Mdm2

Mdm2 er navnet på både genet og det tilsvarende proteinet som utfører funksjonen til hovedhemmeren av p53 , binder seg til det og induserer dets ubiquitinering og derfor dets nedbrytning av proteasom . Mdm2 tilhører derfor E3-ligasefamilien. [1] [2]

Interaksjoner

Mdm2 er regulert av mange proteiner og miRNA -er på grunn av sin sentrale rolle i reguleringen av p53. Den samhandler med p53 og induserer dens nedbrytning. Likevel øker p53 aktiviteten og produksjonen av Mdm2 både direkte og indirekte, og danner dermed en selvregulerende negativ tilbakemelding. ARF -proteinet (også kjent som p14 ) er en hemmer av Mdm2.

Mdm2 interagerer med følgende proteiner:

• ABL1 , [3]
• ARRB1 , [4] [5]
• ARRB2 , [4] [5] [6]
• CCNG1 , [7]
• CTBP1 , [8]
• CTBP2 , [8]
• DAXX , [9]
• DHFR , [10]
• EP300 , [11]
• ERICH3 , [12]
• FKBP3 , [13]
• FOXO4 , [14]
• LNG3 , [15]
• HDAC1 , [16]
• HIF1A , [17] [18]
• HTATIP , [19]
• IGF1R , [20]
• MDM4 , [21] [22] [23] [24]
• NUMB , [25] [26]
• P16 , [9] [27] [28] [29] [30]
• P53 , [31] [32]
• P73 , [33] [34]
• PCAF , [35]
• PSMD10 , [36]
• PSME3 , [37]
• RPL5 , [15] [27] [38]
• RPL11 , [15] [27]
• PML , [39] [40] [41] [42]
• RPL26 , [43]
• RRM2B , [44]
• RYBP , [45]
• TBP , [46] [47] og
• UBC . [9] [48] [49]

Legemiddelinteraksjoner

Nutlina - molekylet hemmer interaksjonen mellom Mdm2 og p53 og øker stabiliteten til sistnevnte, men det er fortsatt i eksperimenteringsfasen. [50]

Merknader

1. ^ JD Oliner, KW Kinzler og PS Meltzer, Amplifikasjon av et gen som koder for et p53-assosiert protein i humane sarkomer , i Nature , vol. 358, n. 6381, 2. juli 1992, s. 80–83, DOI : 10.1038 / 358080a0 . Hentet 16. april 2018 .
2. ^ Mark Wade, Ee Tsin Wong og Mengjia Tang, Hdmx modulerer utfallet av p53-aktivering i humane tumorceller , i The Journal of Biological Chemistry , vol. 281, n. 44, 3. november 2006, s. 33036-33044, DOI : 10.1074 / jbc.M605405200 . Hentet 16. april 2018 .
3. ^ Goldberg Z, Vogt Sionov R, Berger M, Zwang Y, Perets R, Van Etten RA, Oren M, Taya Y, Haupt Y, Tyrosine phosphorylation of Mdm2 by c-Abl: impplications for p53 Regulation , i The EMBO Journal , vol. . 21, n. 14, juli 2002, s. 3715-27, DOI : 10.1093 / emboj / cdf384 , PMC  125401 , PMID  12110584 .
4. ^ a b Wang P, Wu Y, Ge X, Ma L, Pei G, Subcellulær lokalisering av beta-arrestiner bestemmes av deres intakte N-domene og det kjernefysiske eksportsignalet ved C-terminalen , i The Journal of Biological Chemistry , vol. 278, nr. 13, mars 2003, s. 11648–53, DOI : 10.1074 / jbc.M208109200 , PMID  12538596 .
5. ^ a b Shenoy SK, Xiao K, Venkataramanan V, Snyder PM, Freedman NJ, Weissman AM, Nedd4 formidler agonistavhengig ubiquitinering, lysosomal målretting og nedbrytning av den beta2-adrenerge reseptoren , i The Journal of Biological Chemistry , vol. 283, n. 32, august 2008, s. 22166–76, DOI : 10.1074 / jbc.M709668200 , PMC  2494938 , PMID  18544533 .
6. ^ Wang P, Gao H, Ni Y, Wang B, Wu Y, Ji L, Qin L, Ma L, Pei G, Beta-arrestin 2 fungerer som en G-proteinkoblet reseptoraktivert regulator av onkoprotein Mdm2 , i The Journal of Biological Chemistry , vol. 278, nr. 8, februar 2003, s. 6363–70, DOI : 10.1074 / jbc.M210350200 , PMID  12488444 .
7. ^ Zhao L, Samuels T, Winckler S, Korgaonkar C, Tompkins V, Horne MC, Quelle DE, Cyclin G1 har vekstinhiberende aktivitet knyttet til ARF-Mdm2-p53 og pRb tumor suppressor pathways , i Molecular Cancer Research , vol. 1, nei. 3, januar 2003, s. 195–206, PMID  12556559 .
8. ^ a b Mirnezami AH, Campbell SJ, Darley M, Primrose JN, Johnson PW, Blaydes JP, Hdm2 rekrutterer en hypoksi-sensitiv korepressor for å negativt regulere p53-avhengig transkripsjon , i Current Biology , vol. 13, n. 14, juli 2003, s. 1234–9, DOI : 10.1016 / S0960-9822 (03) 00454-8 , PMID  12867035 .
9. ^ a b c Ivanchuk SM, Mondal S, Rutka JT, p14ARF samhandler med DAXX: effekter på HDM2 og p53 , i Cell Cycle , vol. 7, nei. 12, juni 2008, s. 1836-50, DOI : 10.4161 / cc.7.12.6025 , PMID  18583933 .
10. ^ Maguire M, Nield PC, Devling T, Jenkins RE, Park BK, Polański R, Vlatković N, Boyd MT, MDM2 regulerer dihydrofolatreduktaseaktivitet gjennom monoubiquitinering , i Cancer Research , vol. 68, nei. 9, mai 2008, s. 3232–42, DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-5271 , PMC  3536468 , PMID  18451149 .
11. ^ Grossman SR, Perez M, Kung AL, Joseph M, Mansur C, Xiao ZX, Kumar S, Howley PM, Livingston DM, p300 / MDM2-komplekser deltar i MDM2-mediert p53-nedbrytning , i Molecular Cell , vol. 2, nei. 4, oktober 1998, s. 405–15, DOI : 10.1016 / S1097-2765 (00) 80140-9 , PMID  9809062 .
12. ^ Miyamoto-Sato E, Fujimori S, Ishizaka M, Hirai N, Masuoka K, Saito R, Ozawa Y, Hino K, Washio T, Tomita M, Yamashita T, Oshikubo T, Akasaka H, ​​​​Sugiyama J, Matsumoto Y, Yanagawa H, En omfattende ressurs for interagerende proteinregioner for raffinering av menneskelige transkripsjonsfaktornettverk , i PLoS One , vol. 5, nei. 2, februar 2010, s. e9289, DOI : 10.1371 / journal.pone.0009289 , PMC  2827538 , PMID  20195357 .
13. ^ Ochocka AM, Kampanis P, Nicol S, Allende-Vega N, Cox M, Marcar L, Milne D, Fuller-Pace F, Meek D, FKBP25, en ny regulator av p53-banen, induserer nedbrytning av MDM2 og aktivering av s. 53 , i FEBS Letters , vol. 583, n. 4, februar 2009, s. 621–6, DOI : 10.1016 / j.febslet.2009.01.009 , PMID  19166840 .
14. ^ Brenkman AB, de Keizer PL, van den Broek NJ, Jochemsen AG, Burgering BM, Mdm2 induserer mono-ubiquitinering av FOXO4 , i PLoS One , vol. 3, nei. 7, 2008, s. e2819, DOI : 10.1371 / journal.pone.0002819 , PMC  2475507 , PMID  18665269 .
15. ^ a b c Dai MS, Sun XX, Lu H, Avvikende uttrykk for nukleostemin aktiverer p53 og induserer cellesyklusstans via inhibering av MDM2 , i Molecular and Cellular Biology , vol. 28, nei. 13, juli 2008, s. 4365–76, DOI : 10.1128 / MCB.01662-07 , PMC  2447154 , PMID  18426907 .
16. ^ Ito A, Kawaguchi Y, Lai CH, Kovacs JJ, Higashimoto Y, Appella E, Yao TP, MDM2-HDAC1-mediert deacetylering av p53 er nødvendig for dens nedbrytning , i The EMBO Journal , vol. 21, n. 22, november 2002, s. 6236–45, DOI : 10.1093 / emboj / cdf616 , PMC  137207 , PMID  12426395 .
17. ^ Chen D, Li M, Luo J, Gu W, Direkte interaksjoner mellom HIF-1 alfa og Mdm2 modulerer p53-funksjonen , i The Journal of Biological Chemistry , vol. 278, nr. 16, april 2003, s. 13595-8, DOI : 10.1074 / jbc.C200694200 , PMID  12606552 .
18. ^ Ravi R, Mookerjee B, Bhujwalla ZM, Sutter CH, Artemov D, Zeng Q, Dillehay LE, Madan A, Semenza GL, Bedi A, Regulering av tumorangiogenese ved p53-indusert nedbrytning av hypoksi-induserbar faktor 1alpha , i Genes & Utvikling , vol. 14, n. 1, januar 2000, s. 34–44, DOI : 10.1101 / gad.14.1.34 , PMC  316350 , PMID  10640274 .
19. ^ Legube G, Linares LK, Lemercier C, Scheffner M, Khochbin S, Trouche D, Tip60 er rettet mot proteasommediert nedbrytning av Mdm2 og akkumuleres etter UV-bestråling , i The EMBO Journal , vol. 21, n. 7, april 2002, s. 1704-12, DOI : 10.1093 / emboj / 21.7.1704 , PMC  125958 , PMID  11927554 .
20. ^ Sehat B, Andersson S, Girnita L, Larsson O, Identifikasjon av c-Cbl som en ny ligase for insulinlignende vekstfaktor-I-reseptor med distinkte roller fra Mdm2 i reseptorubiquitinering og endocytose , i Cancer Research , vol. 68, nei. 14, juli 2008, s. 5669–77, DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-6364 , PMID  18632619 .
21. ^ Kadakia M, Brown TL, McGorry MM, Berberich SJ, MdmX inhiberer Smad-transaktivering , i Oncogene , vol. 21, n. 57, desember 2002, s. 8776–85, DOI : 10.1038 / sj.onc.1205993 , PMID  12483531 .
22. ^ Tanimura S, Ohtsuka S, Mitsui K, Shirouzu K, Yoshimura A, Ohtsubo M, MDM2 samhandler med MDMX gjennom deres RING-fingerdomener , i FEBS Letters , vol. 447, n. 1, mars 1999, s. 5–9, DOI : 10.1016 / S0014-5793 (99) 00254-9 , PMID  10218570 .
23. ^ Badciong JC, Haas AL, MdmX er en RING-finger ubiquitin-ligase som er i stand til synergistisk å forbedre Mdm2-ubiquitinering , i The Journal of Biological Chemistry , vol. 277, n. 51, desember 2002, s. 49668–75, DOI : 10.1074 / jbc.M208593200 , PMID  12393902 .
24. ^ Linke K, Mace PD, Smith CA, Vaux DL, Silke J, Day CL, Structure of the MDM2 / MDMX RING domene heterodimer avslører at dimerisering er nødvendig for deres ubiquitylering i trans , i Cell Death and Differentiation , vol. 15, nei. 5, mai 2008, s. 841-8, DOI : 10.1038 / sj.cdd.4402309 , PMID  18219319 .
25. ^ Yogosawa S, Miyauchi Y, Honda R, Tanaka H, ​​Yasuda H, Mammalian Numb er et målprotein av Mdm2, ubiquitinligase , i Biochemical and Biophysical Research Communications , vol. 302, n. 4, mars 2003, s. 869–72, DOI : 10.1016 / S0006-291X (03) 00282-1 , PMID  12646252 .
26. ^ Colaluca IN, Tosoni D, Nuciforo P, Senic-Matuglia F, Galimberti V, Viale G, Pece S, Di Fiore PP, NUMB kontrollerer p53 tumor suppressor aktivitet , i Nature , vol. 451, n. 7174, januar 2008, s. 76–80, DOI : 10.1038 / nature06412 , PMID  18172499 .
27. ^ a b c Zhang Y, Wolf GW, Bhat K, Jin A, Allio T, Burkhart WA, Xiong Y, Ribosomalt protein L11 regulerer negativt onkoprotein MDM2 og medierer en p53-avhengig ribosomal-stress-sjekkpunktvei , i molekylær- og cellebiologi , vol. 23, n. 23, desember 2003, s. 8902-12, DOI : 10.1128 / MCB.23.23.8902-8912.2003 , PMC  262682 , PMID  14612427 .
28. ^ Zhang Y, Xiong Y, Yarbrough WG, ARF fremmer MDM2-nedbrytning og stabiliserer p53: ARF-INK4a-lokussletting svekker både Rb- og p53-tumorundertrykkelsesveiene , i Cell , vol. 92, n. 6, mars 1998, s. 725–34, DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81401-4 , PMID  9529249 .
29. ^ Clark PA, Llanos S, Peters G, Flere interagerende domener bidrar til p14ARF-mediert hemming av MDM2 , i Oncogene , vol. 21, n. 29, juli 2002, s. 4498-507, DOI : 10.1038 / sj.onc.1205558 , PMID  12085228 .
30. ^ Pomerantz J, Schreiber-Agus N, Liégeois NJ, Silverman A, Alland L, Chin L, Potes J, Chen K, Orlow I, Lee HW, Cordon-Cardo C, DePinho RA, The Ink4a tumor suppressor genprodukt, p19Arf, interagerer med MDM2 og nøytraliserer MDM2s inhibering av p53 , i Cell , vol. 92, n. 6, mars 1998, s. 713–23, DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81400-2 , PMID  9529248 .
31. ^ Haupt Y, Maya R, Kazaz A, Oren M, Mdm2 fremmer den raske nedbrytningen av p53 , i Nature , vol. 387, n. 6630, mai 1997, s. 296–9, DOI : 10.1038 / 387296a0 , PMID  9153395 .
32. ^ Honda R, Tanaka H, ​​Yasuda H, Oncoprotein MDM2 er en ubiquitinligase E3 for tumorundertrykker p53 , i FEBS Letters , vol. 420, n. 1, desember 1997, s. 25–7, DOI : 10.1016 / S0014-5793 (97) 01480-4 , PMID  9450543 .
33. ^ Bálint E, Bates S, Vousden KH, Mdm2 binder p73 alfa uten å målrette nedbrytning , i Oncogene , vol. 18, nei. 27, juli 1999, s. 3923–9, DOI : 10.1038 / sj.onc.1202781 , PMID  10435614 .
34. ^ Zeng X, Chen L, Jost CA, Maya R, Keller D, Wang X, Kaelin WG, Oren M, Chen J, Lu H, MDM2 undertrykker p73-funksjonen uten å fremme p73-degradering , i Molecular and Cellular Biology , vol. 19, n. 5, mai 1999, s. 3257–66, DOI : 10.1128 / mcb.19.5.3257 , PMC  84120 , PMID  10207051 .
35. ^ Jin Y, Zeng SX, Dai MS, Yang XJ, Lu H, MDM2 hemmer PCAF (p300 / CREB-bindende protein-assosiert faktor) -mediert p53 acetylering , i The Journal of Biological Chemistry , vol. 277, n. 34, august 2002, s. 30838–43, DOI : 10.1074 / jbc.M204078200 , PMID  12068014 .
36. ^ Qiu W, Wu J, Walsh EM, Zhang Y, Chen CY, Fujita J, Xiao ZX, Retinoblastoma-protein modulerer gankyrin-MDM2 i regulering av p53-stabilitet og kjemosensitivitet i kreftceller , i Oncogene , vol. 27, n. 29, juli 2008, s. 4034–43, DOI : 10.1038 / en gang 2008.43 , PMID  18332869 .
37. ^ Zhang Z, Zhang R, Proteasomaktivator PA28 gamma regulerer p53 ved å forbedre dens MDM2-medierte nedbrytning , i The EMBO Journal , vol. 27, n. 6, mars 2008, s. 852–64, DOI : 10.1038 / emboj . 2008.25 , PMC  2265109 , PMID  18309296 .
38. ^ Marechal V, Elenbaas B, Piette J, Nicolas JC, Levine AJ, Det ribosomale L5-proteinet er assosiert med mdm-2- og mdm-2-p53-komplekser , i Molecular and Cellular Biology , vol. 14, n. 11, november 1994, s. 7414-20, DOI : 10.1128 / mcb.14.11.7414 , PMC  359276 , PMID  7935455 .
39. ^ Bernardi R, Scaglioni PP, Bergmann S, Horn HF, Vousden KH, Pandolfi PP, PML regulerer p53-stabilitet ved å sekvestre Mdm2 til nucleolus , i Nature Cell Biology , vol. 6, nei. 7, juli 2004, s. 665–72, DOI : 10.1038 / ncb1147 , PMID  15195100 .
40. ^ Zhu H, Wu L, Maki CG, MDM2 og promyelocytisk leukemi antagoniserer hverandre gjennom deres direkte interaksjon med p53 , i The Journal of Biological Chemistry , vol. 278, nr. 49, desember 2003, s. 49286–92, DOI : 10.1074 / jbc.M308302200 , PMID  14507915 .
41. ^ Kurki S, Latonen L, Laiho M, Cellulær stress og DNA-skade påkaller tidsmessig distinkte Mdm2-, p53- og PML-komplekser og skadespesifikk kjernefysisk relokalisering , i Journal of Cell Science , vol. 116, Pt 19, oktober 2003, s. 3917-25, DOI : 10.1242 / jcs.00714 , PMID  12915590 .
42. ^ Wei X, Yu ZK, Ramalingam A, Grossman SR, Yu JH, Bloch DB, Maki CG, Fysiske og funksjonelle interaksjoner mellom PML og MDM2 , i The Journal of Biological Chemistry , vol. 278, nr. 31, august 2003, s. 29288–97, DOI : 10.1074 / jbc.M212215200 , PMID  12759344 .
43. ^ Ofir-Rosenfeld Y, Boggs K, Michael D, Kastan MB, Oren M, Mdm2 regulerer p53 mRNA-translasjon gjennom hemmende interaksjoner med ribosomalt protein L26 , i Molecular Cell , vol. 32, nei. 2, oktober 2008, s. 180–9, DOI : 10.1016 / j.molcel . 2008.08.031 , PMC  2587494 , PMID  18951086 .
44. ^ Chang L, Zhou B, Hu S, Guo R, Liu X, Jones SN, Yen Y, ATM-mediert serin 72-fosforylering stabiliserer ribonukleotidreduktase liten underenhet p53R2-protein mot MDM2 til DNA-skade , i Proceedings of the National Academy of Sciences of Amerikas forente stater , vol. 105, n. 47, november 2008, s. 18519–24, DOI : 10.1073 / pnas 0803313105 , PMC  2587585 , PMID  19015526 .
45. ^ Chen D, Zhang J, Li M, Rayburn ER, Wang H, Zhang R, RYBP stabiliserer p53 ved å modulere MDM2 , i EMBO Reports , vol. 10, nei. 2, februar 2009, s. 166–72, DOI : 10.1038 / embor . 2008.231 , PMC  2637313 , PMID  19098711 .
46. ^ Léveillard T, Wasylyk B, MDM2 C-terminalregionen binder seg til TAFII250 og er nødvendig for MDM2-regulering av cyclin A-promotoren , i The Journal of Biological Chemistry , vol. 272, n. 49, desember 1997, s. 30651–61, DOI : 10.1074 / jbc.272.49.30651 , PMID  9388200 .
47. ^ Thut CJ, Goodrich JA, Tjian R, Undertrykkelse av p53-mediert transkripsjon av MDM2: en dobbel mekanisme , i Genes & Development , vol. 11, n. 15, august 1997, s. 1974–86, DOI : 10.1101 / gad.11.15.1974 , PMC  316412 , PMID  9271120 .
48. ^ Song MS, Song SJ, Kim SY, Oh HJ, Lim DS, Tumorsuppressoren RASSF1A fremmer MDM2-selv-ubiquitinering ved å forstyrre MDM2-DAXX-HAUSP-komplekset , i The EMBO Journal , vol. 27, n. 13, juli 2008, s. 1863–74, DOI : 10.1038 / emboj . 2008.115 , PMC  2486425 , PMID  18566590 .
49. ^ Yang W, Dicker DT, Chen J, El-Deiry WS, CARPs forbedrer p53-omsetningen ved å degradere 14-3-3sigma og stabilisere MDM2 , i Cell Cycle , vol. 7, nei. 5, mars 2008, s. 670–82, DOI : 10.4161 / cc.7.5.5701 , PMID  18382127 .
50. ^ Lyubomir T. Vassilev, Binh T. Vu og Bradford Graves, In vivo aktivering av p53-banen av småmolekylære antagonister av MDM2 , i Science (New York, NY) , vol. 303, n. 5659, 6. februar 2004, s. 844–848, DOI : 10.1126 / science.1092472 . Hentet 16. april 2018 .

Relaterte elementer

• Apoptose
• ARF (protein)
• s53