Syntesen av fettsyrer ( lipogenese eller liposyntese ) er en metabolsk vei i cellen som, med utgangspunkt i molekyler av acetyl-CoA , genererer palmitinsyre , en mettet fettsyre med 16 karbonatomer . Nøkkelenzymene i prosessen er acetyl-CoA-karboksylase og fettsyresyntase .
Etter måltider brytes aminosyrer og sukker ned gjennom den glykolytiske veien og den oksidative dekarboksyleringen av pyruvat for å produsere acetyl-CoA. Dette molekylet er hovedinngangssubstratet til Krebs-syklusen , med det endelige målet å produsere ATP , høyenergimolekyler, nyttige for aktivitetene til selve cellen.
Når cellen har tilstrekkelig mengde ATP, brukes acetyl-CoA til å produsere fettsyrer, for å forstås som reelle reservemakromolekyler. Synteseprosessen finner sted i cytoplasmaet til leverceller og fettvev . Siden acetyl-CoA syntetiseres inne i mitokondriet , må cellen først aktivere mekanismer som er i stand til å transportere molekylet utenfor selve mitokondriet (under normale forhold er ikke acetyl-CoA i stand til å spontant krysse den doble mitokondriemembranen). Likeledes må cellen sørge for at tilstrekkelige NADPH-molekyler, som er nødvendige for biosyntese, også rekrutteres til cytoplasmaet.
For å rømme fra mitokondriet, må acetyl-CoA først kondensere, gjennom citratsyntasen i Krebs-syklusen, med oksaloacetatet for å danne citratet (som er i stand til å krysse mitokondriemembranene), en gang i cytosolen vil citratet komme tilbake spaltes, gjennom citratlyase, til acetyl-CoA og oksaloacetat.
Deretter omdannes acetyl-CoA til malonyl-CoA og selve biosynteseprosessen starter, som består av den progressive tilsetningen av malonyl-CoA-molekyler til karboksylenden av den begynnende kjeden.
Den generelle syntesereaksjonen av palmitat er som følger:
8 acetyl-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 14 H + → palmitat + 8 CoA + 7 ADP + 7 Pi + 6 H 2 0 + 14 NADP +Legg merke til at 6 H 2 0 molekyler produseres , ikke 7, ettersom en brukes til å hydrolysere tioesterbindingen mellom palmitatet produsert av reaksjonen og enzymet.
Det inkluderer den første konverteringsreaksjonen av syv acetyl-CoA-molekyler til samme antall malonyl-CoA
7 acetyl-CoA + 7 CO 2 + 7 ATP → 7 malonyl-CoA + 7 ADP + 7 Pi + 14 H +og påfølgende forlengelsessykluser
acetyl-CoA + 7 malonyl-CoA + 14 NADPH + 20 H + → palmitat + 8 CoA + 6 H 2 0 + 14 NADP + + 7 CO 2Frigjøringen av acetyl-CoA skjer etter omdannelsen til sitronsyre , et molekyl som er i stand til å unnslippe mitokondriet, i en prosess som kalles citrate shuttle , og når cytoplasmaet til cellen. Dette er mulig gjennom enzymet citratsyntase , som bruker acetyl-CoA og oksalacetat som underlag . Når den når cytoplasmaet, splittes sitronsyren tilbake til acetyl-CoA (som forblir i cytoplasmaet) og oksaloacetat.
Sistnevnte, for å bringes tilbake til mitokondriet, må utsettes for forskjellige reaksjoner, siden mitokondriemembranen også er ugjennomtrengelig for den. Til å begynne med reduseres det til syk i nærvær av NADH. Denne reaksjonen katalyseres av en cytosolisk malatdehydrogenase . Deretter gjennomgår pasienten oksidativ dekarboksylering av epleenzymet , med produksjon av pyruvat (i stand til å gå inn i mitokondriet og omdannes til oksaloacetat av pyruvatkarboksylase ) og frigjøring av et molekyl av NADPH .
For hvert molekyl av acetyl-CoA som transporteres i cytoplasmaet, produseres det derfor et molekyl av NADPH som er nyttig for biosyntesen av fettsyrer. For å lage et palmitatmolekyl, for eksempel, rekrutteres syv NADPH-er. De seks ekstra molekylene som trengs kommer fra pentosefosfatbanen .
Acetyl-CoA transportert inn i cytoplasmaet karboksyleres (et CO 2 -molekyl tilsettes ) i nærvær av enzymet acetyl-CoA-karboksylase , som inneholder biotin - kofaktoren (kovalent knyttet til ε-aminogruppen til et lysin , som i pyruvatkarboksylase ). og i propionyl-CoA-karboksylasen ) som er direkte involvert i reaksjonen . Produktet er malonyl-CoA (reaksjonen innebærer forbruk av et ATP- molekyl og frigjøring av ADP og uorganisk fosfat ) og reaksjonen er praktisk talt irreversibel siden den er eksergonisk. Det er en nøkkelreaksjon i reguleringen av hele metabolismen av fettsyrer.
I likhet med det som skjer i β-oksidasjon , skjer forlengelse gjennom sykliske reaksjoner, katalysert av fettsyresyntase (et unikt polypeptid i eukaryoter, et multienzymkompleks i prokaryoter). For enkelhets skyld vil de enkelte prokaryote enzymene bli beskrevet i teksten. Til slutt vil strukturen til den eukaryote fettsyresyntasen bli beskrevet, som inkluderer dem alle i et enkelt protein.
Den første fasen av forlengelsen katalyseres av acetyltransacylase og malonyltransacylase , som genererer acetyl-ACP og malonyl-ACP. Den første, i motsetning til den andre, har lav spesifisitet: den brukes faktisk også til å overføre andre molekyler enn acetyler (slik som skjer for eksempel ved dannelsen av propionyl-ACP). De to molekylene kondenserer for å danne acetoacetyl-ACP, i en reaksjon katalysert av β-ketoacyl-ACP-syntase .
De tre påfølgende reaksjonene bringer ketongruppen til C3 - metylengruppen . Til å begynne med reduseres acetoacetyl-ACP til d-3-hydroksybutyryl-ACP (NADPH brukes som reduksjonsmiddel). Deretter dehydreres d-3-hydroksybutyryl-ACP for å danne krotonyl-ACP, en trans-Δ2-enoyl-ACP. Det siste trinnet konverterer krotonyl-ACP til butyryl-ACP. Igjen er NADPH reduksjonsmidlet. Enzymet som katalyserer dette siste trinnet, enoyl-ACP-reduktase , hemmes av triclosan , et bredspektret antibakterielt middel som brukes for eksempel i tannkremer , såper eller hudkremer. De fire reaksjonene er oppsummert i tabellen nedenfor.
| Ri | Beskrivelse | Diagram | Enzym |
| Kondensasjon | Det første trinnet er kondensering av acetyl-ACP og malonyl-ACP. Dette resulterer i dannelsen av Acetoacetyl-ACP. Selv om denne reaksjonen er termodynamisk ugunstig, presses den i retning av produktene av den lave cellulære konsentrasjonen av CO 2 . | β-ketoacyl-ACP-syntase | |
| Reduksjon av Acetoacetyl-ACP | Acetoacetyl-ACP reduseres av NADPH til D-3-hydroksybutyril-ACP. Dobbeltbindingen reduseres til en hydroksylgruppe . Bare D- isomeren dannes. | β-ketoacyl-ACP reduktase | |
| Dehydrering | D-3-hydroksybutyril-ACP er dehydrert til krotonyl-ACP. | 3-hydroksyacyl-ACP-dehydrase | |
| Crotonyl-ACP-reduksjon | I løpet av det siste trinnet reduseres krotonyl-ACP fra NADPH til butyryl-ACP. | Enoyl-ACP reduktase |
Ved slutten av disse fire reaksjonene (kondensering, reduksjon, dehydrering, reduksjon) avsluttes den første forlengelsessyklusen. I den andre syklusen kondenserer butyryl-ACP dannet under den første med et nytt molekyl av malonyl-ACP, og danner C6-β-ketoacyl-ACP. Denne reaksjonen er veldig lik den som i den første syklusen førte til dannelsen av C4-β-ketoacyl-ACP. Etter lignende reaksjoner med reduksjon, dehydrering og reduksjon, dannes en C6-acyl-ACP, klar for den tredje forlengelsessyklusen. Disse repetisjonene fortsetter til dannelsen av C16-acyl-ACP (totalt syv sykluser). Dette mellomproduktet er et utmerket substrat for en tioesterase , som deler molekylet i palmitat og ACP. I denne nøkkelen fungerer denne tioesterasen som en måler for å stoppe syklusene når riktig lengde på fettsyren er nådd. Produksjonen av andre fettsyrer enn palmitat skjer i andre organeller (for eksempel på det endoplasmatiske retikulum ) med utgangspunkt i dette molekylet med 16 karbonatomer.
Reaksjonsmellomproduktene er bundet til et acylbærerprotein ( ACP ) . I detalj er de knyttet til det terminale svovelet til en fosfopantoteingruppe som igjen er knyttet til et peptid på 77 aminosyrer, kalt ACP. Denne bindingen ligner den med CoA (som også inneholder en fosfopantoteingruppe) som er nødvendig for nedbrytning av fettsyrer. Fra dette synspunktet kan ACP derfor betraktes som et stort koenzym (en slags makro-CoA ).
Enzymsystemet som katalyserer syntesen av mettede fettsyrer fra acetyl-CoA, malonyl-CoA og NADPH kalles samlet fettsyresyntase . Hos bakterier er dette systemet sammensatt av flere polypeptider, mens det i høyere organismer består av et enkelt makromolekyl. Til tross for denne viktige forskjellen er de katalyserte reaksjonene fullstendig overlagbare.
Fettsyresyntase fra pattedyr er en homodimer . Hver underenhet inneholder tre domener:
I en enkelt polypeptidkjede er det derfor syv enzymatiske aktiviteter. Det antas at genet som koder for dette enzymet, hvis enkeltområder med enzymatisk aktivitet har høy homologi med de enkelte bakterielle enzymene, ble dannet i utviklingen av eukaryoter ved ekson-shuffling (som skjedde for mange andre eukaryote gener ).
Syntesen av fettsyrer er ikke bare det motsatte av deres nedbrytningsvei ( beta-oksidasjon ), i motsetning til det som skjer gjennom biosyntesen/nedbrytningen av andre metabolitter. De viktigste forskjellene er vist i tabellen.
| Biosyntese | Degradering | |
| plassering | Cytoplasma | Mitokondriell matrise |
| Koenzymer | Mellomprodukter kovalent bundet til acylbærerprotein (ACP) | Mellomprodukter knyttet til koenzym A. |
| Enzymer | Et enkelt polypeptid (fettsyresyntase) | Ulike enzymer |
| Redoks kofaktor | NADPH | NAD + og FAD |
Fettsyresyntase er overuttrykt i noen typer brystkreft . Av denne grunn ble flere hemmere av enzymet testet, spesielt i regionen som kondenserer acetyl-ACP og malonyl-ACP. Resultatene viste en signifikant reduksjon i vekten til musene som ble brukt i studien, på grunn av (i hvert fall delvis) akkumulering av malonyl-CoA. Disse inhibitorene ser derfor ut til å være gode kandidater for kreftbehandlinger og antifedmebehandlinger .