S53

s53
Representasjon av p53
Gene
HUGO TP53
Locus Chr. 17 s13.1
Protein
UniProt P04637

P53 , også kjent som tumorprotein 53 ( TP53 -gen ), er en transkripsjonsfaktor som regulerer cellesyklusen og fungerer som en tumorsuppressor. Dens funksjon er spesielt viktig i flercellede organismer for å undertrykke begynnende svulster . P53 har blitt beskrevet som "genomets vokter " og refererer til dets rolle i å bevare stabilitet gjennom forebygging av mutasjoner [1] . Den skylder navnet sitt til den enkle molekylmassen : den veier 53 kDa .

Alternative proteinnavn

Historie

P53 ble identifisert i 1979 av henholdsvis Arnold Levine, David Lane og Lloyd Old fra Princeton University (USA), Imperial Cancer Research Fund (UK), Sloan-Kettering Memorial Hospital (USA). Imidlertid ble dens eksistens tidligere antatt som et mål for det onkogene viruset SV40 . TP53 - genet ble først klonet i 1983 av Moshe Oren (fra Weizmann Institute, Israel). Karakteren som et tumorsuppressorgen ble til slutt avslørt i 1989 av Bert Vogelstein fra Johns Hopkins School of Medicine.

I 1993 ble P53 kåret til årets molekyl av tidsskriftet Science .

P53-kodende gen

Det humane genet som koder for P53 er TP53, lokalisert på kromosom 17 ( locus 17p13.1).

Det er også identifisert og kartlagt i dyremarsvin som;

Struktur

Human P53 er et protein på 393 aminosyrer der tre domener kan skilles :

De hyppigste mutasjonene som deaktiverer P53 i kreft er lokalisert i DBD-domenet. De fleste av disse mutasjonene gjør at proteinet ikke kan binde seg til spesifikke DNA-gjenkjenningssekvenser, og aktiverer ikke gentranskripsjon. Imidlertid er disse DBD-mutasjonene recessive (det er nok at i bare ett allel er proteinet funksjonelt for å ha et normalt celleliv). Motsatt kan det være mutasjoner som påvirker OD-domenet; det muterte proteinet dimeriserer også med en annen funksjonell P53, noe som gjør det ubrukelig også. Dette betyr at mutasjoner som påvirker OD resulterer i et funksjonstap som kommer til uttrykk på en dominerende måte (det er tilstrekkelig at mutasjonen kun påvirker en av de to TP53 -allelene ) De fleste mutasjonene som påvirker P53 er relatert til aminosyren Arg248.

Funksjonell betydning

P53 er involvert i mange antitumormekanismer:

Det kan derfor indusere cellevekststans, apoptose og cellulær senescens . I normale celler er P53 vanligvis inaktiv, bundet til MDM2 -proteinet som hemmer proteinet og fremmer dets nedbrytning ved å fungere som en ubiquitin - ligase . Aktivering av P53 induseres etter effekten av ulike midler som UV-stråler .

DNA-skade oppdages i spesielle "kontrollstadier" (som er to: ett mellom G1 og S og det andre mellom G2 og M) i den mitotiske cellesyklusen som induserer forskjellige proteiner - som ATM, Chk1 og Chk2 - til å fosforylere steder av P53 nær eller innenfor regionen som binder MDM2 (hemmer angrepet). Onkogener stimulerer også P53-aktivering via p14ARF-proteinet. Noen andre onkogener, derimot, stimulerer transkripsjonen av et protein som hemmer MDM2 . Når den er aktivert, aktiverer P53 transkripsjonen av mange gener, inkludert det for p21 , som binder G 1 - S / CDK- og S / CDK-kompleksene (molekyler som er svært viktige for overgangen fra G 1 til S-fasen) ved å hemme deres aktivitet (og dermed unngå spredning av den muterte cellen). En annen viktig tumorundertrykkelsesfunksjon til p53 er hemming av angiogenese . Nyere forskning har også etablert en kobling mellom P53- og RB1 -banene gjennom p14ARF, noe som øker muligheten for at de to banene kan regulere hverandre [2] .

Rolle i patologier

Generelt, hvis de to allelene til TP53 -genet både er mutert eller slettet, reduseres tumorundertrykkelsesaktiviteten dramatisk. Individer som arver bare ett fungerende allel av TP53 er mottakelige for mutasjon til det normale allelet i en hvilken som helst celle i kroppen og er derfor utsatt for forskjellige familiære kreftformer med tidlig debut, en tilstand kjent som Li-Fraumeni syndrom . I dette tilfellet har alle cellene i organismen tilstanden heterozygositet for den muterte TP53 -allelen , men genet kan også bli skadet i individuelle celler av mutagener (som kjemikalier, ioniserende stråling eller virus), noe som øker sannsynligheten for at cellen starter. ukontrollert mitose . En mutasjon eller sletting av TP53 -genet er påvist i mer enn 50 % av krefttilfellene hos mennesker .

Andre patogener kan derimot direkte påvirke P53-proteinet. Et eksempel er humant papillomavirus (HPV), som koder for E6-proteinet som binder P53 og inaktiverer det. Dette, i synergi med inaktiveringen av en annen cellesyklusregulator, p105RB , tillater gjentatte celledelinger som manifesterer seg i den kliniske formen av vorten . Proteinet P53 ved aminosyrenummer 72 kan ha enten arginin eller prolin, argininresten gjør at P53 er 72 ganger mer følsom for E6.

Hos et sunt individ er P53-proteinet i kontinuerlig balanse mellom produksjon og nedbrytning og mellom aktivering og deaktivering. Nedbrytningen av P53 er, som allerede nevnt, assosiert med bindingen til MDM2. Gjennom en negativ tilbakemeldingskrets induseres selve MDM2 av P53. Imidlertid induserer mutante P53-proteiner ofte ikke MDM2, og derfor kan P53-proteinet akkumuleres i svært høye konsentrasjoner. Mulig mutert P53 kan endre sunne P53-nivåer [3] .

Potensielle terapeutiske bruksområder

In vitro har introduksjonen av P53 i proteinmangelceller vist seg å forårsake rask død av kreftceller eller på annen måte blokkere celledeling. Dette er den effekten som gir mest håp om en terapeutisk type [4] . Filosofien som vi prøver å utvikle et medikament som er i stand til å virke på P53 er at den beste måten å ødelegge et "nettverk" på er å angripe dens mest tilkoblede "node". Faktisk er det mange interaksjoner av P53 med andre proteiner (det er det som kalles en "hub") og eliminering av P53 ugyldiggjør den normale funksjonaliteten til cellen. Dette kan sees i 50 % av krefttilfellene der TP53 -genet har en meningsløs punktmutasjon, denne mutasjonen inaktiverer genet og forhindrer antitumoreffektene til proteinet. Å prøve å gjenopprette genfunksjonen ville være enda et skritt fremover for behandling av mange kreftformer [5] .

Ulike strategier har blitt foreslått for å gjenopprette P53-funksjonen i kreftceller [6] . Noen forskningsgrupper har funnet molekyler som ser ut til å gjenopprette P53-svulstundertrykkende aktivitet in vitro. Disse griper inn ved å returnere mutantkonformasjonen til P53 til en aktiv form. Foreløpig har imidlertid ingen molekyler vist seg å indusere en biologisk respons. Et lovende mål for antitumormedisiner ser ut til å være chaperonen Hsp90 , som interagerer med P53 in vivo.

Adenovirus har blitt brukt i årevis for å studere funksjonene til P53, i dag blir de samme muterte adenovirusene foreslått som en ny kreftterapi. ONYX-015, en mutert type adenovirus, ser ut til å replikere selektivt i P53-mangelfulle tumorceller, men ikke i normale celler [7] . Den native formen av viruset uttrykker E1B-proteinet (55 kDa) som binder og inaktiverer P53, denne inaktiveringen er nødvendig for at viruset skal ha tid til å reprodusere og drepe cellen. I ONYX-015 er genet for E1B slettet. Det er derfor håp om at ONYX-015 vil bli deaktivert i celler der P53 fungerer normalt, samtidig som det induserer lysis i kreftceller. Virusene som vil bli frigjort fra den første replikasjonssyklusen vil kunne angripe det omkringliggende ondartede vevet, og til slutt eliminere hele svulsten.

Prekliniske tester av ONYX-015 i mus har vært lovende. De kliniske var derimot mye mindre. Videre har mange andre forskere funnet ut at det muterte viruset er i stand til å replikere effektivt selv i friske celler med fungerende P53. På den annen side ser viruset brukt i forbindelse med kjemoterapi ut til å gi oppmuntrende resultater [4] . Som et resultat har Kina autorisert sin terapeutiske bruk; tvert imot, i vestlige land vil vi måtte vente på en viss forklaring på graden av selektivitet av viruset mellom friske celler og tumorceller.

P53 og kreftmedisiner

Det er både naturlige og syntetiske forbindelser som kan samhandle direkte med P53. Gitt at en viss prosentandel av menneskelige svulster kan bære sine mutasjoner, var den primære interessen å finne molekyler som, når proteinet var bundet, kunne gjenopprette dets onkosuppressive funksjoner.

Det var et tilfelle på midten av 1990 -tallet at antitumoralkaloidet 9-hydroksy-ellipticin ble oppdaget å ha, i tillegg til evnen til å binde seg til DNA, også å gjenopprette funksjonen til dyresvulster som bar P53-mutasjoner.

I 1999, fra en farmakologisk screening, ble to molekyler i stand til å reversere den apoptotiske funksjonen til en P53- mutant foreløpig identifisert. De ble kalt CP-257042 og CP-31398 . De har aldri gått inn i kliniske studier, selv om de har tillatt klargjøring av forskjellige molekylære aspekter ved samme P53.

Så var det turen til PRIMA-1 , et veldig enkelt molekyl avledet fra cykliseringen av det biologiske buffermolekylet Tris ( tris-hydroksymetyl-aminometan ). Dette kan også gjenopprette de tapte funksjonene til noen P53-mutanter og er veldig effektivt for å indusere apoptose i dyrkede tumorcellemodeller.

Til slutt, i tillegg til det onkologiske feltet, vil farmakologisk intervensjon for P53 også være ønskelig innen nevrologi. Dens rolle i nevronal død fra ulike typer patogenese er nå godt etablert. Den deltar i nevronal apoptose fra nevrodegenerative sykdommer som multippel sklerose , Huntingtons chorea , Alzheimers sykdom , Parkinsons sykdom og amyotrofisk lateral sklerose . Det griper også inn i nevronal død fra hodetraumer og eksitotoksisitet på grunn av overdreven aktivering av glutamatreseptorer (NMDA). Derfor kan molekyler som, i motsetning til det nevnte, forhindre aktivering eller aktivitet av P53 i disse nevrologiske sykdommene, utgjøre ekstremt gunstige medikamenter for å bremse deres progresjon, som i dag ikke bruker annet enn palliasjonsprodukter (for det meste symptomatisk).

Et slikt molekyl ble først syntetisert for rundt ti år siden og ble kalt PIFITRIN alfa . Det er et derivat av den heterosykliske iminotiazol , og er ganske selektiv i å hemme P53. Derivater med forbedrede farmakologiske egenskaper er blitt syntetisert; de er alle effektive til å dempe cellulær degenerasjon og symptomatologi i dyremodeller av de nevnte patologier.

Eksperimentell bruk anbefales også hos utvalgte pasientgrupper med Parkinsons sykdom og amyotrofisk lateralsklerose.

Merknader

  1. ^ Strachan T, Les AP. (2004). Human Molecular Genetics 3. Kap 17, Kreftgenetikk
  2. ^ Bates S, Phillips AC, Clark PA, Stott F, Peters G, Ludwig RL, Vousden KH (1998) p14ARF kobler sammen tumorsuppressorene RB og p53. Natur . 1998 10. september; 395 (6698): 124-5 ; sammendrag
  3. ^ McCormick F (2001) Kreftgenterapi: utkant eller nyskapende? Nat Rev Kreft. 2001 nov; 1 (2): 130-41 ; sammendrag
  4. ^ a b McCormick F (2001) Kreftgenterapi: utkant eller nyskapende? Nat Rev Kreft. 2001 nov; 1 (2): 130-41; sammendrag
  5. ^ Vogelstein B, Lane D, Levine AJ (2000) Surfer på p53-nettverket. Natur. 2000 16. november; 408 (6810): 307-10;
  6. ^ Blagosklonny MV (2002) P53: et allestedsnærværende mål for kreftmedisiner. Int J Kreft. 2002 10. mars; 98 (2): 161-6; sammendrag
  7. ^ Bischoff JR, Kirn DH, Williams A, Heise C, Horn S, Muna M, Ng L, Nye JA, Sampson-Johannes A, Fattaey A, McCormick F (1996) En adenovirusmutant som replikerer selektivt i p53-mangelfull human tumor celler. Vitenskap . 1996 18. okt; 274 (5286): 373-6; sammendrag

Bibliografi

Relaterte elementer

Andre prosjekter

Eksterne lenker