Baklofen

Baklofen
IUPAC navn
( RS )-4-amino-3-(4-klorfenyl)smørsyre
Generelle funksjoner
Molekylær eller rå formelC10H12ClNO2 _ _ _ _ _
Molekylmasse ( u )213.661 g/mol
CAS-nummer1134-47-0
EINECS-nummer214-486-9
ATC-kodeM03 BX01
PubChem2284
DrugBankDB00181
SMILClc1ccc(cc1) C(CN)CC(=O)O
Farmakologiske data
Farmakoterapeutisk gruppesentralt virkende muskelavslappende midler
Administrasjonsmåte _
oral, intratekal
Farmakokinetiske data
Biotilgjengelighetgodt absorbert
Proteinbinding30 %
Metabolisme85 % skilles ut i urinen/avføringen uendret. 15 % metabolisert ved deaminering
Halvt liv1,5 - 4 timer
Utskillelsenyre (70 % - 80 %)
Sikkerhetsinformasjon
Kjemiske faresymboler
fare
Fraser H301 - 3015 - 317 - 319 - 334 - 335 - 360
Råd P201 - 261 - 280 - 301 + 310 - 305 + 351 + 338 - 308 + 313 [1]

Baklofen (i eksperimentell fase også kjent under akronymet Ciba 34.647 ) er en farmakologisk aktiv ingrediens med sentral virkning, som tilhører klassen av derivater av gamma-aminosmørsyre (GABA). Det brukes hovedsakelig i behandling av spastisitet .

Det er en GABAB - reseptoragonist [2] [3]

Farmakodynamikk

Baklofen produserer sine effekter ved å modulere GABAB - reseptorer , som hemmer frigjøringen av noen eksitatoriske aminosyrer, inkludert glutamat og aspartat . Legemidlet har imidlertid ikke signifikant affinitet for GHB-reseptorer , og ingen potensiell misbruk er kjent [4] [5] . Molekylet utøver en gunstig virkning på refleksmuskelsammentrekninger, og forbedrer dermed smertefulle spasmer og kloner. Det utøves således en tilretteleggingshandling på daglige aktiviteter med betydelig forbedring av pasientens bevegelighet og i eventuelle fysioterapiaktiviteter.

Farmakokinetikk

Etter oral administrering absorberes baklofen raskt fra mage-tarmkanalen . [6] Diffusjon til kroppsvev er stor og rask. Maksimal plasmakonsentrasjon (C max ) nås ca. 1-1,5 timer etter dosering. Plasmaproteinbinding er omtrent 30 %. Metabolismen til molekylet er bare delvis. Plasmahalveringstiden til legemidlet er rundt 3-4 timer. Baklofen elimineres stort sett i uendret form. I løpet av 72 timer elimineres ca. 75 % av en tatt dose av nyremunnene, mens resten skilles ut i feces . [7] [8]

Toksikologi

Legemidlet er ikke potensielt kreftfremkallende eller mutagent . I eksperimentelle studier på dyr ( rotter ) kronisk behandlet med baklofen i høye doser (opptil 100 mg/kg) ble det observert forekomst av ovariecyster, tilsynelatende i nær sammenheng med dosen som ble brukt.

Klinisk bruk

Baklofen er mye brukt i behandlingen av syndromer av spastisk type, spesielt hvis det er forårsaket av ryggmargsskade , [9] spastisk diplegi , infantil cerebral parese , [10] multippel sklerose , [11] amyotrofisk lateral sklerose , perifer nevropati , trigeminalgi. og glossofaryngeal nevralgi .

I Frankrike er det autorisert å bruke det til behandling av alkoholisme [12] .

Bivirkninger og uønskede effekter

Typer reaksjoner Vanlig (> 1/100, <1/10) Mindre vanlige
(> 1/1000, <1/100)		 Sjeldne
(> 1 / 10 000, <1 / 1000)		 Svært sjelden (<1 / 10 000) Frekvens ikke kjent
Forstyrrelser i nervesystemet
Nyre- og urinveislidelser
Hjerte- og vaskulære lidelser
  • Arteriell hypotensjon
Hud- og subkutane lidelser
Gastrointestinale lidelser
  • Dyspepsi
  • Vanskeligheter med å svelge
  • Kvalme
  • Han kviet seg
  • Diaré
  • Forstoppelse
  • Magesmerter
Lidelser i lever og galleveier
  • Leverfunksjonen endres
  • AST og ALT øker

Terapeutiske doser

Baklofen kan administreres både oralt og intratekalt (direkte inn i cerebrospinalvæsken ) ved hjelp av en pumpe implantert under huden. Behandling bør alltid begynne med lave doser, som gradvis økes. For hver pasient bør den laveste, men nyttige dosen for å bestemme en optimal terapeutisk respons søkes. Hos voksne bør den totale daglige dosen deles inn i 3 administrasjoner. Behandlingen starter vanligvis med en dose på 5 mg, 3 ganger daglig, som deretter kan økes hver 3.-4. dag med ytterligere 5 mg 3 ganger daglig.

Abstinenssyndrom

Seponering av baklofen kan forårsake et abstinenssyndrom som ligner på benzodiazepiner og alkohol . Abstinenssymptomer er mer sannsynlige hvis stoffet brukes over lengre perioder (mer enn et par måneder) og kan være forårsaket av lave eller høye doser. Alvorlighetsgraden av syndromet avhenger av hastigheten som baklofen seponeres med, slik at for å minimere symptomene bør dosen trappes sakte ned til behandlingen avsluttes. Det akutte syndromet kan stoppes ved å gjenoppta administreringen [13] .

Abstinenssymptomer kan omfatte auditive, visuelle eller taktile hallusinasjoner, vrangforestillinger , forvirring , psykomotorisk agitasjon , delirium , desorientering , fluktuerende bevissthet, søvnløshet , svimmelhet , kvalme , besvimelse , uoppmerksomhet, hukommelsessvikt, perseptuelle forstyrrelser , hypertermi , angst , hypertermi , angst , formell tenkeforstyrrelse , psykose , mani , humørforstyrrelser, rastløshet og atferdsforstyrrelser, takykardi , anfall, skjelvinger , autonom dysfunksjon , hyperpyreksi , ekstrem muskelstivhet som ligner malignt neuroleptisk syndrom og rebound-effekt , spastisitet [14] [14]

Overdose

Symptomer på en overdose av baklofen inkluderer oppkast , svakhet, døsighet, langsom pust, kramper, uvanlig pupillstørrelse og koma .

Graviditet og amming

Tilstrekkelig kontrollerte studier på mennesker har aldri blitt utført. Molekylet krysser placentabarrieren.
Food and Drug Administration har listet opp klasse C baklofen for bruk under graviditet. Denne klassen inkluderer legemidler hvis dyrestudier har avslørt skadelige effekter på fosteret, teratogene, dødelige eller andre effekter, og som ingen kontrollerte studier er tilgjengelige for på kvinner eller legemidler som verken humane eller humane studier er tilgjengelig på dyret. [15] [16]

Merknader

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. av 18.09.2012
  2. ^ Mezler M., Müller T., Raming K., Kloning og funksjonell ekspresjon av GABA (B)-reseptorer fra Drosophila , i Eur. J. Neurosci. , vol. 13, n. 3, februar 2001, s. 477–86, DOI : 10.1046 / j.1460-9568.2001.01410.x , PMID 11168554 . Hentet 27. desember 2020 (arkivert fra originalen 5. januar 2013) .
  3. ^ Dzitoyeva S, Dimitrijevic N, Manev H, Gamma-aminobutyric acid B reseptor 1 medierer atferdshemmende virkninger av alkohol i Drosophila: voksen RNA-interferens og farmakologisk bevis , i Proc. Natl. Acad. Sci. USA , vol. 100, nei. 9, april 2003, s. 5485–90, DOI : 10.1073 / pnas.0830111100 , PMC  154371 , PMID 12692303 . Hentet 26. mars 2009 .
  4. ^ LP. Carter, W. Koek og CP. Frankrike, Atferdsanalyser av GHB: reseptormekanismer. ( PDF ), i Pharmacol Ther , vol. 121, n. 1, januar 2009, s. 100–14, DOI : 10.1016 / j.pharmthera . 2008.10.003 , PMID  19010351 .
  5. ^ Carter LP, Koek W, Frankrike CP, Atferdsanalyser av GHB: Reseptormekanismer , i Pharmacol. Ther. , vol. 121, n. 1, oktober 2008, s. 100–14, DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2008.10.003 , PMC  2631377 , PMID 19010351 .
  6. ^ GM. Kochak, A. Rakhit; VI. Wagner; F. Honc; L. Waldes; RA. Kershaw, Farmakokinetikken til baklofen avledet fra intestinal infusjon. , i Clin Pharmacol Ther , vol. 38, n. 3, september 1985, s. 251-7, PMID 4028618 .
  7. ^ EW. Wuis, MJ. Dirks; EF. Termond; TB. Vree; E. Van der Kleijn, Plasma og urinutskillelseskinetikk av oral baklofen hos friske personer. , i Eur J Clin Pharmacol , vol. 37, n. 2, 1989, s. 181-4, PMID 2792173 .
  8. ^ EW. Wuis, MJ. Dirks; EF. Termond; TB. Vree; E. Van der Kleijn, Sammenligning av farmakokinetikken til intravenøst ​​administrert rac-baklofen og dets (-) - (R) - og (+) - (S) -enantiomerer hos hunder. , i Int J Clin Pharmacol Res , vol. 9, nei. 4, 1989, s. 239-46, PMID 2777427 .
  9. ^ GW. Duncan, BT. Shahani; RR. Young, En evaluering av baklofenbehandling for visse symptomer hos pasienter med ryggmargslesjoner. En dobbeltblind, cross-over studie. , i Neurology , vol. 26, n. 5, mai 1976, s. 441-6, PMID 772461 .
  10. ^ PJ. Milla, AD. Jackson, En kontrollert utprøving av baklofen hos barn med cerebral parese. , i J Int Med Res , vol. 5, nei. 6, 1977, s. 398-404, PMID 338390 .
  11. ^ DW. Hedley, JA. Maroun; ML. Espir, Evaluering av baklofen (Lioresal) for spastisitet ved multippel sklerose. , i Postgrad Med J , vol. 51, nei. 599, september 1975, s. 615-8, PMID 1105499 .
  12. ^ Le Monde, 14. mars 2014: " Alcoolisme: feu vert officiel à la prescription de Baclofène "
  13. ^ a b Leo RJ, Baer D, Delirium assosiert med baklofenuttak: En gjennomgang av vanlige presentasjoner og ledelsesstrategier , i Psychosomatics , vol. 46, n. 6, nov.-des. 2005, s. 503-507, DOI : 10.1176 / appi.psy.46.6.503 , PMID 16288128 (arkivert fra originalen 9. februar 2006) .
  14. ^ Grenier B, Mesli A, Cales J, Castel JP, Maurette P, [Alvorlig hypertermi forårsaket av plutselig tilbaketrekking av kontinuerlig intratekal administrering av baklofen] , i Ann Fr Anesth Reanim , vol. 15, nei. 5, 1996, s. 659–62, PMID 9033759 .
  15. ^ Onyeka Otugo, Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin, Consistency of Pregnancy Labeling Across Different Therapeutic Classes ( PDF ), fda.gov , Food and Drug Administration - Office of Women's Health, 1979. Hentet 27. juni 201 .
  16. ^ R. Sannerstedt, P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley, Drugs during pregnancy: et spørsmål om risikoklassifisering og informasjon til forskrivere. , i Drug Saf , vol. 14, n. 2, februar 1996, s. 69-77, PMID 8852521 .

Andre prosjekter

Eksterne lenker