Tadalafil

Tadalafil
IUPAC navn
6R- (benzo[ d ] [1,3]dioksol-5-yl)-2-metyl-2,3,6,7,12,12aR- heksahydropyrazino [1',2':1,6]pyrido [3,4 - b ]indol-1,4-dion
Generelle funksjoner
Molekylær eller rå formelC22H19N3O4 _ _ _ _ _ _ _
Molekylmasse ( u )389,41
CAS-nummer171596-29-5
EINECS-nummer687-782-2
ATC-kodeG04BE08
PubChem110635
DrugBankDB00820
SMILCN1CC(=O)N2C(C1=O)CC3=C(C2C4=CC5=C(C=C4)OCO5)NC6=CC=CC=C36
Sikkerhetsinformasjon

Tadalafil (markedsført under navnet Cialis av det farmasøytiske selskapet Eli Lilly and Company , men også tilgjengelig i en tilsvarende generisk formulering), er et medikament som brukes til å behandle erektil dysfunksjon , benign prostatahyperplasi og pulmonal arteriell hypertensjon . Det tas oralt og når sin effekt på omtrent en halv time.

Den første markedsføringstillatelsen dateres tilbake til 2002 i EU og i 2003 i USA .

Farmakologisk er det en type 5 fosfodiesterasehemmer (PDE-5) : klarer å slappe av glatt muskulatur, får blodårene til å utvide seg; dette fører til en større strøm av blod inn i corpora cavernosa i penis som forårsaker en ereksjon eller en reduksjon i trykkmotstanden i lungekarene.

De vanligste bivirkningene inkluderer hodepine, muskelsmerter, hudreaksjoner og kvalme; bør brukes med forsiktighet hos pasienter med hjerteproblemer. Mer sjelden kan problemer relatert til langvarig ereksjon (som kan forårsake skade på penis), syn eller hørsel oppstå. Tadalafil anbefales ikke til personer som tar nitrogenoksidbaserte vasodilatatorer (som nitroglyserin ) da et kraftig fall i blodtrykket kan forekomme .

Over tid har tadalafil vært gjenstand for sykdomsfremkallende fenomener , så vel som dets jevnaldrende, siden det ofte brukes utenfor de presise og rigide medisinske kriteriene for behandling av erektil dysfunksjon for rekreasjonsbruk, slik det nå er relevant vitenskapelig litteratur om hemmere. av PDE-5-dokumenter. [1] [2] [3] [4] [5]

Veibeskrivelse

Erektil dysfunksjon

Tadalafil er en selektiv og reversibel hemmer av spesifikk syklisk guanosinmonofosfat (cGMP) type 5 fosfodiesterase (PDE5) . Når seksuell stimulering resulterer i lokal frigjøring av nitrogenoksid, forårsaker hemming av PDE5 av tadalafil en økning i cGMP-nivåer i corpus cavernosum. Dette forårsaker avslapning av glatte muskler og blodstrøm til penisvevet, noe som resulterer i en ereksjon.

Tadalafil har ingen effekt i fravær av seksuell stimulering.

Benign prostatahyperplasi

Molekylet har vist seg å være effektivt i behandling og forebygging av symptomer på prostatahyperplasi som urininkontinens.

Pulmonal arteriell hypertensjon

Legemidlet har en effekt på det pulmonale arterielle nivået og forårsaker vasodilatasjon, for å redusere trykkmotstanden.

Farmakodynamikk og farmakokinetikk

Virkningsmekanisme

Ereksjon under seksuell stimulering er forårsaket av økt blodstrøm i corpora cavernosa i penis. Denne mekanismen formidles av frigjøring av nitrogenoksid (NO) fra nerveterminalene til endotelcellene, noe som stimulerer syntesen av syklisk GMP i glatte muskelceller som igjen forårsaker deres avslapning og derfor en økning i blodstrømmen.

Type 5 fosfodiesterase (PDE5) hemmere , dvs. tadalafil, men også sildenafil og verdenafil , forsterker prosessen ved å øke mengden syklisk GMP som er tilstede i vevet.

Men uten seksuell stimulering er slike stoffer helt ineffektive.

Handlingens varighet

Av de tre for tiden kommersielt tilgjengelige PDE5-hemmere (sildenafil, tadalafil og verdenafil), utmerker tadalafil seg ved en betydelig lengre virkningsvarighet (ca. 17 timer) enn de andre (ca. 4-5 timer). Dette bidro til kallenavnet "The weekend Pill".

Videre ligger den lengre halveringstiden til legemidlet til grunn for bruken i behandlingen av pulmonal arteriell hypertensjon.

Metabolisme

Metabolisering av tadalafil skjer nesten utelukkende av Cytokrom P-450 , følgelig kan samtidig bruk av hemmere av CYP3A4-isoformen (som ritonavir , sakinavir , ketokonazol , itrakonazol og erytromycin ) øke konsentrasjonen i kroppen betydelig.

Sammenligning med andre PDE5-hemmere [6]

Tadalafil, sildenafil og vardenafil virker ved å hemme ikke bare PDE5, men også PDE6, 1 og 11 om enn i ulik grad.

Sildenafil og vardenafil virker på PDE6, et enzym som finnes i øyet i større grad enn taladalfil: noen brukere av sildenafil har vist større følsomhet for lys på grunn av hemming av dette enzymet; PDE1 hemmes også mer av sildenafil og verdenafil: tilstede i hjernen, hjertet og glatte muskler, er det antatt at hemmingen kan føre til vasodilatasjon, rødhet og takykardi.

Tadalafil er i stand til å hemme mer PDE11, som kommer til uttrykk i skjelettmuskulatur, prostata, lever, nyrer. Effektene av å hemme dette enzymet er foreløpig ikke kjent.

Uønskede effekter

De vanligste bivirkningene som kan oppstå etter bruk av tadalafil inkluderer hodepine, smerte eller gastrointestinale lidelser, muskelsmerter som ryggsmerter, rødme eller rennende nese . Disse effektene vedvarer vanligvis til molekylet er metabolisert og eliminert, derfor i en periode på ca. 36-48 timer.

Synsforstyrrelser

I mai 2005 (da tadalafil allerede var godkjent for salg) fant FDA at bruken av type 5 fosfodiesterasehemmere sjelden var assosiert med NAION-relatert synshemming (Non-Arteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy). Selv om en direkte årsak-virkning-sammenheng fra bruk av tadalafil ikke er påvist, ble legene informert om denne oppdagelsen og advarselen rapportert på legemidlets pakningsvedlegg.

Hørselsforstyrrelser

I oktober 2007 ble det identifisert en ytterligere uønsket effekt som ikke ble oppdaget i forhåndsgodkjenningsstudier: den sjeldne muligheten for plutselig hørselstap [7] .

Kjemi

Fra et kjemisk synspunkt anses tadalafil som en 2,5 - diketopiperazin og en 1,2,3,4-tetrahydro -β-karbolin ;

Det kan syntetiseres med utgangspunkt i metylesteren av (D)-tryptofan og piperonal gjennom en Pictet-Spengler-reaksjon etterfulgt av en kondensasjon med kloreddiksyreklorid og metylamin for å lukke diketopiperazinringen:

Merknader

  1. ^ Smith KM, Romanelli F, Rekreasjonsbruk og misbruk av fosfodiesterase 5-hemmere , i J Am Pharm Assoc (2003) , vol. 45, n. 1, 2005, s. 63–72; quiz 73-5, PMID  15730119 .
  2. ^ Bechara A, Casabé A, De Bonis W, Helien A, Bertolino MV, Rekreasjonsbruk av fosfodiesterase type 5-hemmere av friske unge menn , i J Sex Med , vol. 7, nei. 11, 2010, s. 3736–42, DOI : 10.1111 / j.1743-6109.2010.01965.x , PMID  20722788 . Hentet 21. august 2015 .
  3. ^ Calabrò RS, De Luca R, Balletta T, Russo M, Naro A, Bramanti P, Anfall-indusert av fosfodiesterase-5-hemmere for rekreasjonsbruk: et voksende problem blant unge mennesker! , i Subst Use Misuse , vol. 50, nei. 1, 2015, s. 137-8, DOI : 10.3109 / 10826084.2014.957774 , PMID  25265421 . Hentet 21. august 2015 .
  4. ^ Tiefer L, Kvinnelig seksuell dysfunksjon: en kasusstudie av sykdomsforbrydelser og aktivistmotstand. , i PLoS Medicine , vol. 3, nei. 4, 2006, s. e178, PMID  16597176 .
  5. ^ Lexchin J, Større og bedre: hvordan Pfizer redefinerte erektil dysfunksjon , i PLoS Med. , Vol. 3, nei. 4, 2006, s. e132, DOI : 10.1371 / journal.pmed.0030132 , PMC  1434483 , PMID  16597172 .
  6. ^ Styrke, selektivitet og konsekvenser av ikke-selektivitet av PDE-hemming , på nature.com .
  7. ^ FDA kunngjør revisjoner av etiketter for Cialis, Levitra og Viagra. Potensiell risiko for plutselig hørselstap med ED-medisiner skal vises mer fremtredende på fda.gov (arkivert fra den opprinnelige url 22. oktober 2016) .

Relaterte elementer

Andre prosjekter