Hsp90

Varmesjokkprotein 90kDa
Monomer sekundær struktur av Hsp90
Gene
HUGO HSP90
Entrez 3320
Locus Chr. 14 q32.33
Protein
OMIM 140571
UniProt P07900
PDB 1BYQ

Hsp90 er et varmesjokkprotein karakterisert ved en molekylvekt på ca. 90 kDa (derav navnet) tilstede i eukaryote celler , der det spiller en essensiell rolle i foldingen og aktiveringen av et spesifikt klientell av proteiner, samt for å utøve sin virkning av beskyttelse og kontrast av den denaturerende effekten av varme hvis miljøforholdene krever det.

Generelle aspekter

Hsp (varmesjokkproteiner) er den mest uttrykte klassen av alle cellulære proteiner, hvis funksjon er å bevare cellens integritet når de utsettes for høye temperaturer. [1] De representerer omtrent 1-2 % av mengden proteiner som er tilstede i eukaryote celler under normale miljøforhold, [2] opptil prosentandeler på 4-6 % når cellene utsettes for varme. [3]

Som alle varmesjokkproteiner, utfører den funksjonen som chaperone , det vil si at den bistår foldingen av proteiner for å sikre en korrekt og funksjonell struktur, og er også involvert i transduksjonen av cellulære signaler.

Strukturelle egenskaper

Strukturen til Hsp90 er lik strukturen til andre kuleproteiner som inneholder vanlige sekundære strukturelle elementer ( alfa-helikser og beta-ark ). Som et cytoplasmatisk protein har det en ikke - polar region på innsiden og mange polare domener på utsiden, for å være løselig i vann. Hsp90 inneholder ni alfa-helikser og åtte antiparallelle beta-ark, som kombineres for å danne flere overlappende alfa/beta-lag. [4]

Domener

Hsp90 har fire strukturelle domener: [5] [6] [7]

Krystallstrukturer for det N-terminale domenet til gjær og humant Hsp90 ble oppnådd, [8] [9] [10] for komplekser av det N-terminale domenet under interaksjon med inhibitorer og nukleotider, [8] [9] og for det sentrale domene til gjær Hsp90. [11] Hsp90 danner homodimerer der interaksjonsstedene er lokalisert innenfor C-terminalen i dimerens åpne konformasjon. I den lukkede konformasjonen til dimeren er også de N-terminale domenene i kontakt. [12]

Molekylær klientell

Som et chaperoneprotein hjelper Hsp90 med modningen av en rekke proteiner, inkludert:

En sammenheng er ennå ikke funnet mellom de nevnte proteinene, som bare deler behovet for tilstedeværelse av Hsp90, avgjørende for å sikre riktig modning.

Rolle i kreft

Siden de fleste av proteinene assistert av Hsp90 er involvert i cellevekst, gjør dette det til et utmerket mål for kreftkjemoterapi . Kreftceller er mer avhengige av Hsp90 enn friske celler, og reagerer dermed sterkere på medisiner som hemmer funksjonaliteten, og generelt gjør terapier basert på nøytralisering av dette proteinet relativt lite giftig. For eksempel, gjennom studiet av krystallstrukturen til Hsp90-ATP-komplekser, ble det observert at bindingsstedet til proteinet, karakterisert ved et adenin plassert i et N-terminalt domene, også effektivt binder geldanamycin , et stoff som ble brukt tidligere som et legemiddel mot kreft. , men fjernet fra markedet som erstattet av mindre giftige legemidler. [4] Inhiberingen av Hsp90 resulterer i spredning av feilfoldede proteiner i tumorcellene, og induserer dermed ubiquitin-proteasomsystemet til å eliminere disse proteinene, og forårsaker dermed døden til disse cellene. Hsp90 stabiliserer også ulike vekstfaktorreseptorer [13] og noen signalmolekyler inkludert fosfatidylinositol-3-kinase (PI3K) og proteinkinase B (AKT), derfor kan hemming av Hsp90 indusere apoptose gjennom hemming av PI3K/AKT-signalveien. [8] [14] En annen viktig rolle til Hsp90 i kreft er stabiliseringen av mutante proteiner, slik som v-Src, Bcr/Abl-fusjonsonkogenet og mutante former av p53 som vises under celletransformasjon. Det ser ut til at Hsp90 kan gripe inn for å opprettholde riktig folding av de mindre stabile proteinene produsert av DNA-mutasjoner, noe som gjør effekten av disse mutasjonene mindre relevant fenotypisk. [15]

Merknader

  1. ^ P. Csermely, T. Schnaider, C. Soti, Z. Prohászka, G. Nardai, The 90-kDa molekylær chaperone-familie: struktur, funksjon og kliniske anvendelser. En omfattende gjennomgang , i Pharmacol. Ther. , vol. 79, n. 2, august 1998, s. 129–68, DOI : 10.1016 / S0163-7258 (98) 00013-8 , PMID  9749880 .
  2. ^ Amere Subbarao Sreedhara, EŁ va Kalmára, Peéter Csermelya, Yu-Fei Shenb, Hsp90-isoformer: funksjoner, uttrykk og klinisk betydning ( PDF ), i FEBS Letters , vol. 562, n. 1, 08 03 2004, s. 11.
  3. ^ G. Crevel, H. Bates, H. Huikeshoven, S. Cotterill, Drosophila Dpit47-proteinet er en kjernefysisk Hsp90 co-chaperon som interagerer med DNA-polymerase alfa , i J. Cell. Sci. , vol. 114, n. 11, juni 2001, s. 2015–25.
  4. ^ a b MP Goetz, DO Toft, MM Ames, C. Erlichman, The Hsp90 chaperone kompleks som et nytt mål for kreftterapi , i Ann. Oncol. , vol. 14, n. 8, august 2003, s. 1169–76, DOI : 10.1093 / annonc / mdg316 , PMID  12881371 .
  5. ^ LH Pearl, C. Prodromou, Struktur og in vivo funksjon av Hsp90 , i Curr. Opin. Struktur. Biol. , vol. 10, nei. 1, februar 2000, s. 46–51, DOI : 10.1016 / S0959-440X (99) 00047-0 , PMID  10679459 .
  6. ^ C. Prodromou, LH Pearl, Struktur og funksjonelle forhold til Hsp90 , i Curr Cancer Drug Targets , vol. 3, nei. 5, oktober 2003, s. 301–23, DOI : 10.2174 / 1568009033481877 , PMID  14529383 .
  7. ^ LH Pearl, C. Prodromou, Struktur, funksjon og mekanisme til Hsp90 molekylær chaperone , i Adv. Protein Chem. , Advances in Protein Chemistry, vol. 59, 2001, s. 157–86, DOI : 10.1016 / S0065-3233 (01) 59005-1 , ISBN  978-0-12-034259-4 , PMID  11868271 .
  8. ^ a b c CE Stebbins, AA Russo, C. Schneider, N. Rosen, FU Hartl, NP Pavletich, Crystal structure of an Hsp90-geldanamycin complex: targeting of a protein chaperone by an antitumor agent , in Cell , vol. 89, n. 2, april 1997, s. 239-50, DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80203-2 , PMID  9108479 .
  9. ^ a b C. Prodromou, SM Roe, R. O'Brien, JE Ladbury, PW Piper, LH Pearl, Identifikasjon og strukturell karakterisering av ATP/ADP-bindingsstedet i Hsp90 molekylær chaperone , i Cell , vol. 90, n. 1, juli 1997, s. 65–75, DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80314-1 , PMID  9230303 .
  10. ^ C. Prodromou, SM Roe, PW Piper, LH Pearl, En molekylær klemme i krystallstrukturen til det N-terminale domenet til gjærens Hsp90 chaperone , i Nat. Struktur. Biol. , vol. 4, nei. 6, juni 1997, s. 477–82, DOI : 10.1038 / nsb0697-477 , PMID  9187656 .
  11. ^ P. Meyer, C. Prodromou, B. Hu, C. Vaughan, SM Roe, B. Panaretou, PW Piper, LH Pearl, Strukturell og funksjonell analyse av midtsegmentet av hsp90: implikasjoner for ATP-hydrolyse og klientprotein- og cochaperone-interaksjoner , i Mol. Cell , vol. 11, n. 3, mars 2003, s. 647–58, DOI : 10.1016 / S1097-2765 (03) 00065-0 , PMID  12667448 .
  12. ^ P. Meyer, C. Prodromou, B. Hu, C. Vaughan, SM Roe, B. Panaretou, PW Piper, LH Pearl, Strukturell og funksjonell analyse av midtsegmentet av hsp90: implikasjoner for ATP-hydrolyse og klientprotein og cochaperone interaksjoner , i Mol. Cell , vol. 11, n. 3, mars 2003, s. 647–58, DOI : 10.1016 / S1097-2765 (03) 00065-0 , PMID  12667448 .
  13. ^ A. Sawai, S. Chandarlapaty, H. Greulich, M. Gonen, Q. Ye, CL Arteaga, W. Sellers, N. Rosen, DB Solit, Inhibition of Hsp90 nedregulerer uttrykk for mutant epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) og sensibiliserer EGFR-mutante tumorer for paclitaxel , i Cancer Res. , vol. 68, nei. 2, januar 2008, s. 589–96, DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-1570 , PMID  18199556 .
  14. ^ SK Mohsin, HL Weiss, MC Gutierrez, GC Chamness, R. Schiff, MP Digiovanna, CX Wang, SG Hilsenbeck, CK Osborne, DC Allred, R. Elledge, JC Chang, Neoadjuvant trastuzumab induserer apoptose ved primær brystkreft , i J Clin. Oncol. , vol. 23, n. 11, april 2005, s. 2460–8, DOI : 10.1200 / JCO.2005.00.661 , PMID  15710948 .
  15. ^ SK Calderwood, MA Khaleque, DB Sawyer, DR Ciocca, Heat shock proteins in cancer: chaperones of tumorigenesis , i Trends Biochem. Sci. , vol. 31, n. 3, mars 2006, s. 164–72, DOI : 10.1016 / j.tibs.2006.01.006 , PMID  16483782 .

Andre prosjekter