2, binde seg til fri mTOR, og dermed hemme dannelsen av ny mTORC2.