Ezetimibe



Internett er en uuttømmelig kilde til kunnskap, også når det gjelder Ezetimibe. Århundrer og århundrer med menneskelig kunnskap om Ezetimibe har blitt strømmet inn i nettverket, og fortsetter å bli strømmet ut, og det er nettopp derfor det er så vanskelig å få tilgang til det, siden vi kan finne steder hvor navigering kan være vanskelig eller direkte upraktisk. Vårt forslag er at du ikke blir forliste i et hav av data som refererer til Ezetimibe og at du kan nå alle visdomshavnene raskt og effektivt.

Med sikte på det målet har vi gjort noe som går utover det åpenbare, ved å samle inn den mest oppdaterte og best forklarte informasjonen om Ezetimibe. Vi har også ordnet den på en slik måte at lesingen er fornøyelig, med et minimalistisk og behagelig design, som sikrer den beste brukeropplevelsen og kortest lastetid.Vi gjør det enkelt for deg slik at du bare trenger å bekymre deg for å lære alt om Ezetimibe! Så hvis du tror vi har oppnådd formålet vårt og du allerede vet hva du ville vite om Ezetimibe, vil vi gjerne ha deg tilbake på disse rolige sjøene i sapientiano.com hver gang din hunger etter kunnskap vekkes igjen.

Strukturell formel
Struktur av ezetimibe
Generell
Ikke-proprietært navn Ezetimibe
andre navn

( 3R , 4S ) -1- (4-fluorfenyl) -3 - [(3 S ) -3- (4-fluorfenyl) -3-hydroksypropyl] -4- (4-hydroksyfenyl) azetidin-2-on ( IUPAC )

Molekylær formel C 24 H 21 F 2 NO 3
Eksterne identifikatorer / databaser
CAS-nummer 163222-33-1
EF-nummer 682-606-0
ECHA InfoCard 100.207.996
PubChem 150311
ChemSpider 132493
DrugBank DB00973
Wikidata Q417997
Legemiddelinformasjon
ATC-kode

C10 AX09 , C10 BA10

Narkotikaklasse

Kolesterolabsorpsjonshemmere

eiendommer
Molarmasse 409,43 g · mol -1
Fysisk tilstand

fast

Smeltepunkt

164-166 ° C

løselighet

1 mg l 1 i vann

sikkerhetsinstruksjoner
Vær oppmerksom på unntaket fra merkekravet for medisiner, medisinsk utstyr, kosmetikk, mat og dyrefôr
GHS faremerking
09 - Miljøfarlig

Fare

H- og P-setninger H: 410
P:
Så langt som mulig og vanlig, brukes SI-enheter . Med mindre annet er angitt, gjelder oppgitte data standardbetingelser .

Ezetimibe er et medikament fra azetidongruppen og hemmer absorpsjonen av kolesterolpenselgrensen til villi- celler i tynntarmen .

Kolesterolabsorpsjonshemmeren ezetimib har blitt markedsført i Tyskland siden 2002 under handelsnavnet Ezetrol av produsenten: MSD Sharp & Dohme / Essex.

syntese

Ulike syntetiske ruter er utviklet for produksjon av ezetimib. En syntese utviklet ved Schering-Plough Research Institute starter fra kommersielt tilgjengelig 3- ( S ) -hydroksy--butyrolacton som en kiral bassengbyggestein .

Syntese av ezetimibe

I det sentrale første trinnet genererer tilsetning av litiumdiisopropylamid ved -35 ° C i en blanding av dimetylpropylenurea og dimetylformamid dianionen av lakton . Ytterligere tilsetning av et aryl-substituert imin danner den trans - laktam i godt utbytte og høy enantio- og diastereoselektivitet . I neste trinn omdannes diolsidekjeden til aldehyd ved oksidasjon med natriumperjodat . Aldehydet omdannes til hydroksyketon med 4-fluoracetofenon med tilsetning av litiumdiisopropylamid i en Mukaiyama aldol-reaksjon . En enone dannes ved dehydrering med p- toluensulfonsyre . Dette omdannes til chiral alkohol via en Corey-Bakshi-Shibata reduksjon . Etter å ha fjernet den beskyttende gruppen av fenolen, produseres målproduktet ezetimib i det siste trinnet.

bruksområder

I følge produktinformasjonen er ezetimibe godkjent for følgende bruksområder:

  • Primær hyperkolesterolemi
Ezetimibe er indisert i kombinasjon med en HMGCoA-reduktasehemmer (statin) som et supplement til dietten for bruk hos pasienter med primær (heterozygot familiær og ikke-familiær) hyperkolesterolemi for hvem behandling med statin alene ikke er tilstrekkelig.
Ezetimibe monoterapi er indikert som et supplement til dietten for bruk hos pasienter med primær (heterozygot familiær og ikke-familiær) hyperkolesterolemi for hvem et statin anses som upassende eller intolerant.
  • Homozygot familiær hyperkolesterolemi (HoFH)
Ezetimibe er indisert for bruk med et diettstatin hos pasienter med homozygot familiær hyperkolesterolemi . Pasienter kan få annen samtidig behandling (som LDL-aferese).
  • Homozygot sitosterinemi (fytosterinemi)
Ezetimibe er indisert som et supplement til dietten for bruk hos pasienter med homozygot familiær sitosterinemi .

Farmakologiske egenskaper

Ezetimibe inaktiverer kolesteroltransportøren NPC1L1 fullstendig . Den aktive ingrediensen omdannes i tynntarmen av UDP-glukuronosyltransferaser til - glukuronid , som hemmer absorpsjonen av kolesterol enda mer enn selve ezetimiben. Glukuronidet absorberes i tynntarmen og går tilbake til tynntarmen med galle ( enterohepatisk sirkulasjon ). Som et resultat absorberes 50% mindre kolesterol (eksogent) og kolesterol som utskilles i gallen (galdeendogen) gjennom tynntarmen. Ved å øke den endogene kolesterolproduksjonen i leveren, reduseres effekten til slutt til maksimalt 20% senking av serumnivået av LDL-kolesterol.

Med en samtidig reduksjon i triglyseridnivået med 5,7% og en bare noe uttalt økning i HDL-konsentrasjonen, er effekten derfor mindre enn etter administrering av statiner , slik at ezetimib så langt bare har blitt brukt som reservemedisin i tilfelle av intoleranse mot statiner eller absorpsjonshemmere som colestyramin du kan se. Imidlertid fører kombinasjonen med statiner til en ytterligere signifikant reduksjon i LDL-verdier som en surrogatparameter for alvorlige hjerte- og karsykdommer .

Klinisk informasjon

Spesielle pasientgrupper

Ingen kliniske data er tilgjengelig om bruk under graviditet og amming eller hos barn under 10 år.

En 12 ganger økning i plasmanivået av ezetimib ble observert etter samtidig administrering av ciklosporin til en nyretransplantert pasient med alvorlig nedsatt nyrefunksjon .

uønskede effekter

De vanligste bivirkningene av ezetimib ved monoterapi er gastrointestinalt ubehag, tretthet og hodepine. I tillegg er allergiske reaksjoner og transaminaseøkninger mulig.

Bivirkningene av simvastatin / ezetimib-kombinasjonen var på nivå med  simvastatin monoterapi, men SEAS-studien så en økning i krefttilfeller med ezetimib.

Studier

Umiddelbart etter markedsføringen av ezetimib (handelsnavn Ezetrol ) i november 2002 ble ezetimib evaluert av legemiddeltelegrammet som følger:

  • Ezetimibe senker serumkolesterol ved å hemme absorpsjonen av kolesterol fra tarmen med en virkningsmekanisme som er forskjellig fra tidligere lipidsenkende medisiner .
  • Langsiktige studier av klinisk nytte og sikkerhet mangler.
  • I de sjeldne familiære formene av hyperkolesterolemi og sitosterinemi, kan ezetimib bli en reservestatus. Den terapeutiske verdien for denne pasientgruppen er fortsatt å avklare i ytterligere studier med klinisk relevante endepunkter.

Fra og med 2010 var det ingen studier som kunne vise til en reduksjon i sykdomsforekomst og dødelighet . Ingen publisert studie varte lenger enn tre måneder; bare indirekte symptomer (surrogatparametere) som blodverdier eller tykkelsen på arterieveggen (intima-media tykkelse) ble undersøkt . Et eksempel er EASE-studien ( E zetimibe A dd-On to S tatin for E ffectiveness) i 3030 tidligere utilstrekkelig behandlede pasienter: 2010 av dem fikk statin pluss ezitimibe eller 1020 statin pluss placebo i seks uker. Det var en signifikant reduksjon i LDL-kolesterol på 26% versus 3%. Målet med behandlingen var et LDL-kolesterolnivå på 95 mg / dl. Dette oppnådde 21% med placebo og 71% med ezetimib.

I den endelige rapporten som Institute for Quality and Efficiency in Health Care presenterte for G-BA 12. september 2011 (8 år og 10 måneder etter introduksjonen av ezetimib på det tyske markedet), er konklusjonen som i den foreløpige rapporten : Det er ingen bevis for fordel eller skade ved å behandle pasienter med hyperkolesterolemi med ezetimib sammenlignet med behandling med placebo. Dette gjelder både monoterapi og kombinasjonsterapi. Ingen studier var tilgjengelige for monoterapi. Rapporten inneholdt også følgende: Høye kolesterolnivåer i blodet regnes som en risikofaktor for hjerteinfarkt og andre hjerte- og karsykdommer. Dette betyr imidlertid ikke nødvendigvis at hvert legemiddel som senker kolesterolet også kan forhindre hjerteinfarkt [...] Spesielt er det mangel på bevis for at pasienter har større fordel når de tar ezetimib i tillegg til statiner for hjerteinfarktforebygging . "

Publiseringen av ENHANCE-studien ble forsinket i lang tid. Som svar på offentlig og politisk press ble noen resultater av ENHANCE-studien forhåndsutgitt av produsentene av ezetimib i USA 14. januar 2008 : Det var ingen signifikant forskjell mellom simvastatin / ezetimib og simvastatin alene for det primære endepunktet - intima media tykkelse. Bare en større reduksjon i LDL-nivåer sammenlignet med simvastatin monoterapi ble oppnådd; dette var imidlertid ikke et hovedmål for studien.

En langtidsstudie for å vurdere sikkerhet og langsiktig nytte, IMPROVE-IT-studien (startet i oktober 2005), ble fullført i 2015. Det var en dobbeltblind, placebokontrollert, randomisert studie på 18144 over 50 år gamle høyrisikopasienter fra 39 land. Studiedeltakerne hadde ingen hyperkolesterolemi i starten av studien, deres LDL-kolesterol måtte være mellom 50 og 125 mg / dl. Tilsetningen av det aktive stoffet ezetimib til statinbehandling etter et akutt koronarsyndrom reduserte pasientens LDL-verdi med opptil 23%. Ezetimibe hadde ingen fordel med hensyn til dødelighet blant deltakerne i studien; forekomsten av kardiovaskulær død, ikke-dødelig hjerteinfarkt, re-sykehusinnleggelse for ustabil angina, revaskularisering og ikke-dødelig hjerneslag falt alle signifikant med 6,4% sammenlignet med kontrollgruppen.

Østerrike

I Østerrike dekkes reseptkostnadene av helseforsikringsselskapene, forutsatt at LDL forblir høyere enn 113 mg / dl hos pasienter med klinisk manifest arteriosklerose ( CHD ) og / eller diabetes mellitus mens statinbehandling pågår .

Handelsnavn

Monopreparasjoner

Ezetrol (D, A, CH)

Kombinasjonspreparater

weblenker

  • Alfred Klement: Nytt terapiprinsipp for CHD: Kolesterolabsorpsjonshemming med Ezetrol® . I: Österreichische Apotheker-Zeitung . 59. år, nr. 2 , 12. januar 2005, s. 6970 ( apoverlag.at [PDF; 1.9 MB ; åpnet 8. september 2010]).
  • Nøkkelprotein for ezetimibes virkningsmekanisme oppdaget. I: Journal Med, informasjon for leger. rs media GmbH, 22. mars 2004, åpnet 8. september 2010 (kilde: MSD).

Individuelle bevis

  1. ^ Merck-indeksen. En leksikon om kjemikalier, medisiner og biologiske stoffer. 14. utgave. 2006, ISBN 0-911910-00-X , s. 668.
  2. K. Takács-Novak M. URAC, P. Horváth, G. Völgyi, BD Anderson, A. Avdeef: Likevektsløseligheten måling av forbindelser med lav oppløsningshastighet ved Higuchis Tilrettelagt oppløsningsmetode. En valideringsstudie. I: Eur. J. Pharm. Sci. 106, 2017, s. 133-144, doi: 10.1016 / j.ejps.2017.05.064 .
  3. Mal: CL Inventar / ikke harmonisert Det er ennå ikke en harmonisert klassifisering for dette stoffet . En merking av (3R, 4S) -1- (4-fluorfenyl) -3 - ((S) -3- (4-fluorfenyl) -3-hydroksypropyl) -4- (4- hydroksyfenyl) azetidin-2-on i den Klassifisering og merking Inventory of det europeiske kjemikaliebyrået (ECHA), nås på 10 februar 2020.
  4. Guangzhong Wu, YeeShing Wong, Xing Chen, Zhixian Ding: En ny ett-trinns diastereo- og enantioselektiv dannelse av -Azetidinoner og dens anvendelse på den totale syntesen av kolesterolabsorpsjonshemmere. I: Journal of Organic Chemistry. 64, 1999, s. 3714-3718. doi: 10.1021 / jo990428k .
  5. Oppføring på ezetinib. I: Römpp Online . Georg Thieme Verlag, åpnet 1. juli 2019.
  6. a b Ezetimibe (Ezetrol®) - Informasjon fra KBV i sammenheng med avsnitt 73 (8). (221 kB; PDF) I: Agent AKTUELL 03/2003 (oppdatert). KBV i samarbeid med AkdÄ, 1. november 2005, s. 2 , åpnet 8. september 2010 : "Ingen kliniske data er tilgjengelige om bruk under graviditet og amming eller hos barn under 10 år" " .
  7. Gul liste online: Ezetimibe - bruk, effekt, bivirkninger | Gul liste. Hentet 20. juni 2019 .
  8. Richard Daikeler, Götz Use, Sylke Waibel: Diabetes. Bevisbasert diagnose og terapi. 10. utgave. Kitteltaschenbuch, Sinsheim 2015, ISBN 978-3-00-050903-2 , s. 150.
  9. John JP Kastelein et al.: Simvastatin med eller uten Ezetimibe i familiær hyperkolesterolemi . I: N Engl J Med . Nei. 358 , 2008, s. 1431-1443 ( artikkel ).
  10. ^ Richard Peto et al: Analyser av kreftdata fra tre Ezetimibe-forsøk . I: N Engl J Med . 2008 ( artikkel ).
  11. narkotikatelegram. Nr. 11, 2002, New To The Market, The Cholesterol Lowering Agent Ezetemibe (Ezetrol).
  12. Endring av narkotikadirektivet (AM-RL) i vedlegg IV: Terapiinformasjon om ezetimib datert 17. desember 2009 . I: Joint Federal Committee (red.): Deutsches Ärzteblatt . teip 107 , nr. 15. 16. april 2010, s. A-725 ( aerzteblatt.de [PDF; 87 kB ; åpnet 8. september 2010]): "Studier som har undersøkt effekten på dødelighet eller sykelighet er ikke publisert på ezetimib"
  13. Stor studie bekrefter fordelen med ezetimib. I: Legeavis. 12. mars 2004, åpnet 8. september 2010 : "Ingen pasienter var tilfredsstillende innstilt på denne behandlingen, målt mot målverdiene for å senke kolesterolet anbefalt i USAs retningslinjer, ved studiestart" .
  14. Ezetimibe i hyperkolesterolemi, IQWiG, kortversjon av sluttrapporten, versjon 1.0 (18. juli 2011).
  15. Lipidsenkende legemiddel ezetimib mislykkes i endepunktstudien. Deutsches Ärzteblatt online, 15. januar 2008.
  16. Merck / Schering-Plough Pharmaceuticals gir resultater av ENHANCE-prøven. Pressemelding 14. januar 2008.
  17. FORBEDRING-IT-studien bekrefter lavt LDL-kolesterol som en nøkkelfaktor for å forhindre kardiovaskulære hendelser
  18. Zet Ezetimibe: Første bevis på kardiovaskulær beskyttelse av kontroversielle lipidsenkende medisiner

Opiniones de nuestros usuarios

Ruth Aas

Det er en god artikkel om Ezetimibe. Den gir nødvendig informasjon, uten utskeielser.

Martin Helle

Denne oppføringen på Ezetimibe har hjulpet meg til å fullføre arbeidet mitt for i morgen i siste øyeblikk. Jeg kunne allerede se meg selv trekke Wikipedia igjen, noe læreren har forbudt oss. Takk for at du reddet meg.

Petter Antonsen

Artikkelen om Ezetimibe er fullstendig og godt forklart. Jeg ville ikke legge til eller fjerne et komma.