Pseudogen

Begrepet pseudogen refererer til en sekvens av nukleotider som ligner på et gen (i form av struktur), men uten noe uttrykk i cellen . Dette er vanligvis forfedres gener som har mistet evnen til å komme til uttrykk. [1] Selv om de noen ganger opprettholder noen typiske genstrukturer ( promoter , CpG-øyer eller spleisesteder ) , er disse sekvensene ikke i stand til å generere et funksjonelt proteinprodukt , ofte på grunn av genetiske mutasjoner konsolidert under evolusjon: i disse tilfellene er de ofte tilstede.mutasjoner som genererer nonsens - transkripsjoner , som ikke kan oversettes til protein. Hvis genene koder for et aktivt molekyl som RNA , er det mulig at mutasjoner har konsolidert seg som gjør det helt ineffektivt (dette skjer for mange pseudogener som antas å kode for rRNA ).

Begrepet pseudogen ble brukt for første gang i 1977 i en publikasjon av Jacq og kolleger [2] , og kombinerte prefikset pseudo med begrepet gen .

Selv om pseudogener ofte merkes som søppel-DNA , inneholder de i sekvensene bemerkelsesverdig informasjon om selve evolusjonsmekanismene . Dette skyldes det faktum at de ofte skyldes forfedres duplisering av et funksjonelt gen. Akkurat som Charles Darwin antok for to arter tilstedeværelsen av en felles stamfar , etterfulgt av millioner av år med divergerende evolusjon (som førte til artsdannelse ), er det mulig å teoretisere at pseudogenet og dets funksjonelle motstykke delte en felles stamfar og senere har divergert til de når den nåværende tilstanden.

Egenskaper til pseudogener

Hvert pseudogen er preget av ikke-funksjonalitet og homologi med et andre gen. Dette betyr at selv om hvert pseudogen har en sekvens som er veldig lik et fungerende gen , er det ikke i stand til å generere et funksjonelt produkt [3] . Pseudogenene er vanligvis vanskelige å identifisere og karakterisere, siden de to karakterene homologi og ikke-funksjonalitet vanligvis utledes gjennom sekvensanalyse og ikke direkte observert, siden pseudogenene ikke koder for funksjonelle produkter.

  1. Homologi analyseres vanligvis gjennom sekvensjusteringer mellom det funksjonelle genet og det påståtte pseudogenet. Slike justeringer gir vanligvis prosentandelen av identiske basepar . En høy sekvensidentitet (vanligvis mellom 40 % og 100 %) er vanligvis en indikasjon på tilstedeværelsen av et felles foreldregen.
  2. Ikke -funksjonalitet kan manifestere seg på forskjellige måter. Normalt må et gen behandles riktig gjennom en rekke trinn for å bli konvertert til en funksjonell form.
    • For å oppnå et protein , for eksempel, kreves transkripsjon av genet til en RNA -streng, etterfølgende mRNA - behandling , proteinsyntese og korrekt folding . Hvis bare én av disse prosessene mislykkes, mister genet all mulig funksjonalitet. I forskningen på nye pseudogener utført gjennom bredspektrede analyser, søkes det vanligvis etter punktmutasjoner , slik som tilstedeværelsen av et stoppkodon eller en rammeskiftmutasjon , som i nesten alle tilfeller genererer ikke-funksjonelle proteinprodukter.
    • RNA-genpseudogener er ofte lettere å oppdage. Mange RNA-gener er faktisk tilstede i flere kopier. For å identifisere pseudogenene til et gitt RNA-gen er det derfor ofte tilstrekkelig å søke etter sekvenser med høy identitet i regionene ved siden av selve RNA-genet.

Opprinnelse og typer pseudogener

Pseudogener er klassifisert i tre hovedgrupper, hver med forskjellige opprinnelsesmekanismer og egenskaper:

  1. Behandlede pseudogener på engelsk _ _ _ Hos høyere eukaryoter , spesielt hos pattedyr , er retrotransposisjon et ganske vanlig fenomen som har hatt stor innvirkning på genomets sammensetning . For eksempel består 30% - 44% av det menneskelige genomet av gjentatte elementer som LINEs og SINEs (se retrotransposon ) [4] [5] . I prosessen med retrotransposisjon blir en del av budbringer-RNA -et til et gen spontant reverstranskribert til DNA og satt inn igjen i kromosomalt DNA. Selv om retrotransposoner vanligvis lager kopier av seg selv, har det vist seg in vitro at disse elementene også kan forårsake retro-transkripsjon av andre tilfeldig ubeslektede gener [6] . Når disse pseudogenene kommer inn i genomet igjen, inneholder de vanligvis en poly-A-hale og mister introner , to kjennetegn ved cDNA . Men siden de stammer fra et modent mRNA, mister de bearbeidede pseudogenene også promoteren , som vanligvis alltid er tilstede i normale gener; av denne grunn er disse elementene definert som ikke-funksjonelle (fra engelsk død ved ankomst , som kan oversettes som ikke-fungerende produkt ved levering ), og mister sin funksjonalitet med retrotransponeringshendelsen [7] . Et annet trekk ved de bearbeidede pseudogenene er fjerning av den terminale 5'-delen i forhold til opprinnelsessekvensen, resultatet av den ikke-perfekte retrotransposisjonsmekanismen som fjerner noen baser [8] .
  2. Ikke - behandlede (eller dupliserte ) pseudogener . Genduplisering er en annen ganske vanlig og viktig prosess i utviklingen av genomer. I dette tilfellet, etter genduplisering, kan en kopi av et funksjonelt gen oppstå. Denne kopien kan da med generasjoners gang få mutasjoner som gjør at den ikke lenger fungerer. Disse dupliserte pseudogenene har vanligvis alle egenskapene til et normalt gen, inkludert en promoter og en normal ekson - intronstruktur . Tapet av funksjon av denne genkopi har vanligvis ingen synlig effekt på egnetheten til organismen den finnes i, da det er minst én kopi av det funksjonelle genet. I følge noen evolusjonsmodeller indikerer vanlige dupliserte pseudogener mellom ulike arter det evolusjonære forholdet mellom mennesker og andre primater [9] .
  3. Disabled or unitary pseudogenes ( disabled pseudogenes på engelsk). Mange mutasjoner forhindrer at et gen transkriberes eller oversettes normalt, og et gen kan miste funksjonen eller bli inaktivert hvis befolkningen fikser disse mutasjonene. Dette representerer den samme mekanismen som ubehandlede gener inaktiveres med, selv om forskjellen i dette tilfellet er at genet ikke dupliseres før det inaktiveres. Vanligvis vil denne typen inaktivering være ganske usannsynlig i en populasjon, men flere faktorer for populasjonsdynamikk , inkludert genetisk drift eller en "flaskehals"-effekt eller, i noen tilfeller, naturlig seleksjon , kan føre til fiksering av den mutasjonen. Det klassiske eksemplet på et inaktivert pseudogen er genet som sannsynligvis kodet for enzymet L-gulonolaktonoksidase (GLO) hos primater: i alle pattedyr unntatt primater, marsvin og bevingede pattedyr fremmer dette enzymet biosyntesen av askorbinsyre (vitamin C), mens i dyrene oppført ovenfor og hos mennesker er dette enzymet ikke aktivt [10] [11] . Et annet nyere eksempel på et deaktivert gen, som fører til inaktivering av et gen for en caspase (via en nonsens-mutasjon ) kan finnes i Xue et al. 2006 [12] .

Pseudogener kan i stor grad komplisere molekylærgenetiske studier . For eksempel kan en forsker som ønsker å amplifisere et gen via en polymerasekjedereaksjon samtidig amplifisere et pseudogen, som har en svært lik nukleotidsekvens. Av samme grunn blir pseudogener noen ganger referert til som gener i genomisk sekvensering og utgjør ofte et problem selv for de genprediksjonsprogrammene , som ofte tolker dem som ekte gener eller eksoner. Det har også blitt foreslått at identifisering av disse elementene kan bidra til å forbedre nøyaktigheten til disse genprediksjonsmetodene [13] .

Funksjonelle pseudogener?

I 2003 ble Hirotsune et al. de identifiserte et retrotransponert pseudogen hvis transkripsjon ble antatt å ha trans-regulatorisk aktivitet i uttrykket av dets homologe gen, Makorin1 , og foreslo dette som en generell modell der pseudogener også spiller en viktig biologisk rolle [14] . Andre forskere har siden postulert lignende roller av andre pseudogener [15] . Hirotsunes oppdagelse overbeviste to molekylærbiologer til å se nøye på den vitenskapelige litteraturen om pseudogener. Til manges overraskelse fant de to forskerne en rekke tilfeller der disse elementene spilte en viktig rolle i å regulere uttrykket av deres respektive gener [16] , noe som tvang Hirotsunes gruppe til å tilbakekalle påstanden om at de var de første som identifiserte en funksjon for pseudogener [17] . Videre rapporterte universitetene i Chicago og Cincinnati i 2002 at et bearbeidet pseudogen kalt fosfoglyseratmutase eller PGAM3 faktisk produserte et funksjonelt protein [18] . Pluss i 2006 den samme originale oppdagelsen av Hirotsune et al. angående Makorin1 har blitt sterkt stilt spørsmål [19] . Dermed blir den fristende muligheten for at i det minste noen pseudogener kan ha viktige biologiske funksjoner nå bestridt.

Merknader

  1. ^ Vanin , EF ( 1985). "Behandlede pseudogener: egenskaper og evolusjon". Annu Rev Genet 19: 253-72. PubMed
  2. ^ Jacq , C., JR Miller, et al. (1977). "En pseudogen struktur i 5S DNA fra Xenopus laevis". Celle 12 (1): 109-20. PubMed
  3. ^ Mighell , AJ, NR Smith, et al . (2000). "Vertebrat pseudogenes". FEBS Lett 468 (2-3): 109-14. PubMed
  4. ^ Jurka , J. ( 2004). "Evolusjonær påvirkning av menneskelige Alu-repetitive elementer". Curr Opin Genet Dev 14 (6): 603-8. PubMed
  5. ^ Dewannieux , M. og T. Heidmann (2005) . "LINJER, SINE og bearbeidede pseudogener: parasittiske strategier for genommodellering". Cytogenet Genome Res 110 (1-4): 35-48. PubMed
  6. ^ Dewannieux , M., C. Esnault, et al . (2003). "LINE-mediert retrotransposisjon av merkede Alu-sekvenser". Nat Genet 35 (1): 41-8. PubMed
  7. ^ Graur , D., Y. Shuali , et al. (1989). "Slettinger i bearbeidede pseudogener akkumuleres raskere hos gnagere enn hos mennesker". J Mol Evol 28 (4): 279-85. PubMed PDF
  8. ^ Pavlicek , A., J. Paces, et al . (2002). "Lengdefordeling av lange interspersed nukleotidelementer (LINEs) og bearbeidede pseudogener av humane endogene retrovirus: implikasjoner for retrotransposisjon og pseudogendeteksjon". Gene 300 (1-2): 189-94. PubMed
  9. ^ Edward E. Max, " Plagiarized Errors and Molecular Genetics: Another Argument in the Evolution-Creation Controversy", [1]
  10. ^ Morimitsu Nishikimi et al., "L-gulono-Gamma-Lactone Oxidase, the Key Enzyme for L-Ascorbic Acid Biosynthesis Missing in This Species", Journal of Biological Chemistry 267 (1992): 21967-21972
  11. ^ Morimitsu Nishikimi et al., "Kloning og kromosomal kartlegging av humant ikke-funksjonelt gen for L-Gulono-Gamma-Lactone Oxidase, enzymet for L-askorbinsyrebiosyntese mangler i mennesket", Journal of Biological Chemistry 269 (1994): 13685- 13688
  12. ^ Xue , Y., A. Daly, et al. (2006). "Spredning av en inaktiv form for caspase-12 hos mennesker skyldes nylig positiv seleksjon". Am J Hum Genet 78 (4): 659-70. PubMed
  13. ^ Van Baren , MJ og MR Brent ( 2006). "Iterativ genprediksjon og fjerning av pseudogen forbedrer genomkommentar". Genome Res 16 (5): 678-85. PubMed
  14. ^ Hirotsune , S., N. Yoshida, et al. (2003). "Et uttrykt pseudogen regulerer messenger-RNA-stabiliteten til dets homologe kodende gen". Nature 423 (6935): 91-6. PubMed
  15. ^ Svensson, O., L. Arvestad, et al. (2006). "Genomomfattende undersøkelse for biologisk funksjonelle pseudogener". PLoS Comput Biol 2 (5): e46. PubMed
  16. ^ Evgeniy S. Balakirev og Francisco J. Ayala, "Pseudogenes: Are They 'Junk' or Functional DNA? " Annual Review of Genetics 37 (2003): 91-96.
  17. ^ Shinji Hirotsune et al. , "Tillegg: Et uttrykt pseudogen regulerer messenger-RNA-stabiliteten til dets homologe kodende gen", 'Nature' 426 (2003): 100
  18. ^ Esther Betrán et al., "Evolution of the Phosphoglycerate mutase Processed Gene in Human and Chimpansee Revealing the Origin of a New Primate Gene", 'Molecular Biology and Evolution' 19 (2002): 654-663
  19. ^ Gray , T. et al. (2006). "Det antatt funksjonelle Mkrn1-p1-pseudogenet er verken uttrykt eller påtrykt, og regulerer heller ikke kildegenet i trans". Proc. Nat. Acad. Sci. USA 103 (32): 12039-44. Abstrakt

Andre prosjekter

Eksterne lenker