Ezetimibe

Ezetimibe
IUPAC navn
1-(4-fluorfenyl)-3R- [ 3S- ( 4-fluorfenyl)-3-hydroksypropyl]-4S- ( 4-hydroksyfenyl)azetidin-2-on
Generelle funksjoner
Molekylær eller rå formelC 24 H 21 F 2 NO 3
Molekylmasse ( u )409,4 g/mol
CAS-nummer163222-33-1
EINECS-nummer682-606-0
ATC-kodeC10 AX09
PubChem150311
DrugBankDB00973
SMILC1=CC(=CC=C1C2C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3)F)CCC(C4=CC=C(C=C4)F)O)O
Farmakologiske data
Administrasjonsmåte _
Muntlig
Farmakokinetiske data
Halvt liv19 - 30 timer
Sikkerhetsinformasjon

Ezetimib er et legemiddel som selektivt er i stand til å hemme intestinal absorpsjon av kolesterol tatt fra kosten og av det som kommer fra gallen , uten å forårsake de typiske bivirkningene av gallesyrebindende harpikser . Samtidig assosiasjon og administrering med statiner er mulig .

Det markedsføres som Absorcol , Ezetrol , Zetia , i kombinasjon med simvastatin som Goltor , Vytorin , Inegy og, i kombinasjon med rosuvastatin , som Rosumibe og Cholecomb .

Kjemi

Ezetimib er et trifenylderivat av azetidinon (fire-atom nitrogenholdig heterosyklisk forbindelse), hvis navn er (3R, 4S) -1- (4-fluorfenyl) -3 - [(3S) -3- (4-fluorfenyl ) -3- hydroksypropyl]-4-(4-hydroksyfenyl)azetidin-2-on; 2 - azetidinon er også kjernestrukturen til b-laktam antibiotika.

Farmakodynamikk

Ezetimib tilhører en ny klasse av lipidsenkende stoffer som selektivt hemmer absorpsjonen av kolesterol og relaterte plantesteroler i tynntarmen og leveren .

Det molekylære målet for ezetimib er en steroltransportør , Niemann-Pick C1-Like 1- proteinet , [1] som er tilstede hos mennesker og primater både i børstekanten til tarmepitelceller og i den kanalikulære membranen til leverceller og er ansvarlig for opptak av kolesterol og fytosteroler . [2] Hos gnagere uttrykkes NPC1L1 i stedet utelukkende i tynntarmen . [3]

Ezetimib ved å binde seg til NPC1L1 i tynntarmsepitelet hemmer absorpsjonen av kolesterol, noe som resulterer i en reduksjon i transitt av intestinalt kolesterol (i form av rester av chylomikron ) i leveren . Det reduserte inntaket av kolesterol til leveren forårsaker oppregulering av LDL-reseptorer på overflaten av leverceller og en økning i opptak av LDL i cellene, og reduserer dermed plasma-LDL-nivåer. I leveren, siden NPC1L1 reabsorberer kolesterol fra gallen i hepatocyttene, blokkerer dets hemming av ezetimib resirkuleringen av gallekolesterol i hepatocyttene og fremmer dets eliminering med gallen og deretter (på grunn av virkningen av ezetimib i tarmen) med avføring. . [4]

Farmakologisk hemming av kolesterolabsorpsjon stimulerer, som en kompenserende mekanisme, den endogene syntesen av kolesterol (se kolesterol - metabolisme ) og dette gjør den kolesterolsenkende effekten av ezetimib mindre kraftig. [5] Nettopp i betraktning av denne kompenserende effekten finner den terapeutiske assosiasjonen mellom ezetimib og statiner sin begrunnelse .

Som en konsekvens av disse handlingene, i monoterapi (10 mg/dag), reduserer ezetimib absorpsjonen av kolesterol i tarmen med ca. 50 %, plasmakonsentrasjonen av LDL-kolesterol med 15-20 % og konsentrasjoner på over 40 % campesterol og sitosterol, [6 ] [7] [8] og reduserer dermed sannsynligheten for iskemiske kardiovaskulære hendelser. [9] [10] I en eksperimentell studie på mus som er genetisk disponert for aterosklerose (ApoE -/- mus ) behandlet med en svært aterogen diett, reduserte ezetimib omfanget av aterosklerotiske lesjoner i aorta fra ca. 20 % til 4 %. [11] Denne effekten ble imidlertid ikke funnet hos mennesker: kliniske studier med ezetimib-statin-kombinasjonen avslørte ikke en signifikant reduksjon i aterosklerotiske lesjoner i karotidene. [12]

Farmakokinetikk

Etter oral administrering absorberes stoffet godt fra mage-tarmkanalen og metaboliseres omfattende i tynntarmen og leveren, takket være en konjugasjonsprosess, til den farmakologisk aktive metabolitten ezetimib-glukuronid. Maksimal plasmakonsentrasjon ( Cmax) oppstår innen 1-2 timer for ezetimib-glukuronid. Ezetimib og dets glukuronatform er henholdsvis 99,7 % og 88-92 % bundet til plasmaproteiner . Legemidlet skilles ut via gallen og kun minimalt via urinveien. Både ezetimib og ezetimib-glukuronid elimineres sakte fra plasma og studier har vist at det eksisterer en betydelig enterohepatisk syklus. Plasmahalveringstiden til ezetimib og dets viktigste glukuronatmetabolitt er omtrent 22 timer.

Ezetimib har ingen signifikant hemmende eller induserende effekt på cytokrom P-450 og beslektede isoenzymer , noe som forklarer dets begrensede antall legemiddelinteraksjoner. Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med nyreinsuffisiens eller mild leverdysfunksjon ( Child-Pugh-score 5-6). Legemidlet anbefales ikke til pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child Pugh-score> 9).

Klinisk bruk

Ezetimib, i tillegg til vanlige kosttiltak, er indisert for:

Bivirkninger og uønskede effekter

I seg selv kan ezetimibe forårsake magesmerter , diaré , flatulens og tretthet. Sjeldnere forekommer myalgi [13] eller artralgi , muskelspasmer, nedsatt appetitt, hetetokter , arteriell hypertensjon .
I kombinasjon med en HMG-CoA-reduktasehemmer (statin) kan ezetimibe forårsake myalgi , [14] hodepine og en økning i ALAT og ASAT .
Mindre vanlig er xerostomi , gastritt , kløe , urticaria registrert . [15] [16] Svært sjelden gulsott [17] og hepatitt
kan forekomme , [18] [19] [20] som kan utvikle seg til leversvikt , [21] pankreatitt , [22] [23] kolelithiasis , kolecystitt , trombocytopeni , [24] alvorlige myopatier og rabdomyolyse . [15] [25] [26]

Overdose

Noen tilfeller av overdose er rapportert i litteraturen. I slike tilfeller brukes brekninger eller mageskylling og normale symptomatiske og støttende tiltak.

Merknader

  1. ^ M. Garcia-Calvo, J. Lisnock; HG. Okse; VÆRE. Hawes; FRA. Burnett; MP. Braun; JH. Crona; HR. Davis; A.D. Dekanus; PA. Detmers; MP. Graziano, Målet for ezetimibe er Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1). , i Proc Natl Acad Sci USA , vol. 102, n. 23. juni 2005, s. 8132-7, DOI : 10.1073 / pnas.0500269102 , PMID  15928087 .
  2. ^ L. Jia, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) Protein in Intestinal and Hepatic Cholesterol Transport , i Annu. Rev. Physiol. , vol. 73, 2011, s. 239-259.
  3. ^ Chang Xie, Ezetimibe blokkerer internaliseringen av NPC1L1 og kolesterol i tynntarm fra mus , i J. Lipid Res. , Vol. 53, 2012, s. 2092-2101.
  4. ^ X. Lin, Ezetimibe øker endogen kolesterolutskillelse hos mennesker , i atherosc. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 37, 2017, s. 990-996.
  5. ^ M. Davidson, Inhibering av intestinal kolesterolabsorpsjon med ezetimibe øker komponenter i omvendt kolesteroltransport hos mennesker , i Atherosclerosis , vol. 230, 213, s. 322-329.
  6. ^ HR Davis, Zetia: hemming av Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1) for å redusere intestinal kolesterolabsorpsjon og behandle hyperlipidemi , i J. Atheroscler. Thromb. , vol. 14, 2007, s. 99-108.
  7. ^ T. Sudhop, Inhibering av intestinal kolesterolabsorpsjon av ezetimibe hos mennesker , i Circulation , vol. 106, 2002, s. 1943-1948.
  8. ^ LL Brunton, Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics , 12. utgave, McGraw-Hill, 2011, s. 903, ISBN  978-0-07-162442-8 .
  9. ^ CP Cannon, Ezetimibe lagt til statinterapi etter akutte koronare syndromer , i New Engl. J. Med. , vol. 372, 2015, s. 2387-2397.
  10. ^ C. Baigent, Effektene av å senke LDL-kolesterol med simvastatin pluss ezetimibe hos pasienter med kronisk nyresykdom (Studie av hjerte- og nyrebeskyttelse): en randomisert placebokontrollert studie , i Lancte , vol. 377, 2011, s. 2181-2192.
  11. ^ H. Davis, Ezetimibe, en potent kolesterolabsorpsjonshemmer, hemmer utviklingen av åreforkalkning hos ApoE Knockout-mus , i ateroscl. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 21, 2001, s. 2032-2038.
  12. ^ C. Tie, Ezetimibe attenuates aterosclerosis assosiert med lipidreduksjon og inflammasjonshemming , i PLoS One , vol. 10, 2015, s. e0142430.
  13. ^ JM. Havranek, AR. Wolfsen; GA. Warnke; PS. Phillips, Monoterapi med ezetimibe som forårsaker myopati. , i Am J Med , vol. 119, n. 3, mars 2006, s. 285-6, DOI : 10.1016 / j.amjmed. 2005.06.051 , PMID  16490482 .
  14. ^ PS. Phillips, Ezetimibe og statin-assosiert myopati. , i Ann Intern Med , vol. 141, n. 8. oktober 2004, s. 649, PMID  15492351 .
  15. ^ a b A. Kashani, T. Sallam; S. Bheemreddy; DL. Mann; Y. Wang; JM. Foody, gjennomgang av bivirkningsprofil for kombinasjon ezetimibe og statinbehandling i randomiserte kliniske studier. , i Am J Cardiol , vol. 101, n. 11, juni 2008, s. 1606-13, DOI : 10.1016 / j.amjcard.2008.01.041 , PMID  18489938 .
  16. ^ M. Florentin, EN. Liberopoulos; MS. Elisaf, Ezetimib-assosierte bivirkninger: hva klinikeren trenger å vite. , i Int J Clin Pract , vol. 62, nei. 1. januar 2008, s. 88-96, DOI : 10.1111 / j.1742-1241.2007.01592.x , PMID  18173814 .
  17. ^ SR. Ritchie, DW. Orr; PN. Svart, alvorlig gulsott etter behandling med ezetimibe. , i Eur J Gastroenterol Hepatol , vol. 20, nei. 6, juni 2008, s. 572-3, DOI : 10.1097 / MEG.0b013e3282f1752d , PMID  18467918 .
  18. ^ J. Castellote, J. Ariza; R. Rota; A. Girbau; X. Xiol, Alvorlig medikamentindusert leversykdom sekundært til ezetimibe. , i World J Gastroenterol , vol. 14, n. 32, august 2008, s. 5098-9, PMID  18763297 .
  19. ^ C. van Heyningen, Legemiddelindusert akutt autoimmun hepatitt under kombinasjonsbehandling med atorvastatin og ezetimibe. , i Ann Clin Biochem , vol. 42, Pt 5, september 2005, s. 402-4, DOI : 10.1258 / 0004563054890105 , PMID  16168199 .
  20. ^ MF. Stolk, MC. Becx; KC. Kuypers; CA. Seldenrijk, Alvorlige leverbivirkninger av ezetimibe. , i Clin Gastroenterol Hepatol , vol. 4, nei. 7, juli 2006, s. 908-11, DOI : 10.1016 / j.cgh.2006.04.014 , PMID  16797241 .
  21. ^ S. Tuteja, NT. Pyrsopoulos; WR. Wolowich; K. Khanmoradi; DM. Levi; G. Wilds; G. Weisbaum; AG. Tzakis; ER. Schiff, Simvastatin-ezetimib-indusert leversvikt som nødvendiggjør levertransplantasjon. , i Pharmacotherapy , vol. 28, nei. 9, september 2008, s. 1188-93, DOI : 10.1592 / phco.28.9.1188 , PMID  18752389 .
  22. ^ RC. Van Woerkom, DG. Adler, Rapport om samtidig akutt pankreatitt og akutt hepatitt hos en pasient som tar ezetimib/simvastatin. , i J Clin Lipidol , vol. 4, nei. 4, s. 314-5, DOI : 10.1016 / j.jacl.2010.03.075 , PMID  21122666 .
  23. ^ I. Ahmad, E. Ruby; H. Usman; M. Hotiana; M. Hussain; F. Rahman, Ezetimib-indusert akutt pankreatitt. , i South Med J , vol. 100, nei. 4, april 2007, s. 409-10, PMID  17458405 .
  24. ^ P. Pattis, CJ. Wiedermann, Ezetimib-assosiert immun trombocytopeni. , i Ann Pharmacother , vol. 42, n. 3, mars 2008, s. 430-3, DOI : 10.1345 / aph.1K614 , PMID  18252832 .
  25. ^ M. Piedra León, MT. García Unzueta; M. Otero Martínez; JA. Amado Señaris, [Rabdomyolyse assosiert med kombinert ezetimib-statinbehandling]. , i Rev Clin Esp , vol. 207, n. 8. september 2007, s. 425-6, PMID  17688879 .
  26. ^ T. Meas, C. Cimadevilla; J. Timsit; S. Mouly; PYSJAMAS. Guillausseau, Økning av CKP indusert av ezetimibe i monoterapi: rapport om to tilfeller. , i Diabetes Metab , vol. 32, nei. 4, september 2006, s. 364-6, PMID  16977265 .

Andre prosjekter