L-DOPA

L-DOPA
IUPAC navn
2S - amino -3-(3,4-dihydroksyfenyl)propansyre
Generelle funksjoner
Molekylær eller rå formelC 9 H 11 NO 4
Molekylmasse ( u )197,19 g/mol
CAS-nummer59-92-7
EINECS-nummer200-445-2
ATC-kodeN04
PubChem6047
DrugBankDB01235
SMILC1=CC(=C(C=C1CC(C(=O)O)N)O)O
Fysisk-kjemiske egenskaper
Syredissosiasjonskonstant (pKa) ved 298 K.2,3; 8,7; 10,0; 11.8
Smeltepunkt276-278 °C (dek.)
Farmakokinetiske data
Biotilgjengelighet30 %
MetabolismeDOPA dekarboksylase (AAAD)
Halvt liv0,75-1,50 timer
Utskillelsenyre 70-80 %
Sikkerhetsinformasjon
Kjemiske faresymboler
Merk følgende
Fraser H302 - 315 - 319 - 335
Råd P261 - 305 + 351 + 338 [1]

L - DOPA, eller levodopa , er et aminosyremellomprodukt i dopamins biosyntesevei . I den medisinske klinikken brukes det til behandling av Parkinsons sykdom og noen parkinsonisme for å kontrollere de bradykinetiske symptomene som er tydelige i sykdommen, og er det mest effektive stoffet for å forbedre livskvaliteten hos pasienter med idiopatisk Parkinsons sykdom.

Kjemi

L -DOPA , eller L -3,4 -dihydroksyfenylalanin (på engelsk D i O xy P henyl A lanin hvorav akronymet), er en ikke-protein α - aminosyre , strukturelt lik L - fenylalanin og fremfor alt, til L - tyrosinet som det stammer fra og som det deler tilhørigheten til Fischer L steriske serie (felles for alle vanlige proteinaminosyrer).

Det er et luktfritt og smakløst, høytsmeltende hvitt krystallinsk stoff (276-278 ° C), [2] som, i likhet med de andre aminosyrene, eksisterer i zwitterionisk form ( isoelektrisk punkt pI = 5,5). Som de fleste fenoler , oksiderer den i luft, spesielt når den er fuktig, og blir farget. Det er litt løselig i vann og uløselig i vanlige organiske løsemidler.

L - DOPA er optisk aktiv , venstrehendt, [α] D 13 = −13,1 °. [2] Man bør huske på at det ikke er noen sammenheng mellom tegnet (-) for optisk aktivitet (derav navnet levodopa ) og den steriske serien den tilhører ( L ).

L - DOPA biosyntetiseres ved virkningen av tyrosinhydroksylase på aminosyren L -tyrosin . Det er forløperen til viktige katekolamin - nevrotransmittere , som dopamin, noradrenalin (noradrenalin) og adrenalin (epinefrin). Spesielt dannes dopamin ved enzymatisk dekarboksylering av L - DOPA.

Terapeutisk bruk

Parkinsons sykdom er forårsaket av tap av dopaminerge nevroner i pars compacta av den kompakte svarte substansen i mellomhjernen . Den påfølgende reduksjonen av dopamin i dette området og den resulterende inhiberende eksitatoriske ubalansen vil være ansvarlig for de ekstrapyramidale lidelsene som er typiske for de som er plaget av denne patologien. L - DOPA brukes som et prodrug av dopamin i behandlingen av Parkinsons, da sistnevnte ikke er i stand til å krysse blod- hjerne-barrieren , mens L -DOPA på den annen side, takket være et aminosyretransportsystem, er i stand til å gå inn i nervesystemet sentralt og når det først er her metaboliseres det til dopamin, ved hjelp av et enzym (DOPA decarboxylase). Den kliniske antagelsen om bruk av L - DOPA starter nettopp fra observasjonen av en dopaminmangel i substantia nigra, og siden administrering av dette ikke er nyttig, brukes L -DOPA til å gjenopprette dopaminnivåer i dette området. I medisinsk praksis administreres ca. 100 mg L - DOPA og 25 mg benserazid .

Advarsler

Avbrudd av L - DOPA- behandling : brå seponering av L - DOPA kan utløse utbruddet av malignt syndrom (MS). Dette syndromet, som ligner på malignt nevroleptikasyndrom , er preget av hypertermi , rigiditet og økt konsentrasjon av serumkreatinfosfokinase; andre symptomer inkluderer hypo/hypertensjon, takykardi, svette, økte leverenzymer, leukocytose . Hos pasienter på dopaminerg behandling kan utbruddet av hypertermi (kroppstemperatur > 38 °C) uten åpenbar årsak, muligens assosiert med rigiditet og stupor, indikere malignt syndrom ved seponering av behandling med L -DOPA [3] . Ondartet syndrom kan også være forårsaket av suspensjon av andre anti-parkinsonmedisiner enn L -DOPA og av fenomenet avslitning ( nedgang i medikamentaktivitet etter år med behandling). Behandling av malignt syndrom innebærer intravenøs administrering av væske, senking av kroppstemperatur, bruk av dopaminerge legemidler som L -DOPA og bromokriptin, muskelavslappende midler (dantrolennatrium) og antibiotika dersom infeksjoner er tilstede. Alvorlige komplikasjoner av det ondartede syndromet er representert ved rabdomyolyse , akutt nyresvikt og disseminert intravaskulær koagulasjon [4] .

Farmakokinetikk

L - DOPA administreres oralt og absorberes i tarmen av bærer for aromatiske aminosyrer, og går deretter inn i den systemiske sirkulasjonen. I periferien er det et enzym, DOPA-dekarboksylase (også tilstede sentralt) som katalyserer transformasjonen av L -DOPA til dopamin. Siden dopamin på perifert nivå ikke har noen terapeutiske effekter, men snarere forårsaker ubehagelige bivirkninger, forsøkes det å hemme perifer dopadekarboksylase ved samtidig administrering av dekarboksylasehemmere, slik som karbidopa og benserazid , slik at mengden L -DOPA som når sentralnervesystemet . En gang i hjernen blir L -DOPA fanget opp av de dopaminerge termineringene der den, ved påvirkning av en spesifikk bærer, penetrerer nevroner og omdannes til dopamin av dopa-dekarboksylase. Dopaminet som produseres, akkumulert i synaptiske vesikler, frigjøres deretter i den synaptiske veggen for å virke på de postsynaptiske nevronene og utøve sin terapeutiske effekt.

Sentralnervesystemet består imidlertid ikke bare av nevroner, men andre celler er også tilstede, definert som gliaceller som har en trofisk og støttefunksjon (hovedsakelig fysisk og metabolsk støtter nevroner). Gliaceller har også dopa-dekarboksylase, men i motsetning til nevroner er de ikke i stand til å lagre dopaminet som produseres som derfor umiddelbart brytes ned. Betydelige mengder L - DOPA metaboliseres derfor til dopamin av gliaceller uten at det kan ha en terapeutisk fordel.

Bivirkninger

Dopamin og dopaminerge nevroner kontrollerer brekningssenteret, som ligger i gulvet i den fjerde ventrikkelen i hjernestammen , trangen til å kaste opp og kvalme som noen ganger følger med administrering av L - DOPA kan lindres ved å spise femten minutter etter inntak av stoffet. er viktig for å unngå mat rik på aromatiske aminosyrer som reduserer absorpsjonen av L - DOPA.

Siden Parkinsons sykdom er en kontinuerlig nevrodegenerativ sykdom som ennå ikke kan stoppes, kan en reduksjon i aktiviteten påvises etter 2-5 års behandling med L -DOPA. Denne effekten er definert som avtar, dvs. en reduksjon i aktiviteten til L - DOPA på grunn av den progressive ødeleggelsen av dopaminerge nevroner. Ved siden av denne effekten kan av/på-perioden beskrives, som er en fluktuasjon i aktiviteten til L -DOPA forårsaket av flere faktorer: variasjon i tarmabsorpsjon av L -DOPA; lav halveringstid av legemidlet (1-2 timer) som forårsaker plasmasvingninger og derfor svingninger i den motoriske responsen; variasjon av dopaminreseptordynamikken: hvis vi utsetter en reseptor for høye konsentrasjoner av ligand, kan reseptoren gjennomgå en definert prosess med desensibilisering, som er årsaken til den reduserte aktiviteten til stoffet.

Bivirkninger: blant de hyppigste vi kan fremheve: slitasje av , av-på-periode, kvalme (sjeldnere hvis karbidopa er assosiert med stoffet ), oppkast , tap av appetitt, anoreksi , ortostatisk hypotensjon , arytmier , psykiske lidelser og dyskinesier .

L - DOPA er fortsatt det foretrukne stoffet i antiparkinsonterapi, selv om det er mulig å hjelpe dets aktivitet med andre legemidler, og dets grenser er allment anerkjent.

Merknader

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. av 05.11.2012
  2. ^ a b Shun-ichi Yamada, Tozo Fujii og Takayuki Shioiri, studier på optisk aktive aminosyrer. III. Fremstilling av 3-(3,4-dihydroksyfenyl)-DL-, -D- og -L-alanin , i Chemical & Pharmaceutical Bulletin , vol. 10, nei. 8, 1. januar 1962, s. 693-697, DOI : 10.1248 / cpb.10.693 . Hentet 2. desember 2015 .
  3. ^ Ward C., J. Neurosci. Nurs., 2005, 37 (3), 160
  4. ^ Ikebe S. et al., Parkinsonism Relat. Uorden. , 203, 9 Suppl. 1, S47

Kilder

Relaterte elementer

Andre prosjekter